药理学 pharmacology 华西药学级Word格式.docx

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①协同转运contransportorsymport：

驱动力离子和被转运离子方向一致，如小肠H+与寡肽转运体PEPTI

②交换转运exchangetransport：

相反方向，如Na-H+交换泵

膜动转运cytosis：

通过膜的运动来促使大分子物质的转运

胞饮pinnocytosis\胞吐exocytosisi

有载体的转运更快。

青霉素和丙磺舒。

药物转运体transporter是跨膜转运蛋白，药物载体的一种。

①摄取型转运体uptaketransporter：

促进药物想细胞内转运，促进吸收。

②外排型转运体effluxtransporter：

将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。

2、药物的吸收及给药途径

①影响吸收的因素：

脂溶性、解离度、分子量

②给药途径：

气雾吸入>

腹腔注射>

舍下给药>

肌内注射>

皮下注射>

口服>

直肠给药>

皮肤给药

机体方面影响口服吸收的因素：

胃肠内PH；

胃排空速度越慢利于胃中吸收，越快利于小肠吸收和肠蠕动快增加吸收；

胃肠内容物越多越易吸收；

首过效应first-passelimination（某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体内循环药量减少的现象。

主要取决于肠粘膜和肝脏的酶活性。

增加剂量或者改变给药途径）。

鼻粘膜吸收：

粒径在10um上接触上呼吸道，2~10um达细支气管，小雨2um可进入肺泡，小于0.5呼气排出。

口服剂型：

溶液剂>

混悬剂>

颗粒剂>

胶囊剂>

片剂>

包衣片。

3、药物的分布及药物与血浆蛋白的结合

A、药物与血浆蛋白结合的意义：

①结合饱和性:

饱和和再增加药物剂量是游离型增多导致药物作用增强可导致中毒；

②结合的竞争抑制现象:

联合用药使某些药物游离型增加导致中毒③疾病影响：

炎症时，血液中白蛋白过少游离型增多而中毒。

（①白蛋白与血浆中弱酸性药物结合②a1-酸性糖蛋白-弱碱药③脂蛋白-脂溶性强的药物）

B、细胞膜屏障：

血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等

C、细胞內液PH7.0，细胞外液PH7.4.弱酸性药在碱性环境中解离型多而不易跨膜转运。

弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内业，弱碱则相反。

D、通透量（单位时间通过分子数）=膜两侧浓度差*面积*通透系数/厚度

E、药物与组织亲和力不同导致药物在体内选择性再分布，常客导致某些组织中的药物浓度远高于血药浓度。

碘在甲状腺的浓度高一万倍，氯喹在肝内浓度高血药700.倍治疗阿米巴性肝脓肿。

F、药物转运体可影响药物的分布。

抗心律失常药与奎尼丁与止泻药洛哌丁胺均以P-gp.

