艾滋病发病机制PPT文档格式.ppt

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dualtropic,Cellulartropism（invitro）M-tropicstrain:

CCR5primaryTtropicstrain:

CCR5、CXCR4T-tropicstrain（TCLAstrain）:

CXCR4（TCLA:

Tcelllineadapted）,Invitro:

感染HIVAIDS,正常的免疫应答在一定程度上能够控制HIV感染,对HIV的免疫应答：

Cellularimmuneresponses：

HIVspecificCTL:

lyseHIVinfectedcellschemokinesMIP-1,MIP-1,RANTESNKcell:

Neutralizingantibody:

recognizedomainofHIV-1envolope,CTL杀伤功能,感染猴实验证明：

排除CTL,病毒呈高水平,Ab水平,但是，正常的免疫应答不能彻底去除HIV感染,HIV免疫系统生死搏斗,AIDS免疫系统：

敌杀误杀自杀,HIV,战场,免疫功能衰竭,AIDS发病机制是什么？

?

即机体如何获得免疫缺陷Virologicalandimmunologicalstandpoint:

HIV免疫应答异常,据上述观点，讨论以下问题：

（PBL）1.HIV如何逃逸免疫攻击？

2.从HIV起始感染到发病过程中，机体获得了哪些免疫缺陷？

其产生的可能机制是什么？

3.HIV和免疫系统相互作用的结局如何？

一、HIV如何逃逸免疫攻击得以生存？

1.HIVvariation抗体和CTL的选择压力、药物作用逆转录酶高错误率高水平复制和长期潜伏感染造成病毒多样性（viraldiversity）viralsequencesmayvarybetween10%-16%intheplasmaofanindividual,HIV变异逃逸CTL杀伤：

A.singleaamutationsinanepitope,atsiteessentialforMHCbindingorTcellreceptorrecognitionB.mutationinregionsthataffectantigenprecessing酶解位点突变，不能被酶处理成为有效抗原肽,感染猴实验证明，CTL靶表位产生突变,HIV变异逃逸抗体作用,2.HIV隐藏感染神经系统：

microglialcell,IR低前病毒潜伏：

RestingTcell、DC、monocyte、seminalcell、astrocytes3.sheddingofdecoyantigen脱落的可溶性抗原与抗体结合，HIV得以逃避攻击decoyantigen：

“诱骗”抗原,4.downregulationofhostMHCmolecules,Nef促进MHCI类分子内吞,5.broadco-receptorusage:

CXCR4,CCR5,CCR2,CCR3，CCR8等6.triggerapoptosismachineryinbothinfectedanduninfectedcells总之：

HIVadaptation,免疫系统如何遭到毁灭性破坏？

从免疫细胞分析,HIV感染引起主要免疫细胞数量减少、功能衰竭,二、CD4+T细胞减少及功能障碍产生的机制1.HIV直接感染、破坏CD4+T细胞2.免疫介导的破坏因素3.诱导CD4+T细胞凋亡机制,HIV直接感染、破坏CD4+T细胞

（1）HIV通过受体和共受体感染细胞CD4asHIVrecepterCKRasHIVCorecepter受体识别和膜融合过程,Iglikedomains,Coreceptor：

ReceptorforHIV-IandHIV-2gp120.,HIVCorecepter:

试验：

单独转染CD4的细胞，不能感染HIV.发现：

chemokinerecepterCKR7次跨膜G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）,ChemokineandChemokinerecepter:

国际命名委员会据结构特征命名（1999）大多数CK有4个保守半胱氨酸（Cys）根据前两个Cys的相对位置不同分为:

CXC（）:

CXCL1-16CC（）:

CCL1-28C（）:

XCL1-2CX3C（）:

CX3CL1受体有CXCR1-6,CCR1-11，XCR1,CX3CR1,N-terminaldomain,Threeextracellularloops,CCR5:

N端结构域是病毒结合的主要部位，其次是胞外区其配体RANTES、MIP-1等能够阻断嗜M病毒的感染;

CCR5缺失突变人群对嗜M病毒有很强的抵抗性。

（编码区缺失32个碱基，移码突变，翻译提前终止，突变体缺少最后三个跨膜区，无功能性共受体）,CXCR4:

N端结构域和第二个胞外环状区，是病毒结合的关键性部位该区域也是其配体SDF-1的结合区SDF-1可阻断CXCR4依赖性HIV-1病毒对T细胞感染CCR2、CCR3:

某些HIV-1可利用,受体识别和膜融合过程:

gp120非共价键结合gp41三聚体gp120与CD4结合后，构象变化形成共受体的结合位点gp41的H1螺旋从中央拉出gp120进一步与趋化因子受体的结合使之与gp41完全脱离，随即H1伸展出来，使N末端的融膜肽到达宿主细胞表面并牢固地插入细胞膜中,Gp120结构,

（2）CD4+T细胞是HIV的主要靶细胞具备HIV受体和共受体CKR表达特点：

不同分化阶段，不同部位表达不同：

NaveTh:

CCR7,CXCR4Th0:

CCR7,CCR5,CXCR3Th1:

CCR5,CXCR3Th2:

CCR3,4,8,CXCR4,不同部位T细胞表达CCR,CD4+T细胞在肠道和阴道中CCR5高表达于CD45RA阴性亚群,SIV感染期间，CD4+T细胞CCR5+CD45RA-亚群变化,（3）不同活化状态CD4+T细胞中HIV的复制,

（1）CTL介导的杀伤HIV感染的CD4+T细胞,3.免疫介导的破坏因素,TNF,

（2）补体介导的溶解antigp120Ab-gp120-CD4Tcell激活补体，溶解T细胞（3）ADCC:

