药理学 pharmacology 华西药学级Word格式.docx

1、协同转运contransport or symport：驱动力离子和被转运离子方向一致，如小肠H+与寡肽转运体PEPTI交换转运 exchange transport：相反方向，如Na-H+交换泵膜动转运 cytosis：通过膜的运动来促使大分子物质的转运 胞饮pinnocytosis 胞吐exocytosisi 有载体的转运更快。青霉素和丙磺舒。药物转运体transporter是跨膜转运蛋白，药物载体的一种。摄取型转运体 uptake transporter：促进药物想细胞内转运，促进吸收。外排型转运体 efflux transporter：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。2、药物的吸收

2、及给药途径影响吸收的因素：脂溶性、解离度、分子量给药途径：气雾吸入腹腔注射舍下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药机体方面影响口服吸收的因素：胃肠内PH；胃排空速度越慢利于胃中吸收，越快利于小肠吸收和肠蠕动快增加吸收；胃肠内容物越多越易吸收；首过效应 first-pass elimination（某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体内循环药量减少的现象。主要取决于肠粘膜和肝脏的酶活性。增加剂量或者改变给药途径）。鼻粘膜吸收：粒径在10um上接触上呼吸道，210um达细支气管，小雨2um可进入肺泡，小于0.5呼气排出。口服剂型：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。3、药

3、物的分布及药物与血浆蛋白的结合A、药物与血浆蛋白结合的意义：结合饱和性:饱和和再增加药物剂量是游离型增多导致药物作用增强可导致中毒；结合的竞争抑制现象:联合用药使某些药物游离型增加导致中毒疾病影响：炎症时，血液中白蛋白过少游离型增多而中毒。（白蛋白与血浆中弱酸性药物结合a1-酸性糖蛋白-弱碱药脂蛋白-脂溶性强的药物）B、细胞膜屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等C、细胞內液PH7.0，细胞外液PH7.4.弱酸性药在碱性环境中解离型多而不易跨膜转运。弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内业，弱碱则相反。D、通透量（单位时间通过分子数）=膜两侧浓度差*面积*通透系数/厚度E、药物与组织亲和力不同导致药

4、物在体内选择性再分布，常客导致某些组织中的药物浓度远高于血药浓度。碘在甲状腺的浓度高一万倍，氯喹在肝内浓度高血药700.倍治疗阿米巴性肝脓肿。F、药物转运体可影响药物的分布。抗心律失常药与奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均以P-gp.4、药物的代谢代谢方式与步骤I相反应：主要由肝微粒酶混合功能氧化酶细胞色素P450及细胞质线粒体血浆肠道菌从中的非微粒体酶催化。 是机体向母药引入极性基团如羟基羧基等过程。氧化、还原、水解II相反应：结合反应。母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合，生成溶于水且极性高的代谢产物利于迅速派出体外。反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。葡萄糖醛酸的结合、硫酸结合、

5、乙酰化（水溶性降低易结晶）、甲基化（极性降低不利于消除甘氨酸及谷氨酰胺的结合、谷胱甘肽的结合）代谢部位级催化酶主要是肝。专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶肝脏微粒体细胞色素P450酶系统即肝微粒酶，cytochrome P450,CYP主要存在于肝内质网。CYP是超基因家族，划分为基因家族（40%序列相似）和亚家族（55%序列相似），命名CYP3A4（基因家族-亚家族-酶的基因号码）。CYP催化底物选择性低、变异性大。影响因素遗传因素：遗传决定氧化反应及结合反应的遗传多样性酶的诱导：使疗效减弱，增强（在体内活化或产生毒性代谢产物）；酶的抑制，减弱（体内活化的药物）、增强（体内灭活的药物）胎儿、新生