4、药物的代谢

代谢方式与步骤

I相反应：

主要由肝微粒酶混合功能氧化酶细胞色素P450及细胞质线粒体血浆肠道菌从中的非微粒体酶催化。

是机体向母药引入极性基团如羟基羧基等过程。

氧化、还原、水解

II相反应：

结合反应。

母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合，生成溶于水且极性高的代谢产物利于迅速派出体外。

反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。

葡萄糖醛酸的结合、硫酸结合、乙酰化（水溶性降低易结晶）、甲基化（极性降低不利于消除甘氨酸及谷氨酰胺的结合、谷胱甘肽的结合）

代谢部位级催化酶

主要是肝。

①专一性酶：

胆碱酯酶、单胺氧化酶

②肝脏微粒体细胞色素P450酶系统即肝微粒酶，cytochromeP450,CYP主要存在于肝内质网。

CYP是超基因家族，划分为基因家族（40%序列相似）和亚家族（55%序列相似），命名CYP3A4（基因家族-亚家族-酶的基因号码）。

CYP催化底物选择性低、变异性大。

影响因素

①遗传因素：

遗传决定氧化反应及结合反应的遗传多样性②酶的诱导：

使疗效减弱，增强（在体内活化或产生毒性代谢产物）；

酶的抑制，减弱（体内活化的药物）、增强（体内灭活的药物）③胎儿、新生儿肝微粒体中酶活性低老年人肝药酶活性低，血药浓度高而中毒④疾病影响XYP活性

意义

药物消除和解毒的途径；

5、药物的消除

药物及其代谢物被排除体外的过程。

非挥发性药物经肾由尿液排出，挥发性药物经肺有呼吸排出。

肾消除

①肾小球滤过：

滤过游离型小分子药物。

肾清除率=尿中药物浓度*每分钟尿量/血浆药物浓度。

若无重吸收则GFR=肾清除率

②肾小管分泌：

近端肾小管细胞，转动转运特点。

分泌机制相同的药物合用发生竞争抑制，丙磺舒竞争抑制了青霉素的转运阴离子体，新生儿和老年人肾小管分泌功能降低

③肾小管重吸收：

主动吸收，近曲肾小管，吸收身体必需营养物质氨基酸葡萄糖维生素等；

被动重吸收，远曲肾小管。

亲脂分子易重吸收，改变PH非解离型易重吸收

药物清除率=（1-重吸收比例分数）（率过滤+分泌率）

第3章受体理论与药物效应动力学

1、药物作用的性质和方式

药物作用的性质

药物作用Drugactions:

药物对机体组织发挥的原作用；

药物效应drugeffects：

指药物原发作用引起的机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能代谢等的改变。

兴奋stimulationorexcitation:

是机体生化生理功能增强的drugactions,肾上腺素增强心肌收缩

抑制inhibition:

引起功能、代谢活动减弱的drugactions.如苯二氮卓类的催眠作用

药物作用的方式

局部用药localactions,皮肤给药；

全身用药generalactions又称吸收作用absorptiveactionsor系统作用systemactions：

药物经吸收或注射入血经循环系统到达机体相关部位发挥作用

药物作用的概念

治疗作用Therapeutic

对因治疗etiologicaltreatment:

针对病因治疗，治本。

除化疗药物外，此类药不多；

对症治疗symptomatictreatment:

用药物改善疾病症状，治标，

不良反应adversedrugreactionoruntowardreaction

在治疗剂量下，药物发挥治疗作用的同时发挥一些其他不被希望发生的作用。

副作用sidereaction:

应用治疗量药物后出现与治疗无关的反应，一般较轻微，可逆的。

毒性反应:

用药剂量过大或用药时间过长情况下发生机体组织.器官以器质损伤性为主的严重不良反应.toxic~

过敏反应:

药物或其中杂质作为抗原或半抗原刺激免疫反应一起生理功能障碍或组织损伤allergic~

继发性反应：

由药物治疗作用引起的不良后果，secondary~ortherapeuticcontradiction治疗矛盾

后遗效应：

停药后血药浓度降至有效浓度下仍留存的生物学效应，称residualeffect

致畸作用：

药物影响胚胎的正常发育而致畸胎称为teratogenesis,沙利度胺

选择性和两重性

选择性：

机体个组织器官由于受体种类、信号通路、代谢类型的不同，对药物的反应性不一样

两重性：

药物的治疗作用和不良反应因治疗目的不同而互换

2、受体receptor：

能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。

（蛋白or糖蛋白）

靶点target：

化合物作用的受体、离子通道等统称为靶点，它还包括酶、转运体、结构及信号蛋白。

A受体的特性：

体内能与受体特异性结合的物质称为配体ligandor配基，or第一信使firstmessenger,如神经递质、激素、自体活性物质等。

孤儿受体orphanreceptor：

目前尚未发现内源性配体的受体。

①特异性specificity

②高亲和力highaffinity,表观解离常数Ka，nmol/L

③饱和性saturation，储备受体sparereceptor:

药物浓度不足以占领全部受体时就可以达到最大效应的情况。

④可逆性reversibility，共价结合等代谢时才解离时间长

⑤受体亚型、分布和分子特征receptorsubtype,distributionandmolecularcharacterization:

通中受体有一个以上亚型，个个亚型结构和分子质量不同，各种受体都有特定的功能和分布部位；

分子由一个或多个亚基构成

⑥受体结合试验与药理活性的相关性

B受体的分类

受体的分类受体存在的部位

细胞膜受体：

种类最多，多巴胺受体、肾上腺素受体等；

胞质受体，肾上腺皮质激素受体；

胞核受体，过氧化酶体增殖激活受体PPAR.细胞内受体的信号分子一般是胞外脂溶性小分子如类固醇激素、甲状腺素、维生素D3.细胞表面受体的信号分子为亲水性分子，该类受体又可分为3种类型：