NKcell,（4）自身免疫HIVgp160与一些免疫分子高度同源：

HLA-DR4、DR2TCR的V区等抗gp160抗体即是自身抗体，干扰CD4+T细胞功能凋亡后细胞释放核抗原作为自身抗原,（5）免疫器官损伤，不能有效补充T细胞胸腺细胞几乎均表达CD4和CXCR4,3.诱导CD4+T细胞凋亡

（1）HIVproduct-dependentapoptosisgp120:

crosslinkingCD4+TcellFAS-FASLpathwayNef:

upregulationofCD95-CD95Lcaspaseactivation,Gp120引起CD4分子交联,无感染的CD4+T细胞通过旁邻效应凋亡Deathofbystandercell,AICD（activationinducedcelldeath）mediatedbydeathrecepter：

FASTNFRACAD（activatedTcellautonomousdeath）mediatedbyBcl-2relatedprotein,

（2）syncytia-dependentapoptosisexpressmarkersofapoptosisexpressCD4-CXCR4complex,undergoapoptosisthroughamitochondriondependentpathway,半胱天冬蛋白酶引起细胞凋亡的两条途径,三、CD8+T细胞减少及功能障碍产生的机制1.CD8+T细胞凋亡,Bystandercell,Nef:

使旁邻CTL死亡使感染细胞避免死亡，以利HIV复制,2.CTL杀伤功能下降缺乏Th有效辅助,低功能或无能状态Nef下调MHCI类分子表达CTL识别的HIVT表位变异MHCI类分子结合的HIV表位变异,四、HIV感染期间T细胞的动态变化：

感染活化T细胞细胞死亡HIV无感染活化T细胞返回静止状态凋亡记忆T细胞存活存活（带毒）,活化,1.HIV急性感染期间T细胞动态变化：

（1）.CD4+T细胞是HIV靶细胞，经直接感染死亡,数量迅速下降

（2）.对HIV应答的CD4+T细胞活化、凋亡、克隆排除（3）.CD8+T细胞相对升高或正常,2.HIV慢性感染期间T细胞动态变化：

（1）.感染免疫器官，T细胞输出减少

（2）.慢性感染是一慢性免疫活化状态。

慢性活化CD4+、CD8+naveandrestingmemoryTcell,导致死亡增加（3）.活化的CD8+T扩增多于活化的CD4+T细胞（4）.活化的CD8+T细胞可以重新进入restingmemoryTcell状态（5）.HIV主要源于活化的CD4+T细胞，免疫活化驱动病毒复制,HIV复制-免疫活化形成恶性循环,3.淋巴细胞转换turnoveroflymphocytes,a.Uninfectedcontrols,b.HIVinfectedindividuals:

加速转换,加速,C.HIVinfectedHAART-treatedindividuals,一种观点：

慢性病毒感染造成T细胞活化和增殖，T细胞死亡是免疫应答的结果慢性活化，最终导致活化诱导的T细胞死亡慢性活化增多效应T细胞，从而：

naveT下降，影响对新抗原的初次应答；

memoryT下降,影响再次应答；

产生前炎症、前凋亡细胞因子，加强免疫致病作用免疫细胞功能、数量恢复极其困难,机体处于准稳态（quasi-steadystate）T细胞活化、死亡、更新和病毒产生、去除，T细胞-HIV之间存在一个呈衰减状态趋势的、不稳定的平衡状态（unstableequilibrium）。

最后免疫功能降至一定水平，AIDS出现,表达HIV受体、共受体,感染HIV通过DC-SIGN捕获HIV，DC-SIGN和T细胞上的ICAM-3结合，将HIV传递给CD4+T细胞HIV感染的储存池（reservoirsofHIVinfection）,五、其它免疫细胞异常1.树突状细胞异常：

DCSIGN（DCspecificICAM-3GrobbingNon-integrin）AtypeIImembraneproteinExternalmannosebindingC-typelectindomainClonedfromaplacentallibraryBindtheglycan-richHIV-1envelopeintheabsenceofCD4InteractionofDC-SIGNwithICAM-3establishestheinitialcontactoftheDCwitharestingTcells,2.单核-巨噬细胞异常表达HIV受体和共受体,早期感染FcR与抗gp120Ab-HIV结合，摄取病毒长期产生HIV，成为病毒储存池包括microglialcell、肺部尘细胞,3.B细胞异常HIV多克隆活化B细胞，产生自身抗体抗gp120具有结合MHCII类分子的作用gp120和MHCII分子具有类似序列4.NKcell因IL-12减少，使NK杀伤能力降低,六、长期带毒进展缓慢的免疫学机制1.HLA类型：

HLA-B27、B57进展缓慢2.CCR5的32bp去除的杂合子3.有效的CTL和Ab应答4.分泌封闭HIV进入细胞的趋化因子5.维持功能性的淋巴组织结构6.感染的是HIV减毒株,如此简单吗？

是这样吗？

如何理解：

CTL:

helpful/harmful慢性感染过程中：

immunedeficiency/immuneactivationHIV的适应性（adaptation）对Ab、CTL、HLA免疫基础理论与疫苗：

保护性免疫、免疫记忆,Questions:

源于文献1.whatarethemainmechanismsresponsiblefortherelentlessdeclineinCD4+Tcellfunctionandnumber?

Whicheventuallyparalyseshostimmunity?

2.WilleveryonewhoisexposedtoandinfectedwiththevirusultimatelydevelopAIDSanddie?

3.Howdoesavirusconsistingofamere10,000nucleotidessosuccessfullyevadecontrolbythehumanimmunesystem?

4.Howdoesinfectionwiththisdiminutiveretroviruslendtosuchdevastating,andapparentlyinevitable,immunodeficiency?

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