6、儿肝微粒体中酶活性低 老年人肝药酶活性低 ，血药浓度高而中毒疾病影响XYP活性意义药物消除和解毒的途径；5、药物的消除药物及其代谢物被排除体外的过程。非挥发性药物经肾由尿液排出，挥发性药物经肺有呼吸排出。肾消除肾小球滤过：滤过游离型 小分子药物。肾清除率=尿中药物浓度*每分钟尿量/血浆药物浓度。若无重吸收 则GFR=肾清除率肾小管分泌：近端肾小管细胞，转动转运特点。分泌机制相同的药物合用发生竞争抑制，丙磺舒竞争抑制了青霉素的转运阴离子体，新生儿和老年人肾小管分泌功能降低肾小管重吸收：主动吸收，近曲肾小管，吸收身体必需营养物质氨基酸葡萄糖维生素等；被动重吸收，远曲肾小管。亲脂分子易重吸收，改变P

7、H非解离型易重吸收药物清除率=（1-重吸收比例分数）（率过滤+分泌率）第3章 受体理论与药物效应动力学1、药物作用的性质和方式药物作用的性质药物作用Drug actions:药物对机体组织发挥的原作用；药物效应drug effects：指药物原发作用引起的机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能代谢等的改变。兴奋stimulation or excitation:是机体生化生理功能增强的drug actions,肾上腺素增强心肌收缩抑制inhibition:引起功能、代谢活动减弱的drug actions.如苯二氮卓类的催眠作用药物作用的方式局部用药local actions,皮肤给药；全身

8、用药general actions又称吸收作用absorptive actions or系统作用 system actions ：药物经吸收或注射入血经循环系统到达机体相关部位发挥作用药物作用的概念 治疗作用Therapeutic对因治疗etiological treatment:针对病因治疗，治本。除化疗药物外，此类药不多；对症治疗symptomatic treatment:用药物改善疾病症状，治标，不良反应adverse drug reaction or untoward reaction在治疗剂量下，药物发挥治疗作用的同时发挥一些其他不被希望发生的作用。副作用side reaction:

9、应用治疗量药物后出现与治疗无关的反应，一般较轻微，可逆的。毒性反应:用药剂量过大或用药时间过长情况下发生机体组织.器官以器质损伤性为主的严重不良反应.toxic过敏反应:药物或其中杂质作为抗原或半抗原刺激免疫反应一起生理功能障碍或组织损伤allergic 继发性反应：由药物治疗作用引起的不良后果，secondary or therapeutic contradiction治疗矛盾后遗效应：停药后血药浓度降至有效浓度下仍留存的生物学效应，称residual effect致畸作用：药物影响胚胎的正常发育而致畸胎称为teratogenesis,沙利度胺选择性和两重性 选择性：机体个组织器官由于受体种

10、类、信号通路、代谢类型的不同，对药物的反应性不一样两重性：药物的治疗作用和不良反应因治疗目的不同而互换2、受体receptor：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。（蛋白or糖蛋白） 靶点target：化合物作用的受体、离子通道等统称为靶点，它还包括酶、转运体、结构及信号蛋白。 A受体的特性：体内能与受体特异性结合的物质称为配体ligand or 配基，or第一信使first messenger,如神经递质、激素、自体活性物质等。孤儿受体orphan receptor：目前尚未发现内源性配体的受体。特异性specificity高亲和力high affinity,表观

11、解离常数Ka，nmol/L饱和性saturation，储备受体spare receptor:药物浓度不足以占领全部受体时就可以达到最大效应的情况。可逆性reversibility，共价结合等代谢时才解离时间长受体亚型、分布和分子特征receptor subtype,distribution and molecular characterization:通中受体有一个以上亚型，个个亚型结构和分子质量不同，各种受体都有特定的功能和分布部位；分子由一个或多个亚基构成受体结合试验与药理活性的相关性B受体的分类受体的分类受体存在的部位细胞膜受体：种类最多，多巴胺受体、肾上腺素受体等；胞质受体，肾上腺皮质

12、激素受体；胞核受体，过氧化酶体增殖激活受体PPAR.细胞内受体的信号分子一般是胞外脂溶性小分子如类固醇激素、甲状腺素、维生素D3.细胞表面受体的信号分子为亲水性分子，该类受体又可分为3种类型：离子通道偶联受体（ion-channel linked receptor）、G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）和酶联受体（enzyme-linked receptor）受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置配体门控离子通道 ligand-gated ion channels:一组跨膜离子通道，在于化学心事发生结合后发生通道的开放与关闭。电压门控性离子通道volt