离子通道偶联受体（ion-channellinkedreceptor）、G-蛋白偶联受体（G-proteinlinkedreceptor）和酶联受体（enzyme-linkedreceptor）

受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置

配体门控离子通道ligand-gatedionchannels:

一组跨膜离子通道，在于化学心事发生结合后发生通道的开放与关闭。

电压门控性离子通道voltage-gatedionchannels:

一组跨膜离子通道，由靠近通道的电位差的改变激动。

G-proteincoupledreceptors,GPCRs，7段跨膜螺旋结构。

多肽类激素，血管紧张素受体

激酶偶联受体kinase-linkedreceptors:

主要对蛋白性介质发生反应的膜受体，其组成为胞外配体结合域通过单一跨膜螺旋与细胞内域连接。

胰岛素受体、细胞因子受体等

核激素受体nuclearhormonereceptors:

细胞核内蛋白，感受类固醇甲状腺素等。

视黄素受体

C受体调节：

受体处于动态平衡状态，其数目、亲和力、效应里经常受到各种生理及药理因素的影响。

耐受性：

连续用药后药效递减的现象。

受体脱敏receptordesensitization：

是指由于受体原因而产生的耐受性。

受体调节：

是指受体与配体作用过程中，受体数目和亲和力的变化。

受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。

如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为向上调节（upregulation）；

反之，则称为向下调节（downregulation）。

同种调节homospecific~：

配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。

b-肾上腺素受体、胰岛素受体等肽类配体的受体都存在同种调节。

异种调节heterospecific~：

配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产o

第四章传出神经系统药理概论

1、传出神经系统的结构与功能

自主神经系统

Autonomicnervoussystem：

从中枢出发后，均在外周神经节更换神经元，有节前、节后神经纤维之分。

Sympathetic~:

起源于几岁胸腰段灰质侧角，交感神经节多数远离效应器官，分布广泛（汗腺、竖毛肌、肾上腺髓质、皮肤和肌肉血管仅有交感分布），反应弥散。

Parasympathetic~:

起源于脑干内第III\VII\IX\X对脑神经的神经核和脊髓骶段，在效应器官附近或其内。

分布局限，反应局限。

大部分内脏器官接受双重支配呈现生理拮抗效应。

运动神经系统

Somaticmotornervoussystem:

自脊髓前角出发直接到达岁支配的骨骼肌，不更换神经元无节前节后纤维

内脏神经系统功能

支配器官

交感神经作用

副交感神经作用

循环器官

心率加快心收缩力增强冠少内脏皮肤血管收缩肝血管收缩骨骼肌血管舒张血压升高

心率减慢心收缩力减弱冠状血管血流减少

呼吸器官

支气管舒张

支气管收缩粘膜分泌增多

消化器官

抑制肠胃运动括约肌收缩抑制胆囊收缩

唾液分泌增加促进胃液胰液分泌促进肠胃运动促进括约肌舒张及胆囊收缩

泌尿生殖

肾血管、括约肌、外生殖器官血管、有孕子宫收缩

膀胱逼尿肌、无孕子宫舒张

膀胱逼尿肌收缩，括约肌、外生殖器器官血管舒张

眼

瞳孔辐射肌收缩瞳孔扩大

瞳孔括约肌收缩瞳孔缩小

皮肤

竖毛肌收缩汗腺分泌

代谢

肾上腺素分泌；

促进糖原分解

促进胰岛素分泌

2、传出神经系统的递质

突触synapse:

