吉非替尼的生产工艺设计.doc
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学号:
201106010301
专业课程设计
(2)
题目
吉非替尼的生产工艺设计
学院
化学化工学院
专业
化学工程与工艺
班级
姓名
指导教师
刘华杰、杨辉琼、阳海
2014
年
12
月
12
日
专业课程设计
(2)任务书
一、设计时间
2014年12月8日-2014年12月12日(第15周)
二、设计题目
吉非替尼的生产工艺设计
三、设计条件
1、产品规格:
纯度99.5%
2、生产能力:
50公斤/批
3、收率:
每个工段收率都为90%
四、设计任务
1、从课程设计
(1)所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线;
2、进行物料衡算;
3、绘制物料流程图。
五、设计要求
每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容,要认真复习教材内容,查阅有关设计规范、手册等资料,独立按时完成任务;要正确综合运用所学的基础理论,来分析和解决课程设计中的问题;要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法,方案设计要正确,步骤要清楚、简练、正确;设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁,图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排
序号
设计内容
所用时间
1
查阅资料
1天
2
工艺计算
2天
3
设计绘制物料流程图
1天
4
整理打印装订课程设计说明书等有关资料
1天
合计
5天
七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为:
说明书和图纸的质量,独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料
1.《化工设计概论》,侯文顺主编,北京:
化学工业出版社,2005年
2.《化工工艺设计》,丁浩主编,上海:
上海科学技术出版社,1989年
3.《化工工艺设计手册》,上海医药设计院主编,北京:
化学工业出版社,1981年
目录
1设计产品的名称及化学结构 4
1.1产品名称 4
1.2化学结构式:
4
2课程设计
(1)中已确定的最佳工艺流程 4
3物料衡算(要有具体计算过程) 6
3.1反应器的物料衡算 6
3.1.1计算依据:
6
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成 6
3.1.1.24-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 7
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)…………………………………………………7
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成. 8
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成 8
3.1.1.64-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成 8
3.1.2物料衡算 10
4物料流程图 15
5总结 16
1设计产品的名称及化学结构
1.1产品名称
中文名:
吉非替尼
俗名:
易瑞沙
化学名:
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
英文名:
Iressa
1.2化学结构式:
图1吉非替尼结构式
2课程设计
(1)中已确定的最佳工艺流程
生产工艺流程示意图如图2:
3-羟基-4-甲氧基苯储槽
氯化钠
盐酸羟胺储槽
过滤器
反应器
加热器
混合器
甲酸钠储槽
甲酸储槽
N-(3-氯丙基)吗啉储槽
干燥机
碳酸钾储槽
混合器
DMF,碘化钾储槽
减压蒸馏
二氯甲烷
硝酸和硫酸混合液储槽
CH2Cl2
水相废液
干燥机
澄清池
加热器
搅拌机
干燥机
CH2C12:
MeOH(30:
1)洗脱剂
中和塔
加热器
搅拌机
Na2S2O4储槽
水
减压蒸馏塔
浓盐酸
无水硫酸镁
甲苯,HAc,DMF-DMA混合液
减压蒸馏塔
澄清池
搅拌机
加热器
3-氯-4-氟苯胺储槽
中和塔
搅拌机
加热器
乙酸乙酯
循环冰水
HAc
过滤器
搅拌机
MeOH储槽
过滤器
搅拌机
氨中和塔
过滤器
搅拌机
水槽
冷甲醇储槽
循环水
水
产物
干燥机
过滤器
图2生产工艺流程示意图
3物料衡算(要有具体计算过程)
按一批50kg,历时三天,纯度为99.5%,吉非替尼产量为:
50×99.5%=49.75kg
3.1反应器的物料衡算
3.1.1计算依据:
吉非替尼的合成路线图
图3吉非替尼合成路线图
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成
图43-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中,加热至85℃。
将盐酸羟胺加入到反应液中,于85℃搅拌反应5h,冷至室温,加入氯化钠溶液。
过滤,水洗,干燥,得到白色固体即化合物Ⅲ。
m.p.129~131℃(文献[4]值:
收率94%,m.p.129~130℃)。
3.1.1.24-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成
图54-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成
将化合物Ⅲ、K2CO3、N-(3-氯丙基)吗啉(自制)和DMF加入到反应釜,加热至85℃反应10h。
减压蒸馏溶剂,剩余物加入水,用CH2Cl2萃取3次,无水MgSO4干燥,旋干溶剂,得到金黄色粘性液体即化合物IV,直接用于下一步反应。
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成
图62-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成
在反应釜中加入化合物IV和HAc,将反应液置于冰浴中,缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。
缓慢升温至室温,搅拌反应50h。
加入水稀释,用50%NaOH溶液调pH值至11,生成大量黄色固体。
加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。
分离有机相,水相用CH2Cl2萃取。
合并有机相,水洗有机相3次,无水MgSO4。
干燥,蒸除溶剂,所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶,得到黄色固体即化合物V,m.p.132~134℃。
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成.
