吉非替尼的生产工艺设计.doc

1、学 号： 201106010301专业课程设计(2)题 目吉非替尼的生产工艺设计学 院化学化工学院专 业化学工程与工艺班 级姓 名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海2014年12月12日专业课程设计(2)任务书一、设计时间2014年12月8日2014年12月12日（第15周）二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤 / 批 3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从课程设计(1)所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线；2、进行物料衡算;3、绘制物料流程图。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习

2、教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算2天3设计绘制物料流程图1天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合 计 5天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考

3、资料1化工设计概论，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目 录1 设计产品的名称及化学结构41.1 产品名称41.2 化学结构式：42 课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程43 物料衡算（要有具体计算过程）63.1 反应器的物料衡算63.1.1计算依据：63.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰()的合成63.1.1.2 4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成73.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)

4、73.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成83.1.1.5 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-吗啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成83.1.1.6 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成83.1.2 物料衡算104 物料流程图155 总结161 设计产品的名称及化学结构1.1 产品名称中文名：吉非替尼 俗名： 易瑞沙 化学名： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺英文名：Iressa1.2 化学结构式：图1吉非替尼结构式2 课程设计(1)中已确定的最

5、佳工艺流程生产工艺流程示意图如图2：3-羟基-4-甲氧基苯储槽氯化钠盐酸羟胺储槽过滤器反应器加热器混合器甲酸钠储槽甲酸储槽N-(3-氯丙基)吗啉储槽干燥机碳酸钾储槽混合器DMF，碘化钾储槽减压蒸馏二氯甲烷硝酸和硫酸混合液储槽CH2Cl2水相废液干燥机澄清池加热器搅拌机干燥机CH2C12：MeOH(30：1)洗脱剂中和塔加热器搅拌机Na2S2O4储槽水减压蒸馏塔浓盐酸无水硫酸镁甲苯，HAc，DMF-DMA混合液减压蒸馏塔澄清池搅拌机加热器3-氯-4-氟苯胺储槽中和塔搅拌机加热器乙酸乙酯循环冰水HAc过滤器搅拌机MeOH储槽过滤器搅拌机氨中和塔过滤器搅拌机水槽冷甲醇储槽循环水水产物干燥机过滤器图2

6、 生产工艺流程示意图3 物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg，历时三天，纯度为99.5%，吉非替尼产量为：5099.5%=49.75kg3.1 反应器的物料衡算3.1.1计算依据：吉非替尼的合成路线图图3吉非替尼合成路线图3.1.1.1 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰()的合成图4 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰()的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至85 。将盐酸羟胺加入到反应液中，于85 搅拌反应5 h，冷至室温，加入氯化钠溶液。过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物。m.p. 129131 (文献4值：收率94，m.p. 129130 )。3.1.1.2

7、4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成图5 4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成将化合物、K2CO3、N-(3-氯丙基)吗啉(自制)和DMF加入到反应釜，加热至85 反应10 h。减压蒸馏溶剂，剩余物加入水，用CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV，直接用于下一步反应。3.1.1.3 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成图6 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成在反应釜中加入化合物IV和HAc，将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。缓慢

8、升温至室温，搅拌反应50 h。加入水稀释，用50NaOH溶液调pH值至11，生成大量黄色固体。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，水洗有机相3次，无水MgSO4。干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V，m.p.132134 。3.1.1.4 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成图7 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成在反应釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。室温搅拌2 h，加热至50搅拌过夜。然后升温至70，在2 h内缓慢滴加浓HCl，继续加热1

9、 h。冷至室温，用50NaOH水溶液调pH值至11。CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CH2C12：MeOH(30：1)洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。3.1.1.5 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-吗啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成图8 N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-吗啉基)丙氧基苯基_N,N-二甲基甲脒()的合成将化合物VI、甲苯、HAc和DMFDMA的混合物加热至105 并搅拌3 h，所生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物，直接用于下一步反应。3.1.1.6 4-(3-氯-4-氟苯胺基)

10、-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成图9 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成将化合物和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反应混合物加热至125130 ，搅拌3 h，然后冷却到室温，加入到冰水中，用50NaOH水溶液调pH值至9，加入乙酸乙酯，混合物搅拌1 h，固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeOH，冷却至20 ，剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl。沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。固体溶于水中，室温搅拌1 h。冷至5 ，过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。将同体加入到水中，用氨水调pH值至8。过滤，干

11、燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。m.p. 194195 。a. 吉非替尼产量 ：49.75kg；理论产量：55.28kg；相对分子量：446.9kg/kmol；理论摩尔量：0.12kmolb. 化合物I的理论产量：49.75/0.9=55.28kgc. 反应后各产物的单程收率如表1表1 产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol物质单程收率理论摩尔量/kmol化合物III0.530.21化合物IV0.590.19化合物V0.660.17化合物VI0.730.15化合物VII0.810.14化合物I0.900.12d. 化学参数如表2表2 化学参数主要物质3-氯-4-氟苯胺3-羟基-

12、4-甲氧基苯盐酸羟胺N-(3-氯丙基)吗啉H2SO4DMFDMAHNO3H2ONa2S2O4化合物VII摩尔质量kg/kmol145.6168.270.5163.698120.2 63.018.0174.1312主要物质甲酸钠甲酸K2CO3碘化钾DMF甲苯化合物III化合物IV化合物V化合物VI摩尔质量kg/kmol104.060138.216673.1861432422872573.1.2 物料衡算第一步3-羟基-4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸化合物III反 应器盐酸羟胺 (a). 反应器进口原料中各组分的质量3-羟基-4-甲氧基苯 168.20.21=35.32kg盐酸羟胺 70.50.21

13、=14.81 kg甲酸 600.21=12.6kg苯甲酸 1040.21=21.84kg(b). 反应器出口产物的质量3-羟基-4-甲氧基苯 35.320.1=3.53kg盐酸羟胺 14.810.1=1.48kg甲酸 12.60.1=1.26kg苯甲酸 21.840.1=2.18kg化合物III 1430.21=30.03kg第二步化合物IV化合物III，N-(3-氯丙基)吗啉反 应器碘化钾，碳酸钾，DMF(a). 反应器进口原料中各组分的质量N-(3-氯丙基)吗啉 163.60.19=25.95kg碘化钾 1660.19=31.54kg碳酸钾 138.20.19=26.26kgDMF 73.