13、age-gated ion channels:一组跨膜离子通道，由靠近通道的电位差的改变激动。G-protein coupled receptors,GPCRs，7段跨膜螺旋结构。多肽类激素 ，血管紧张素受体激酶偶联受体kinase-linked receptors:主要对蛋白性介质发生反应的膜受体，其组成为胞外配体结合域通过单一跨膜螺旋与细胞内域连接。胰岛素受体、细胞因子受体等核激素受体nuclear hormone receptors:细胞核内蛋白，感受类固醇甲状腺素等。视黄素受体C受体调节：受体处于动态平衡状态，其数目、亲和力、效应里经常受到各种生理及药理因素的影响。耐受性：连续用药后药

14、效递减的现象。受体脱敏receptor desensitization：是指由于受体原因而产生的耐受性。受体调节：是指受体与配体作用过程中，受体数目和亲和力的变化。受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为向上调节（up regulation）；反之，则称为向下调节（down regulation）。同种调节homospecific ：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 b-肾上腺素受体、胰岛素受体等肽类配体的受体都存在同种调节。异种调节heterospecific ：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产o 第四章 传出神经系

15、统药理概论1、传出神经系统的结构与功能自主神经系统Autonomic nervous system ：从中枢出发后，均在外周神经节更换神经元，有节前、节后神经纤维之分。Sympathetic:起源于几岁胸腰段灰质侧角，交感神经节多数远离效应器官，分布广泛（汗腺、竖毛肌、肾上腺髓质、皮肤和肌肉血管仅有交感分布），反应弥散。Parasympathetic:起源于脑干内第IIIVIIIXX对脑神经的神经核和脊髓骶段，在效应器官附近或其内。分布局限，反应局限。大部分内脏器官接受双重支配呈现生理拮抗效应。运动神经系统Somatic motor nervous system:自脊髓前角出发直接到达岁支配的

16、骨骼肌，不更换神经元无节前节后纤维内脏神经系统功能支配器官交感神经作用副交感神经作用循环器官心率加快 心收缩力增强 冠少 内脏皮肤血管收缩 肝血管收缩 骨骼肌血管舒张 血压升高心率减慢 心收缩力减弱 冠状血管血流减少呼吸器官支气管舒张支气管收缩 粘膜分泌增多消化器官抑制肠胃运动 括约肌收缩 抑制胆囊收缩唾液分泌增加 促进胃液胰液分泌 促进肠胃运动 促进括约肌舒张及胆囊收缩泌尿生殖肾血管、括约肌、外生殖器官血管、有孕子宫收缩膀胱逼尿肌、无孕子宫舒张膀胱逼尿肌收缩，括约肌、外生殖器器官血管舒张眼瞳孔辐射肌收缩 瞳孔扩大瞳孔括约肌收缩 瞳孔缩小皮肤竖毛肌收缩 汗腺分泌代谢肾上腺素分泌；促进糖原分解促

17、进胰岛素分泌2、传出神经系统的递质突触synapse:神经元与次一级神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的接头。分为neuromuscular junction AND neuroeffetor junction,由突触前膜、突出间隙、突触后膜组成。交感神经纤维末梢部分含有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体varicosity。膨体与效应器细胞膜之间形成突触，其亚细胞结构主要含线粒体和囊泡vesicle。递质transmitter：当神经冲动到达传出神经末梢时，在突触部位引起囊泡向突触前膜运动，外排释放传递神经冲动的化学物质即递质。胆碱能神经包括肾上腺素当伸进兴奋时，其末梢主要释放乙酰胆碱Ac

