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1、常用的碱性催化剂有哌唳、毗唳、唾啦和其他一级胺、二级胺等。常用的 活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二 酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的C-H键化合物都能发生此反应。 反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低， 产率高。Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进，将酸酊改为活泼亚甲基化合 物。由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲 核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均 能进行反应，扩大了适用范围。Knoevenagel反应是制备0C, （3-不饱和化合物的常用方

2、法之一。2.2发现历史这个反应最早是由德国化学家亚瑟汉斯（Arthur Hantzsch）发现的， 1883年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2, 6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2, 4- 二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel反应的最早纪录。：11894年，德国化学家Emil Knoevenagel从多个方面对这一反应作了进一 步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行； 而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。121两年之后，Knoevenagel又开始了对这个

3、反应的研究，他发现，在室温或0C。时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌唳作用下，会生成双加成物2, 4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一 步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物 是缩合产物节叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发 现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0 C,那么 两者之间的反应便可以定量生成缩合产物节叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生 加成物。这便是现今所看到的Knoevenagel反应的雏形，缩合产物节叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。但实际上，C

4、laisen等 早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了巴只不过 Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。此后的研究表明，如果用原始反应条件处理节叉乙酰乙酸乙酯，又可得到 双加成物，从而证实了节叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。2. 3反应机理Knoevenagel是由碱催化的缩合反应，类似于轻醛缩合反应。根据所用碱种 类的不同，可以有两种可行的机理。2.3.1亚胺一亲核加成机理该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去c（氢的活 泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。以哌唳催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反 应为例：这个机理与Knoevenagel最

5、初提出的机理（图3）有些类似。在Knoevenagel发现 这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌唳缩合，生成节叉二哌咙缩氨醛。而且节 叉二哌咙缩氨醛与乙醜乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以髙产率得到下图中的最终产物双加 成物。曲因此Knoevenagel认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙 酯进攻，产生B-氨基二按基化合物中间产物，然后消除哌咙得到, P-不饱和按基化合 物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。图3 Knoevenagel提出的机理2. 3. 2 Hann-Lapworth 机理该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下轻

6、醛加成为卩-瓮基二械基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。仍以哌唳催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例:上述两种机理中的中间产物P -氨基二按基化合物用和0 -疑基二拨基化合物都已从 不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann - Lapworth机理占主导 地位：而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。这主要是因为三级胺的 取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的按基碳成键形成亚胺。2.4反应细节2.4.1溶剂效应溶剂效应分为两个方而：溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。2.4. 1.1 介电常数的影响无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去

7、a氢产生活泼碳负离 子，而这一步骤是整个反应的速度决左步骤。所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或 将影响反应速度的快慢。利用Born law定性描述介电常数对反应速率的彤响，可以得到In k= In 血一 Nze/RTr其中k。是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值，N为阿伏伽德罗常数，e为电子电荷量，口为溶剂分子的偶极矩（通常为4.5D） , R为理想气体常数， 指活泼亚甲基化合物的尺寸。由该式可以看出，介电常数越小的溶剂，对反应 进行越是不利。原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合 物,使得OH-离子难以接近并夺取c（氢阻止反应发生。2.4. 1. 2 pH的影响溶

8、剂PH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性，同时过高的pH又可能引发轻醛缩合等副反应。下图是在相似实验条件下，改变缓冲溶液pH值，测量反应中间体产量到达85%所需的时间。1 2 solvent base Aliquat time for 4 85exp （mg） （mg solvent （vols） （vol 336 L） KHCO%砂：KCOf间 buffer pH YbfOTfh （mg） LC area % （min）图5 pH值对反应速率的影响从图中可以看出，在pH=11.7附近，反应速率达到极大值，这即是适宜的反应条件。2.4.2催化剂的选择2.421胺及胺类衍生物般来说，大多数胺类

9、包括伯胺都是Knoevenagel缩合反应良好的催化 剂。而除此之外，仲胺基竣酸也能起到良好的催化效果。为了提高催化效率，还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸钱盐，这样的 钱盐在溶剂中直接解离出氨基正离子，催化反应。1,01Rl xR2 C6-代 e 尺 Carbamic Acid nh2 6C-N Ammonium SaltsH R2 R2Knoevenagel CondensationsO Saltp R1、即W ch2（ewg）2 EWG ewgR人 P r3 几 r4 r3 丄 R424.2.2金属-有机非均相催化剂研究表明，充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel

10、缩合反 应中发挥巨大作用。在如下反应fYCH + % 3啦,min yield.11 % Rf （mmHg）, C C refA1P0厂A1O对不同取代基化合物的催化效率2.5反应的改进Doebner改进法，又称Ver ley - Doebner改进法。用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在毗唳 作用下继续脱去一个竣基，生成单竣酸。3例如，丙烯醛与丙二酸在毗咙中反应，可得脱 竣产物反式-2, 4-戊二烯酸。2. 6反应的应用2. 6.1 2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel反应，以哌咙作

11、碱，可得电荷转移络合物（3）。帆2. 6.2抗疟疾药物本茹醇（lumefantrine）的制取抗疟疾药物本茹醇（lumefantrine）制取中的最后一步。反应最初产物是E/Z异构体的 50:50混合物，但最终会转化为热力学上更稳左的Z型异构体。购2. 6.3环己酗、丙二睛和3-氨基-1,2,4-三哇之间发生的多组分反应微波促进的环己酮、丙二腊和3-氨基-1, 2, 4-三哇之间发生的多组分反应。2. 6.4 长链化合物的合成将苯甲醛与苯乙腊进行Knoevenagel缩合反应，再将产物用硼氢化钠还原。-OH. EtOHAr0=0 十 H2CCN ArCH=CCNI I IH Arz Af1 2

12、 3DMF3 + NqBH, * ArCH2CHCHHOArz42. 6. 5 Knoevenagel缩合-Michael加成串联反应12 examples75-93% yield该反应会生成两种不同的产物，其在不同实验条件下的比例如下:CH（CO2tt）2图8不同溶剂和pH下产物的比例3.总结Knoevenagel缩合反应，作为一个经典的碳负离子的反应，其被发现已有一百多年的 历史，无论是反应机理还是反应动力学研究，都已有了比较成熟的结论。但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。毕竟，Knoevenagel缩合反应做为常用的 制备, P-不饱和化合物的方法，我们无论是以此为契机理解反应机理，还

13、是利用这类反 应优化有机合成方法，Knoevenagel缩合反应都是值得我们深入探讨的。参考文献：1Hantzsch A Ueber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetessigiither und a 1 dehydammoniakJ Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1882, 215（1） : 1-82.2Knoevenagel E Ueber eine darstellungsweise der glutarsaureLj Berichte der deutschen chemische

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