艾滋病发病机制PPT文档格式.ppt

1、dual tropic,Cellular tropism（in vitro）M-tropic strain:CCR5 primary T tropic strain:CCR5、CXCR4 T-tropic strain（TCLA strain）:CXCR4（TCLA:T cell line adapted）,In vitro:,感染HIV AIDS,正常的免疫应答在一定程度上能够控制 HIV感染,对HIV的免疫应答：Cellular immune responses：HIV specific CTL:lyse HIV infected cells chemokines MIP-1,MIP-1,

2、RANTES NK cell:Neutralizing antibody:recognize domain of HIV-1 envolope,CTL 杀伤功能,感染猴实验证明：排除CTL,病毒呈高水平,Ab水平,但是，正常的免疫应答不能彻底去除HIV感染,HIV 免疫系统 生死搏斗,AIDS 免疫系统：敌杀 误杀 自杀,HIV,战 场,免疫功能衰竭,AIDS发病机制是什么？?即机体如何获得免疫缺陷 Virological and immunological standpoint:HIV 免疫应答异常,据上述观点，讨论以下问题：（PBL）1.HIV如何逃逸免疫攻击？2.从HIV起始感染到发病过

3、程中，机体获 得了哪些免疫缺陷？其产生的可能机 制是什么？3.HIV和免疫系统相互作用的结局如何？,一、HIV如何逃逸免疫攻击得以生存？1.HIV variation 抗体和CTL的选择压力、药物作用 逆转录酶高错误率 高水平复制和长期潜伏感染 造成病毒多样性（viral diversity）viral sequences may vary between 10%-16%in the plasma of an individual,HIV变异逃逸CTL杀伤：A.single aa mutations in an epitope,at site essential for MHC binding

4、 or T cell receptor recognition B.mutation in regions that affect antigen precessing 酶解位点突变，不能被酶处理成为有效抗原肽,感染猴实验证明，CTL靶表位产生突变,HIV变异逃逸抗体作用,2.HIV隐藏 感染神经系统：microglial cell,IR低 前病毒潜伏：Resting T cell、DC、monocyte、seminal cell、astrocytes3.shedding of decoy antigen 脱落的可溶性抗原与抗体结合，HIV得以逃避攻击 decoy antigen：“诱骗”抗原

5、,4.downregulation of host MHC molecules,Nef 促进MHCI类分子内吞,5.broad co-receptor usage:CXCR4,CCR5,CCR2,CCR3，CCR8等6.trigger apoptosis machinery in both infected and uninfected cells总之：HIV adaptation,免疫系统如何遭到 毁灭性破坏？从免疫细胞分析,HIV感染引起主要免疫细胞数量减少、功能衰竭,二、CD4+T细胞减少及功能障碍产生的机制 1.HIV直接感染、破坏CD4+T细胞 2.免疫介导的破坏因素 3.诱导CD4

6、+T细胞凋亡机制,HIV直接感染、破坏CD4+T细胞（1）HIV通过受体和共受体感染细胞 CD4 as HIV recepter CKR as HIV Corecepter 受体识别和膜融合过程,Ig like domains,Coreceptor：,Receptor for HIV-I and HIV-2 gp120.,HIV Corecepter:试验：单独转染CD4的细胞，不能感染HIV.发现：chemokine recepter CKR 7次跨膜G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-protein coupled receptors）,Chemokine and Chemokine r

7、ecepter:国际命名委员会据结构特征命名（1999）大多数CK有4个保守半胱氨酸（Cys）根据前两个Cys的相对位置不同分为:CXC（）:CXCL1-16 CC（）:CCL1-28 C（）:XCL1-2 CX3C（）:CX3CL1 受体有CXCR1-6,CCR1-11，XCR1,CX3CR1,N-terminal domain,Three extracellular loops,CCR5:N端结构域是病毒结合的主要部位，其次是胞外区其配体RANTES、MIP-1等能够阻断嗜M病毒的感染;CCR5缺失突变人群对嗜M病毒有很强的抵抗性。（编码区缺失32个碱基，移码突变，翻译提前终止，突变体缺少