神经元与次一级神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的接头。

分为neuromuscularjunctionANDneuroeffetorjunction,由突触前膜、突出间隙、突触后膜组成。

交感神经纤维末梢部分含有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体varicosity。

膨体与效应器细胞膜之间形成突触，其亚细胞结构主要含线粒体和囊泡vesicle。

递质transmitter：

当神经冲动到达传出神经末梢时，在突触部位引起囊泡向突触前膜运动，外排释放传递神经冲动的化学物质即递质。

胆碱能神经

包括肾上腺素

当伸进兴奋时，其末梢主要释放乙酰胆碱Ach称为胆碱能神经。

①全部交感和副交感神经节前纤维②副交感神经节后纤维③极少数交感神经节后纤维，汗腺分泌及骨骼肌血管舒张④运动神经

NA能神经

当神经兴奋时，其末梢主要释放NA的称为NA能神经，大多数交感神经节后纤维。

多巴胺能神经

外周交感纤维如支配肾及肠系血管的交感神经节后纤维

NANC能神经

NANC递质除参与传递外还辅助递质，如ATP、5-羟色胺等

传出神经递质的代谢

乙酰胆碱Ach

去甲肾上腺素NA

胆碱+乙酰辅酶胆碱乙酰化酯酶Ach

胆碱能神经末梢细胞

Ach+ATP+囊泡蛋白存与囊泡内

生物合成

TyrTyr羟化酶dopa多巴脱羧酶DA进入囊泡NA

神经末梢膨体胞质多巴胺b羟化酶

NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡，面MAO的破坏

胞裂外排

释放

一方面与受体产生效应，另一方面被乙酰胆碱酯酶水解

消除

摄取1：

通过氨泵将突触间隙的NA主动转运至神经末梢使之消失

摄取2：

非神经组织如心肌、平滑肌及肝脏也能摄取NA

被MAO破坏被COMT降解

3、传出神经系统的受体

胆碱受体cholinoceptor能与Ach结合的受体

肾上腺素受体adrenoceptor能Adr结合的受体

M受体

G蛋白偶联受体

M1：

分布于胃壁细胞、神经节、中枢神经系统，激动剂可治疗早老性痴呆，拮抗剂课治疗消化道溃疡（哌仑西平）

M2：

分布于心脑周围的效应器组织，激动剂减慢心率，可治疗心动过速和冠心病，拮抗剂治疗心动过缓（加拉碘铵）

M3:

分布于腺体和平滑肌，激动剂治疗术后腹气胀、尿潴留、血管痉挛拮抗剂治疗慢性阻塞性呼吸道疾病和尿失禁（达非那新）

α

受体G蛋白偶联受体

α1：

血管平滑肌，瞳孔开大肌，心脏和肝脏。

被去氧神和甲氧胺激动，哌唑嗪阻断

α2：

Adr能和胆碱能神经末梢的突触前膜，负反馈抑制Adr等递质的释放；

干肝细胞血小板脂肪细胞及血管平滑肌等。

可乐定激动育亨宾阻断

β

受体

β1：

心脏、肾小球旁细胞，占心β80%，普萘洛尔

β2：

平滑肌骨骼肌肝脏，正反馈促进地质释放，普萘洛尔

β3：

脂肪细胞肝脏多数β阻断剂不能阻断

N受体

NN：

神经节，激动后表现为一级神经元兴奋继续传递，六甲双铵

NM：

神经肌肉接头，激动后表现为骨骼肌细胞外钙内流内钙释放，筒箭毒碱引起骨骼肌松弛

☆M样作用：

激动M胆碱受体，发挥相当于胆碱能神经全部节后纤维兴奋所产生的作用。

①心肌收缩力↓，HR↓，血管扩张，CO,Bp↓②胃肠道、泌尿道及支气管平滑肌等兴奋③腺体分泌↑④眼瞳孔括约肌和睫状肌收缩等。

☆胆碱受体激动药cholinoceptoragonists：

一类作用与Ach相似的药物。

能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节及神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。

Ach主要经胆碱酯酶水解灭活，因此抑制胆碱酯酶的药物也表现出一定的拟胆碱作用。

☆胆碱受体阻断药cholinoceptor-blockingdrugs：

对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱或其拟胆碱药竞争性地与受体结合，但无内在活性，从而阻断乙酰胆碱或拟胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。

☆胆碱酯酶抑制剂cholinesteraseinhibitors：

与胆碱酯酶亲和力比Ach大，结合物分解慢或不分解，从而使酶失去水解Ach的功能，因Ach量的积累而产生作用的药。

根据复合物水解的难易，分为易逆性（新斯的明）和难逆性（有机磷酸酯类）…。

4、药物作用方式：

直接与受体结合；

影响递质的生物合成；

影响递质转化；

影响地质的储存和释放

5、传出神经系统药物分类：

拟似药：

直接激动胆碱受体的药物（M\N受体激动药,卡巴胆碱；

M受体激动药,毛果芸香碱；

N受体激动药烟碱）、抗胆碱酯酶药（新斯的明有机磷酸酯类）

拮抗药：

直接阻断胆碱受体的药物（M\N受体阻断药,阿托品；

M受体阻断药,美加明；

N受体阻断药，筒箭毒碱琥珀胆碱）、抗胆碱酯酶药（氯解磷定）.