图72-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成.
在反应釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。
室温搅拌2h,加热至50℃搅拌过夜。
然后升温至70℃,在2h内缓慢滴加浓HCl,继续加热1h。
冷至室温,用50%NaOH水溶液调pH值至11。
CH2Cl2萃取3次,无水MgSO4干燥,减压蒸除溶剂得到粘稠的液体,用CH2C12:
MeOH(30:
1)洗脱残余物,得到高粘度液体即化合物VI。
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成
图8N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成
将化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加热至105℃并搅拌3h,所生成的甲醇通过油水分离器收集。
减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物Ⅶ,直接用于下一步反应。
3.1.1.64-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成
图94-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成
将化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。
反应混合物加热至125~130℃,搅拌3h,然后冷却到室温,加入到冰水中,用50%NaOH水溶液调pH值至9,加入乙酸乙酯,混合物搅拌1h,固体沉淀物过滤,所得粗产品溶于MeOH,冷却至20℃,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl。
沉淀物过滤,用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。
固体溶于水中,室温搅拌1h。
冷至5℃,过滤,用2L冷水洗涤,得到白色的吉非替尼盐酸盐。
将同体加入到水中,用氨水调pH值至8。
过滤,干燥,得到白色固体即化合物吉非替尼。
m.p.194~195℃。
a.吉非替尼产量:
49.75kg;理论产量:
55.28kg;相对分子量:
446.9kg/kmol;理论摩尔量:
0.12kmol
b.化合物I的理论产量:
49.75/0.9=55.28kg
c.反应后各产物的单程收率如表1
表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol
物质
单程收率
理论摩尔量/kmol
化合物III
0.53
0.21
化合物IV
0.59
0.19
化合物V
0.66
0.17
化合物VI
0.73
0.15
化合物VII
0.81
0.14
化合物I
0.90
0.12
d.化学参数如表2
表2化学参数
主要物质
3-氯-4-氟苯胺
3-羟基-4-甲氧基苯
盐酸羟胺
N-(3-氯丙基)吗啉
H2SO4
DMF—DMA
HNO3
H2O
Na2S2O4
化合物VII
摩尔质量kg/kmol
145.6
168.2
70.5
163.6
98
120.2
63.0
18.0
174.1
312
主要物质
甲酸钠
甲酸
K2CO3
碘化钾
DMF
甲苯
化合物III
化合物IV
化合物V
化合物VI
摩尔质量kg/kmol
104.0
60
138.2
166
73.1
86
143
242
287
257
3.1.2物料衡算
第一步
3-羟基-4-甲氧基苯,苯甲酸,甲酸
化合物III
反应器
盐酸羟胺
(a).反应器进口原料中各组分的质量
3-羟基-4-甲氧基苯168.2×0.21=35.32kg
盐酸羟胺70.5×0.21=14.81kg
甲酸60×0.21=12.6kg
苯甲酸104×0.21=21.84kg
(b).反应器出口产物的质量
3-羟基-4-甲氧基苯35.32×0.1=3.53kg
盐酸羟胺14.81×0.1=1.48kg
甲酸12.6×0.1=1.26kg
苯甲酸21.84×0.1=2.18kg
化合物III143×0.21=30.03kg
第二步
化合物IV
化合物 III,N-(3-氯丙基)吗啉
反应器
碘化钾,碳酸钾,DMF
(a).反应器进口原料中各组分的质量
N-(3-氯丙基)吗啉163.6×0.19=25.95kg
碘化钾166×0.19=31.54kg
碳酸钾138.2×0.19=26.26kg
DMF73.1×0.19=13.89kg
(b).反应器出口产物的质量
N-(3-氯丙基)吗啉25.95×0.1=2.60kg
碘化钾31.54×0.1=3.15kg
碳酸钾26.26×0.1=2.62kg
DMF13.89×0.1=1.39kg
化合物IV242×0.19=45.98kg
第三步
化合物V
化合物IV,H2SO4和HNO3
反应器
(a).反应器进口原料中各组分的质量
H2SO498×0.17=16.67kg
HNO363×0.17=10.71kg
(b).反应器出口产物的质量
H2SO416.67×0.1=1.67kg
HNO310.71×0.1=1.07kg
化合物V287×0.17=48.79kg