8、最后三个跨膜区，无功能性共受体）,CXCR4:N端结构域和第二个胞外环状区，是病毒结合的关键性部位 该区域也是其配体SDF-1的结合区 SDF-1可阻断CXCR4依赖性HIV-1病毒对T细胞感染CCR2、CCR3:某些HIV-1可利用,受体识别和膜融合过程:gp120非共价键结合gp41三聚体 gp120与CD4结合后，构象变化形成共受体的结合位点 gp41的H1螺旋从中央拉出 gp120进一步与趋化因子受体的结合使之与gp41完全脱离，随即H1伸展出来，使N末端的融膜肽到达宿主细胞表面并牢固地插入细胞膜中,Gp120 结构,（2）CD4+T细胞是HIV的主要靶细胞 具备HIV受体和共受体 C

9、KR 表达特点：不同分化阶段，不同部位表达不同：Nave Th:CCR7,CXCR4 Th0:CCR7,CCR5,CXCR3 Th1:CCR5,CXCR3 Th2:CCR3,4,8,CXCR4,不同部位T细胞表达CCR,CD4+T细胞在肠道和阴道中CCR5高表达于CD45RA阴性亚群,SIV感染期间，CD4+T细胞CCR5+CD45RA-亚群变化,（3）不同活化状态CD4+T细胞中HIV的复制,（1）CTL 介导的杀伤HIV感染的CD4+T细胞,3.免疫介导的破坏因素,TNF,（2）补体介导的溶解 antigp120Ab-gp120-CD4 Tcell 激活补体，溶解T细胞（3）ADCC:NK

10、 cell,（4）自身免疫 HIVgp160与一些免疫分子高度同源：HLA-DR4、DR2 TCR的V区等 抗gp160抗体即是自身抗体，干扰CD4+T细胞功能 凋亡后细胞释放核抗原作为自身抗原,（5）免疫器官损伤，不能有效补充T细胞 胸腺细胞几乎均表达CD4和CXCR4,3.诱导CD4+T细胞凋亡（1）HIV product-dependent apoptosis gp120:crosslinking CD4+T cell FAS-FASL pathway Nef:upregulation of CD95-CD95L caspase activation,Gp120引起CD4分子交联,无感

11、染的CD4+T细胞通过旁邻效应凋亡Death of bystander cell,AICD（activation induced cell death）mediated by death recepter：FAS TNFRACAD（activated T cell autonomous death）mediated by Bcl-2 related protein,（2）syncytia-dependent apoptosis express markers of apoptosis express CD4-CXCR4 complex,undergo apoptosis through a m

12、itochondrion dependent pathway,半胱天冬蛋白酶引起细胞凋亡的两条途径,三、CD8+T细胞减少及功能障碍产生的机制 1.CD8+T细胞凋亡,Bystander cell,Nef:使旁邻CTL死亡 使感染细胞避免死亡，以利HIV复制,2.CTL杀伤功能下降 缺乏Th有效辅助,低功能或无能状态 Nef下调MHCI类分子表达 CTL识别的HIV T表位变异 MHCI类分子结合的 HIV表位变异,四、HIV感染期间T细胞的动态变化：感染活化T细胞 细胞死亡 HIV无感染活化T细胞 返回静止状态凋亡 记忆T细胞 存活 存活（带毒）,活化,1.HIV急性感染期间T细胞动态变化：

13、（1）.CD4+T细胞是HIV靶细胞，经直接感染死亡,数量迅速下降（2）.对HIV应答的CD4+T细胞活化、凋亡、克隆 排除（3）.CD8+T细胞相对升高或正常,2.HIV慢性感染期间T细胞动态变化：（1）.感染免疫器官，T细胞输出减少（2）.慢性感染是一慢性免疫活化状态。慢性活化CD4+、CD8+nave and resting memory T cell,导致死亡增加（3）.活化的CD8+T扩增多于活化的CD4+T 细胞（4）.活化的CD8+T细胞可以重新进入resting memory T cell状态（5）.HIV主要源于活化的CD4+T细胞，免疫活化驱动病毒复制,HIV复制-免疫活化