14、10.19=13.89kg(b). 反应器出口产物的质量N-(3-氯丙基)吗啉 25.950.1=2.60kg碘化钾 31.540.1=3.15kg碳酸钾 26.260.1=2.62kgDMF 13.890.1=1.39kg化合物IV 2420.19=45.98kg第三步化合物V化合物IV， H2SO4和HNO3反 应器 (a). 反应器进口原料中各组分的质量H2SO4 98 0.17=16.67 kgHNO3 630.17= 10.71kg(b). 反应器出口产物的质量H2SO4 16.67 0.1=1.67 kgHNO3 10.710.1= 1.07kg化合物V 2870.17=48.79

15、kg第四步化合物VI化合物V， Na2S2O4反 应器 (a). 反应器进口原料气中各组分的质量 Na2S2O4 174.10.15=26.12kg(b). 反应器出口产物的质量Na2S2O4 26.120.1=2.61kg化合物VI 2570.15=38.55kg第五步化合物VII化合物VI，甲苯反 应器DMFDMA (a). 反应器进口原料气中各组分的质量DMF-DMA 120.20.14=16.83kg甲苯 860.14=12.04kg(b). 反应器出口产物的质量DMF-DMA 16.830.1=1.68kg甲苯 12.040.1=1.20kg化合物VII 3120.14=43.68k

16、g第六步化合物VII和3-氯-4-氟苯胺化合物I反 应器 (a). 反应器进口原料气中各组分的质量3-氯-4-氟苯胺 145.60.12=17.47kg(b). 反应器出口产物的质量3-氯-4-氟苯胺 17.470.1=1.75kg化合物I 49.75/0.9=55.28kga. 反应器物料平衡表如表3 （按一批3天算）表3 反应器物料平衡表组 分质量和流量反应器进口反应器出口kg kg/hkgkg/h3-羟基-4-甲氧基苯35.320.493.530.049甲酸12.60.181.260.018盐酸羟胺14.810.211.480.021苯甲酸21.840.302.180.03化合物III0

17、030.030.42N-(3-氯丙基)吗啉25.950.362.600.036碘化钾31.540.443.150.044碳酸钾26.260.362.630.036DMF13.890.191.390.019化合物IV0045.890.64H2SO416.670.231.670.023HNO310.710.151.070.015化合物V0048.790.68Na2S2O426.120.362.610.036化合物VI0038.550.54DMF-DMA16.830.231.680.023甲苯12.040.171.200.017化合物VII0043.680,613-氯-4-氟苯胺17.470.241

18、.750.024化合物I0055.280.774 物料流程图5 总结以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%。总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。在完成课程设计的过程中，我熟悉了用visio软件画图，物料衡算等基本技能 经过一个星期，终于完成了这份课程设计，更加熟练

19、掌握了画图软件的使用。当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了。首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用。然后是整理资料，看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应，基础的化学知识。最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错。到最后，越来越熟练，画图速度提高了许多。过来就是新合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性。参考文

20、献1 Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis of novel gefitinib analogues with improved anti-tumor activity J,Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822.2 王莉等. 吉非替尼合成工艺改进 J,今日药学.2011,21(12):2011-09-13.3 Gibson KH . Preparation of haloanilinoquinazolines as Classreceptor tyrosine kinase inhibitors W

21、O 9633980P.1996-10- 31. ( CA 1997, 126: 47235) 4 金波, 陈国华, 邹爱峰等. 吉非替尼的合成J,中国药科大学学报.2005,36( 1) : 92 - 94.5 朱崇泉, 迟玉石, 银来. 4-( 3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基-6-( 3-吗啉丙氧基) 喹唑啉的制 备方法P. CN 2005 10094005.6,2005 - 08 -25.6 Gilday J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4-fluoroanilino) -7-metho

22、xy 6-( 3-morpholinopropoxy)quinazoline. WO 2004024703P. 2004 - 03 25.7 刁媛媛, 张庆文. 吉非替尼的合成J,中国医药杂志,.2008, 39(6): 401-403.8 谢良辉, 欧阳贵平. 吉非替尼的合成工艺改进J,合成化学.201018(4):523-525.9 吉民, 郑友广, 李铭东. 一种吉非替尼的制备方法PCN200710130058.7,2008-3-26.10 肖华玲, 王鹏, 王玉杰, 李英霞. 吉非替尼合成方法改进J,中国海洋大学学报(自然科学 版）.2010,40（8）.化学化工学院课程设计评分表专业

23、班级 姓名 学号 评价单元评价要素评价内涵满分评分知识水平30%文献查阅与知识运用能力能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识30课程设计方案设计能力课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行说明书质量50%文题相符与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符50写作水平整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强写作规范符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数学习表现20%工作量课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量20学习态度学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料指导教师评定成绩：实评总分；成绩等级年 月 日注：按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。