18、h称为胆碱能神经。全部交感和副交感神经节前纤维副交感神经节后纤维极少数交感神经节后纤维，汗腺分泌及骨骼肌血管舒张运动神经NA能神经当神经兴奋时，其末梢主要释放NA的称为NA能神经，大多数交感神经节后纤维。多巴胺能神经外周交感纤维如支配肾及肠系血管的交感神经节后纤维NANC能神经NANC递质除参与传递外还辅助递质，如ATP、5-羟色胺等传出神经递质的代谢乙酰胆碱Ach去甲肾上腺素NA胆碱+乙酰辅酶 胆碱乙酰化酯酶 Ach 胆碱能神经末梢细胞Ach+ATP+囊泡蛋白存与囊泡内生物合成Tyr Tyr羟化酶 dopa 多巴脱羧酶 DA 进入囊泡 NA 神经末梢膨体 胞质 多巴胺b羟化酶NA与ATP和嗜

19、铬颗粒蛋白结合存于囊泡，面MAO的破坏胞裂外排释放一方面与受体产生效应，另一方面被乙酰胆碱酯酶水解消除摄取1：通过氨泵将突触间隙的NA主动转运至神经末梢使之消失摄取2：非神经组织如心肌、平滑肌及肝脏也能摄取NA被MAO破坏被COMT降解3、传出神经系统的受体胆碱受体cholinoceptor 能与Ach结合的受体肾上腺素受体adrenoceptor 能Adr结合的受体 M受体G蛋白偶联受体M1：分布于胃壁细胞、神经节、中枢神经系统，激动剂可治疗早老性痴呆，拮抗剂课治疗消化道溃疡（哌仑西平）M2：分布于心脑周围的效应器组织，激动剂减慢心率，可治疗心动过速和冠心病，拮抗剂治疗心动过缓（加拉碘铵）M

20、3:分布于腺体和平滑肌，激动剂治疗术后腹气胀、尿潴留、血管痉挛 拮抗剂治疗慢性阻塞性呼吸道疾病和尿失禁 （达非那新）受体G蛋白偶联受体1：血管平滑肌，瞳孔开大肌，心脏和肝脏。被去氧神和甲氧胺激动，哌唑嗪阻断2：Adr能和胆碱能神经末梢的突触前膜，负反馈抑制Adr等递质的释放；干肝细胞血小板脂肪细胞及血管平滑肌等。可乐定激动育亨宾阻断 受体1：心脏、肾小球旁细胞，占心80%，普萘洛尔2：平滑肌骨骼肌肝脏，正反馈促进地质释放，普萘洛尔3：脂肪细胞 肝脏 多数阻断剂不能阻断N受体NN：神经节，激动后表现为一级神经元兴奋继续传递，六甲双铵NM：神经肌肉接头，激动后表现为骨骼肌细胞外钙内流内钙释放，筒箭

21、毒碱引起骨骼肌松弛 M样作用：激动M胆碱受体，发挥相当于胆碱能神经全部节后纤维兴奋所产生的作用。心肌收缩力，HR，血管扩张，CO,Bp 胃肠道、泌尿道及支气管平滑肌等兴奋 腺体分泌 眼瞳孔括约肌和睫状肌收缩等。 胆碱受体激动药cholinoceptor agonists：一类作用与Ach相似的药物。能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节及神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。Ach主要经胆碱酯酶水解灭活，因此抑制胆碱酯酶的药物也表现出一定的拟胆碱作用。 胆碱受体阻断药cholinoceptor-blocking drugs：对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱或其拟胆碱药竞争性地与受体结合，

22、但无内在活性，从而阻断乙酰胆碱或拟胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。 胆碱酯酶抑制剂cholinesterase inhibitors：与胆碱酯酶亲和力比Ach大，结合物分解慢或不分解，从而使酶失去水解Ach的功能，因Ach量的积累而产生作用的药。根据复合物水解的难易，分为易逆性（新斯的明）和难逆性（有机磷酸酯类）。4、药物作用方式：直接与受体结合；影响递质的生物合成；影响递质转化；影响地质的储存和释放5、传出神经系统药物分类：拟似药：直接激动胆碱受体的药物（MN受体激动药,卡巴胆碱；M受体激动药,毛果芸香碱；N受体激动药烟碱）、抗胆碱酯酶药（新斯的明 有机磷酸酯类）拮抗药：直接阻断胆碱