14、形成恶性循环,3.淋巴细胞转换 turnover of lymphocytes,a.Uninfected controls,b.HIV infected individuals:加速转换,加速,C.HIV infected HAART-treated individuals,一种观点：慢性病毒感染造成T细胞活化和增殖，T细胞死亡是免疫应答的结果慢性活化，最终导致活化诱导的T细胞死亡慢性活化增多效应T细胞，从而：naveT下降，影响对新抗原的初次应答；memoryT下降,影响再次应答；产生前炎症、前凋亡细胞因子，加强免疫致病作用免疫细胞功能、数量恢复极其困难,机体处于准稳态（quasi-stea

15、dy state）T细胞活化、死亡、更新和病毒产生、去除，T细胞-HIV之间存在一个呈衰减状态趋势的、不稳定的平衡状态（unstable equilibrium）。最后免疫功能降至一定水平，AIDS出现,表达HIV受体、共受体,感染HIV 通过DC-SIGN捕获HIV，DC-SIGN和T细胞上的ICAM-3结合，将HIV传递给CD4+T细胞 HIV感染的储存池（reservoirs of HIV infection）,五、其它免疫细胞异常 1.树突状细胞异常：,DC SIGN（DC specific ICAM-3 Grobbing Non-integrin）A type II membrane

16、 protein External mannose binding C-type lectin domain Cloned from a placental library Bind the glycan-rich HIV-1 envelope in the absence of CD4 Interaction of DC-SIGN with ICAM-3 establishes the initial contact of the DC with a resting T cells,2.单核-巨噬细胞异常 表达HIV受体和共受体,早期感染 FcR与抗gp120Ab-HIV结合，摄取病毒 长期

17、产生HIV，成为病毒储存池 包括 microglial cell、肺部尘细胞,3.B细胞异常 HIV多克隆活化B细胞，产生自身抗体 抗gp120具有结合MHCII类分子的作用 gp120 和 MHCII分子具有类似序列 4.NK cell 因IL-12减少，使NK杀伤能力降低,六、长期带毒进展缓慢的免疫学机制 1.HLA类型：HLA-B27、B57进展缓慢 2.CCR5的32bp去除的杂合子 3.有效的CTL和Ab应答 4.分泌封闭HIV进入细胞的趋化因子 5.维持功能性的淋巴组织结构 6.感染的是HIV减毒株,如此简单吗？,是这样吗？,如何理解：CTL:helpful/harmful 慢性感

18、染过程中：immune deficiency/immune activation HIV的适应性（adaptation）对Ab、CTL、HLA 免疫基础理论与疫苗：保护性免疫、免疫记忆,Questions:源于文献1.what are the main mechanisms responsible for the relentless decline in CD4+T cell function and number?Which eventually paralyses host immunity?2.Will everyone who is exposed to and infected w

19、ith the virus ultimately develop AIDS and die?,3.How does a virus consisting of a mere 10,000 nucleotides so successfully evade control by the human immune system?4.How does infection with this diminutive retrovirus lend to such devastating,and apparently inevitable,immunodeficiency?,References:1.An

20、thony S Fauci HIV and AIDS:20 years of science Nature medicine 91:839-843,20032.Norman L letvin and Bruce D walker Immunopathogenesis and immunotherapy in AIDS virus infections Nature medicine 9:861-866,2003,3.Spyros A.kalams Cellar immunity for prevention and clearance of HIV infection Current mole

21、cular medicine 3:195,20034.Marie-Lise Gougeon Apoptosis as an HIV strategy to escapy immune attack Nature 3:392-404 20035.Marrio stevenson HIV-1 pathogenesis Nature medicine 9:853-860,2003,6.Sarah L.Rowland-Jones AIDS pathogenesis:What have two decades of HIV research taught us?Nature reviews immuno

22、logy 3:343-348,20037.Willam E.Paul Fundamental Immunology fifth.Lippinott-Raven Publishes 20038.Gudio Silvestric and Mark B.Feinberg Turnover of lymphocytes and conceptual paradigms in HIV infection J.clinical investigation 112:821-824,2003,网站：http:/图书馆 馆藏资源 电子期刊 Nature 全文在线服务网站（国内本地服务站）Nature Immunology Nature Medicine et al2.http:/,一个著名的研究机构,