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常用的碱性催化剂有哌唳、毗唳、唾啦和其他一级胺、二级胺等。

常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的C-H键化合物都能发生此反应。

反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。

Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进，将酸酊改为活泼亚甲基化合物。

由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。

弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。

Knoevenagel反应是制备0C,（3-不饱和化合物的常用方法之一。

2.2发现历史

这个反应最早是由德国化学家亚瑟•汉斯（ArthurHantzsch）发现的，1883年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel反应的最早纪录。

：

1]

1894年，德国化学家EmilKnoevenagel从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；

反应可以分步进行；

而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。

121

两年之后，Knoevenagel又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或

0C。

时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌唳作用下，会生成双加成物

2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。

他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物节叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。

进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0°

C,那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物节叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。

⑹这便是现今所看到的Knoevenagel反应的雏形，缩合产物节叉

（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。

但实际上，Claisen等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了巴只不过Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理节叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了节叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

2.3反应机理

Knoevenagel是由碱催化的缩合反应，类似于轻醛缩合反应。

根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。

2.3.1亚胺一亲核加成机理

该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去c（氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。

以哌唳催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：

这个机理与Knoevenagel最初提出的机理（图3）有些类似。

在Knoevenagel发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌唳缩合，生成节叉二哌咙缩氨醛。

而且节叉二哌咙缩氨醛与乙醜乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以髙产率得到下图中的最终产物双加成物。

曲因此Knoevenagel认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生B-氨基二按基化合物中间产物，然后消除哌咙得到«

P-不饱和按基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。

图3Knoevenagel提出的机理

2.3.2Hann-Lapworth机理

该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下轻醛加成为卩-瓮基二械

基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。

仍以哌唳催化下醛与乙酰乙

酸乙酯的反应为例:

上述两种机理中的中间产物P-氨基二按基化合物用和0-疑基二拨基化合物⑹都已从不同的反应中分离出来。

一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann-Lapworth机理占主导地位：

而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

这主要是因为三级胺的取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的按基碳成键形成亚胺。

2.4反应细节

2.4.1溶剂效应

溶剂效应分为两个方而：

溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。

2.4.1.1介电常数的影响

无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去a氢产生活泼碳负离子，而这一步骤是整个反应的速度决左步骤。

所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。

利用Bornlaw定性描述介电常数对反应速率的彤响，可以得到

Ink=In血一Nze〃/RTr‘£

其中k。

是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值，N为阿伏伽德罗常数，e

为电子电荷量，口为溶剂分子的偶极矩（通常为4.5D）,R为理想气体常数，「指活泼亚甲基化合物的尺寸。

由该式可以看出，介电常数越小的溶剂，对反应进行越是不利。

⑺原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合物,使得OH-离子难以接近并夺取c（氢•阻止反应发生。

2.4.1.2pH的影响

溶剂PH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性，同时过高的pH又可能

引发轻醛缩合等副反应。

下图是在相似实验条件下，改变缓冲溶液pH值，测量反应中间体产量到达

85%所需的时间。

12solventbaseAliquattimefor4>

85

exp（mg）（mg>

solvent（vols）（vol"

336^L）KHCO%砂：

K^COf间bufferpHYbfOTfh（mg）LCarea%（min）

图5pH值对反应速率的影响

从图中可以看出，在pH=11.7附近，反应速率达到极大值，这即是适宜的

反应条件。

2.4.2催化剂的选择

2.421胺及胺类衍生物

—般来说，大多数胺类包括伯胺都是Knoevenagel缩合反应良好的催化剂。

而除此之外，仲胺基竣酸也能起到良好的催化效果。

为了提高催化效率，还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸钱盐，这样的钱盐在溶剂中直接解离出氨基正离子，催化反应。

1,01

RlxR2C6-代e尺CarbamicAcid

®

nh26C-NAmmoniumSalts

HR2R2

KnoevenagelCondensations

OSaltpR1、即Wch2（ewg）2EWGewg

R人P—r3几r4"

r3丄R4

24.2.2金属-有机非均相催化剂

研究表明，充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel缩合反应中发挥巨大作用。

在如下反应

fYCH°

+<

CN驻.+H20

CNtoluene,roomtemperatureCN

中，沸石起到良好的催化作用。

而当我们用不同取代基修饰反应物，仍可以得到很好的收率与速率。

⑴：

程中基本没有损耗，循环利用率高，符合绿色化学的要求，是研究

Knoevenagel缩合反应的新方向。

同样可以做为非均相催化剂使用的还有A1P0-A1c03o

TableI.ReactionProductsofKnoevenagelCondeDtationwithAIPOrAI2OjCatalyst

a\..CH叭ZCN

C=O个H.c—*:

CSJC+H.o

/3M'

massof

entry

catalyst,raporbplit.mporbp

RxR2R>

%3啦,minyield.11%Rf（mmHg）,°

C°

Cref

A1P0厂A1O对不同取代基化合物的催化效率

2.5反应的改进

Doebner改进法，又称Verley-Doebner改进法。

用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在毗唳作用下继续脱去一个竣基，生成单竣酸。

3例如，丙烯醛与丙二酸在毗咙中反应，可得脱竣产物反式-2,4-戊二烯酸。

2.6反应的应用

2.6.12-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应

2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel反应，以哌咙作碱，可得电荷转移络合物（3）。

帆

2.6.2抗疟疾药物本茹醇（lumefantrine）的制取

抗疟疾药物本茹醇（lumefantrine）制取中的最后一步。

反应最初产物是E/Z异构体的50:

50混合物，但最终会转化为热力学上更稳左的Z型异构体。

购

2.6.3环己酗、丙二睛和3-氨基-1,2,4-三哇之间发生的多组分反应

微波促进的环己酮、丙二腊和3-氨基-1,2,4-三哇之间发生的多组分反应。

2.6.4长链化合物的合成

将苯甲醛与苯乙腊进行Knoevenagel缩合反应，再将产物用硼氢化钠还原。

-OH.EtOH

Ar—0=0十H2CCNAr—CH=CCN

III

HArzAf

123

DMF

3+NqBH,—*ArCH2—CHCH

H^O

Arz

4

2.6.5Knoevenagel缩合-Michael加成串联反应

12examples

75-93%yield

该反应会生成两种不同的产物，其在不同实验条件下的比例如下:

CH（CO2tt）2

图8不同溶剂和pH下产物的比例

3.总结

Knoevenagel缩合反应，作为一个经典的碳负离子的反应，其被发现已有一百多年的历史，无论是反应机理还是反应动力学研究，都已有了比较成熟的结论。

但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。

毕竟，Knoevenagel缩合反应做为常用的制备«

P-不饱和化合物的方法，我们无论是以此为契机理解反应机理，还是利用这类反应优化有机合成方法，Knoevenagel缩合反应都是值得我们深入探讨的。

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