23、受体的药物（MN受体阻断药,阿托品；M受体阻断药,美加明；N受体阻断药，筒箭毒碱 琥珀胆碱 ）、抗胆碱酯酶药（氯解磷定）.第5章 胆碱能系统激动药和阻断药1、M胆碱受体激动药和阻断药调节痉挛：动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后使环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合看近物而难以看清远物。此作用称，2小时内消失。调节麻痹：阻断睫状肌的M受体，使睫状肌松弛而退向外缘，因而使悬韧带拉紧，致晶状体处于扁平状态，屈光度降低，不能将近物清晰成于视网膜上，故视近物模糊视远物清晰，这种不能调节视力作用的状态称。 胆碱受体阻断药cholinoceptor bloc

24、king drugs：对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱及其拟似药竞争与受体结合但无内在活性，从而阻断拟胆碱药对胆碱受体的激动。选择性阻断副交感神经的突触传递，使副交感神经支配的效应被抑制而交感神经的张力相对增强。激动药阻断药。、胆碱脂类：卡巴胆碱（稳定，局部滴眼治疗青光眼，选择性差，对MN受体均有激动作用）、贝胆碱生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱东莨菪碱：CNS作用最强，持续时间久，治疗剂量镇静作用，大剂量欢快易滥用。麻醉前给药，抑制腺体分泌和CNS优于阿托品。山莨菪碱：外周抗胆碱作用明显，解除血管平滑肌及微循环障碍，选择性高，排泄快，用于治疗中毒性休克毛果芸香碱阿托品缩瞳；降低眼内压；调

25、节痉挛扩瞳（阻断瞳孔括约肌M受体，Adr支配的瞳孔开大肌占优势）、眼内压升高（扩瞳压迫前房角使房水回流受阻）、调节麻痹 较大剂量的使汗腺 唾液腺分泌增加，也可使泪胃胰小肠及呼吸道粘膜分泌增加腺体腺体分泌减少（阻断腺体细胞膜上的M受体，尤其汗腺和唾液腺） 使肠道平滑肌张力和蠕动增加；支气管平滑肌兴奋诱发哮喘平滑肌对胆碱能神经支配的内脏平滑肌均有松弛作用，尤其是过度活动或收缩的，胃肠道（治胃绞痛）输尿管,膀胱逼尿肌胆道支气管子宫平滑肌 静脉注射0.1mg/kg使心率和血管压短暂下降，若先用N受体阻断药则明显升压心血管系统心率：注射治疗剂量心率短暂轻度减慢，阻断副交感节后纤维M1受体减少Ach对递质

26、释放的负反馈而促进了Ach的释放促进房室传导血管：大剂量使皮肤血管舒张，皮肤潮红温热尤面部CNS:较大剂量兴奋延髓和大脑 青光眼：闭角型青光眼，增加房水流出 虹膜炎临床应用缓解各种内脏绞痛 虹膜睫状体炎；验光检查眼底全身麻醉前给药抗心律失常中毒性休克：大剂量解除血管痉挛舒张外周血管改善微循环有机磷酸中毒解救：阿托品化 该药过量出现M样中毒症状，阿托品、维持血压、人工呼吸不良反应组织选择性低，剂量增加副作用增加。小剂量0.5mg心慢口干；较大剂量1-2.0mg口渴心快瞳大视近难；中毒剂量5-10mg上述症状加重还出现严重的CNS症状，一般不良反应停药后消失。口服后荀淑吸收，1小时候血药浓度达峰值

27、，半衰期4小时。迅速分布全身能透过BBB和胎盘B。大部分以原形药经肾排出2、抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶AchE:主要存在于胆碱能神经末梢突出间隙，终止Ach的作用。抗胆碱酯酶药anticholinesterase agents:能与AchE牢固结合，水解较慢，使AchE活性受抑制。易逆性抗胆碱酯酶药（带季氨基团和酯结构与Ach相似）、难逆性（有机磷酸类）易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药主要作用于心血管和胃肠系统、眼和运动终板，增强Ach内源性效应眼：瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，近视状态。促进房水回流眼内压下降。胃肠道：新斯的明促进胃收缩和胃酸分泌，明显兴奋食管下段。促进食管蠕动使其张力增加运动终板：治疗作用和毒性作用。