第四步
化合物VI
化合物 V,Na2S2O4
反应器
(a).反应器进口原料气中各组分的质量
Na2S2O4174.1×0.15=26.12kg
(b).反应器出口产物的质量
Na2S2O426.12×0.1=2.61kg
化合物VI257×0.15=38.55kg
第五步
化合物VII
化合物VI,甲苯
反应器
DMF—DMA
(a).反应器进口原料气中各组分的质量
DMF-DMA120.2×0.14=16.83kg
甲苯86×0.14=12.04kg
(b).反应器出口产物的质量
DMF-DMA16.83×0.1=1.68kg
甲苯12.04×0.1=1.20kg
化合物VII312×0.14=43.68kg
第六步
化合物VII和3-氯-4-氟苯胺
化合物I
反应器
(a).反应器进口原料气中各组分的质量
3-氯-4-氟苯胺145.6×0.12=17.47kg
(b).反应器出口产物的质量
3-氯-4-氟苯胺17.47×0.1=1.75kg
化合物I49.75/0.9=55.28kg
a.反应器物料平衡表如表3(按一批3天算)
表3反应器物料平衡表
组
分
质量和流量
反应器进口
反应器出口
kg
kg/h
kg
kg/h
3-羟基-4-甲氧基苯
35.32
0.49
3.53
0.049
甲酸
12.6
0.18
1.26
0.018
盐酸羟胺
14.81
0.21
1.48
0.021
苯甲酸
21.84
0.30
2.18
0.03
化合物III
0
0
30.03
0.42
N-(3-氯丙基)吗啉
25.95
0.36
2.60
0.036
碘化钾
31.54
0.44
3.15
0.044
碳酸钾
26.26
0.36
2.63
0.036
DMF
13.89
0.19
1.39
0.019
化合物IV
0
0
45.89
0.64
H2SO4
16.67
0.23
1.67
0.023
HNO3
10.71
0.15
1.07
0.015
化合物V
0
0
48.79
0.68
Na2S2O4
26.12
0.36
2.61
0.036
化合物VI
0
0
38.55
0.54
DMF-DMA
16.83
0.23
1.68
0.023
甲苯
12.04
0.17
1.20
0.017
化合物VII
0
0
43.68
0,61
3-氯-4-氟苯胺
17.47
0.24
1.75
0.024
化合物I
0
0
55.28
0.77
4物料流程图
5总结
以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。
先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。
该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤,相对于反应方法二、三、四来说,节约了成本并且总收率提高到了约33%。
总的来说,该线路原料价格便宜,条件温和,操作简单,适合于工业化生产。
在完成课程设计的过程中,我熟悉了用visio软件画图,物料衡算等基本技能
经过一个星期,终于完成了这份课程设计,更加熟练掌握了画图软件的使用。
当接到老师布置的任务,明确了自己需要做什么,就行动起来了。
首先是去图书馆查阅资料,进一步熟悉了数据库的使用。
然后是整理资料,看文献,总结了该化合物的合成方法,也从中温习了一些基本的单元反应,基础的化学知识。
最困难对我来说,就是画图软件的使用了,刚刚开始画一条合成路线需要很久,总是这里出错,那里出错。
到最后,越来越熟练,画图速度提高了许多。
过来就是新合成路线的设计了,看了许多文献,从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。
从这几天的学习中,我学会了独立解决目标化合物的设计,从多方面考虑最优路线的设计,更加懂得了学习的重要性。
参考文献
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版).2010,40(8).
化学化工学院课程设计评分表
专业班级姓名学号
评价单元
评价要素
评价内涵
满分
评分
知识水平
30%
文献查阅与
知识运用能力
能独立查阅文献资料,并能合理地运用到课程设计之中;能将所学课程(专业)知识准确地运用到课程设计之中,并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识
30
课程设计方案设计能力
课程设计整体思路清晰,课程设计方案合理可行
说明书质量
50%
文题相符
与课程设计任务书题目相符,内容与文题相符
50
写作水平
整体思路清晰,结构合理,层次分明,语言表达流畅,综合概括能力强
写作规范
符合课程设计说明书的基本要求,用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范(符合标准);符合课程设计规定字数
学习表现
20%
工作量
课程设计工作量饱满,能按时完成课程设计规定的工作量
20
学习态度
学习态度认真,遵守课程设计阶段的纪律,作风严谨,按时完成课程设计规定的任务,按时上交课程设计有关资料
指导教师评定成绩:
实评总分 ;成绩等级
年月日
注:
按优(90-100分)、良(80-89分)、中(70-79分)、及格(60-69分)、不及格(60分以下)五档制评定成绩。