第5章胆碱能系统激动药和阻断药

1、M胆碱受体激动药和阻断药

调节痉挛：

动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后使环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合看近物而难以看清远物。

此作用称~，2小时内消失。

调节麻痹：

阻断睫状肌的M受体，使睫状肌松弛而退向外缘，因而使悬韧带拉紧，致晶状体处于扁平状态，屈光度降低，不能将近物清晰成于视网膜上，故视近物模糊视远物清晰，这种不能调节视力作用的状态称~。

胆碱受体阻断药cholinoceptorblockingdrugs：

对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱及其拟似药竞争与受体结合但无内在活性，从而阻断拟胆碱药对胆碱受体的激动。

选择性阻断副交感神经的突触传递，使副交感神经支配的效应被抑制而交感神经的张力相对增强。

激动药

阻断药。

、

胆碱脂类：

卡巴胆碱（稳定，局部滴眼治疗青光眼，选择性差，对MN受体均有激动作用）、贝胆碱

生物碱类：

毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱

东莨菪碱：

CNS作用最强，持续时间久，治疗剂量镇静作用，大剂量欢快易滥用。

麻醉前给药，抑制腺体分泌和CNS优于阿托品。

山莨菪碱：

外周抗胆碱作用明显，解除血管平滑肌及微循环障碍，选择性高，排泄快，用于治疗中毒性休克

毛果芸香碱

阿托品

缩瞳；

降低眼内压；

调节痉挛

扩瞳（阻断瞳孔括约肌M受体，Adr支配的瞳孔开大肌占优势）、眼内压升高（扩瞳压迫前房角使房水回流受阻）、调节麻痹

较大剂量的使汗腺唾液腺分泌增加，也可使泪胃胰小肠及呼吸道粘膜分泌增加

腺体

腺体分泌减少（阻断腺体细胞膜上的M受体，尤其汗腺和唾液腺）

使肠道平滑肌张力和蠕动增加；

支气管平滑肌兴奋诱发哮喘

平滑肌

对胆碱能神经支配的内脏平滑肌均有松弛作用，尤其是过度活动或收缩的，胃肠道（治胃绞痛）>

输尿管,膀胱逼尿肌>

胆道支气管子宫平滑肌

静脉注射0.1mg/kg使心率和血管压短暂下降，若先用N受体阻断药则明显升压

心血管系统

①心率：

注射治疗剂量心率短暂轻度减慢，阻断副交感节后纤维M1受体减少Ach对递质释放的负反馈而促进了Ach的释放②促进房室传导

血管：

大剂量使皮肤血管舒张，皮肤潮红温热尤面部

CNS:

较大剂量兴奋延髓和大脑

①青光眼：

闭角型青光眼，增加房水流出②虹膜炎

临床应用

①缓解各种内脏绞痛②虹膜睫状体炎；

验光检查眼底③全身麻醉前给药④抗心律失常⑤中毒性休克：

大剂量解除血管痉挛舒张外周血管改善微循环⑥有机磷酸中毒解救：

阿托品化

该药过量出现M样中毒症状，阿托品、维持血压、人工呼吸

不良反应

组织选择性低，剂量增加副作用增加。

小剂量0.5mg心慢口干；

较大剂量1-2.0mg口渴心快瞳大视近难；

中毒剂量5-10mg上述症状加重还出现严重的CNS症状，一般不良反应停药后消失。

口服后荀淑吸收，1小时候血药浓度达峰值，半衰期4小时。

迅速分布全身能透过BBB和胎盘B。

大部分以原形药经肾排出

2、抗胆碱酯酶药

乙酰胆碱酯酶AchE:

主要存在于胆碱能神经末梢突出间隙，终止Ach的作用。

抗胆碱酯酶药anticholinesteraseagents:

能与AchE牢固结合，水解较慢，使AchE活性受抑制。

易逆性抗胆碱酯酶药（带季氨基团和酯结构与Ach相似）、难逆性（有机磷酸类）

易逆性抗胆碱酯酶药

难逆性抗胆碱酯酶药

主要作用于心血管和胃肠系统、眼和运动终板，增强Ach内源性效应①眼：

瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，近视状态。

促进房水回流眼内压下降。

②胃肠道：

新斯的明促进胃收缩和胃酸分泌，明显兴奋食管下段。

促进食管蠕动使其张力增加

③运动终板：

治疗作用和毒性作用。