马来酸依那普利合成基本工艺设计.docx

1、马来酸依那普利合成基本工艺设计马来酸依那普利合成设计1产品介绍1.1中英文名称，分子式，结构式汉字名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益圧利，悦宁定；MSD, Renitec化学名：N-（S）-l-（乙氧爆基）-3-苯丙基-L-丙氨酰脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在中醇中易溶, 在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中儿乎不溶。比旋度取本品，精密称定, 加甲醇制成每ImL中含10mg溶液，依法测定，比旋度为4）。至-44 m.p.l43144.5 （伴有分解）。pH （1%水）=2.6o pKal （25C） =3

2、.0, pKa2 （25C） =5.4。化学性质：偶见尿素氮、肌酊或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现口 细胞降低或血管神经性水肿（尤其发生于喉部者）需立即停药。和利尿药同用可致严 重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可降低低血圧可能。本品和利钾利尿 药同用可降低钾丢失，但和保钾利尿药同用可使血钾增高。本品和锂同用可致锂中 毒，但停药后毒性反应即消失。和其它降压药，尤其是利尿药适用，降压作用增强, 故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜和保钾利尿 药或补钾制剂适用。1.3用途本品为血管担心素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)o后

3、 者抑制血管担心素转换酶，降低血管担心素【含量，造成全身血管舒张，引发降圧。 依那普利是前体药品，其乙酯部分在肝内被快速水解，转化成它有效代谢物-依那普 利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，和食物同服，不影响它生物利用 度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.54.5小时，依那普利 拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功效异常者依那普利转变成依那普利拉 速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药品浓度最高。 大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉和血管担心素转换酶结合达成稳态, 最终半衰期延长为3035小时，依那普利拉关键山肾脏排泄。严重肾

4、功效不全病人 (肌酊清除率低于30ml/min)可出现药品蓄积，本药能用血液透析法除去。1.4应用前景分析临床采取依苏和硝苯地平缓释片联合诊疗中重度高血压50例，全部患者诊疗前 停用对血压有影响药品，用药前连续非同日3次血压和心率平均值做为诊疗前血压 及心率，用药后每日测血压23次，取疗程最终3天血压平均值作为诊疗后血压。 全部病人依那普利用5mg, 2次/日，硝苯地平缓释片10mg, 2次/日。23周调 整药品剂量使血压达成理想水平(150/90mmHg)o 4周为1疗程。诊疗前后检验血、 尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功效、肾功效。结果显示，本组50例，显效28 例，有效20例，无效2例，

5、总有效率96%o用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2 例，恶心1例，乏力1例，连续12周自行消失。本品用于诊疗各期原发性高血压。 肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适适用于：提升生存率; 延缓心衰进展；降低因心衰而造成住院。预防左心室功效不全病人冠状动脉缺血事 件，适适用于：降低心肌梗塞发生率；降低不稳定型心绞痛所造成住院。市量 单位:万吨 4月中国公布笫三次全国死因调查关键情况汇报表明：脑血管病已成为中国首 位死亡原因。依据中国MONICA最新发表数据：中国脑卒中仍以每十二个月8.7% 速率增加；每十二个月因脑血管病总支出约200亿元。在造成脑卒中可控制原因中，高血压和Hey

6、升高排在前两位，二者在造成脑卒 中发生上含有协同作用。采取降圧药和叶酸复方同时对其进行干预是控制中国脑卒 中最经济、有效方法。文件表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用 降压药；总体疗效优于两个单药联适用药。所以，马来酸依那普利含有很大发展前 景。2合成方法: 2合成方法（一催化加氢缩正当（1）合成基础原理用3-苯中酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸节酯对屮苯磺酸盐缩合并以H/C催化加氢还 原合成N-（S）-l-（乙氧按基）-3-苯丙基卜L-丙氨酸，改善了其合成工艺，避免了使用高 毒氯屮酸酯，同时用双（三氯屮基）碳酸酯替换价格昂贵三苯基磷/六氯乙烷配合物或 剧毒光气进行酰氯化，最终和L-脯氨酸

7、直接缩合成盐得到U标产物，即马来酸依那普利。（3）（2） 合成所需要原料顺丁烯二酸酊、节醇、L-丙氨酸、对屮苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢咲喃等（均 为化学纯）、双（三氯甲基）碳酸酯（工业品）、乙醇、三乙胺、双（三氯甲基）碳酸酯、丙酮、 NaOH、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4.乙酸乙酯（3） 生产工艺在lOOOmL烧瓶中加入140mLTHF和28g氢化物（4）,滴加120mLTHF和1716g 双（三氯甲基）碳酸酯溶液，室温搅拌lh,然后加热至5C,反应3h,减压蒸镭THF 至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解o lOOmL水，4gNaOH, 12gNa2CO3, 13gL- 脯氨

8、酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5C,滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应lh, 加36%盐酸酸化至pH=415,减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4,加入300mL 乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，搜集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸懈，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在5C结晶，然后过滤，真空干燥得口色晶体,G=70%,分析:mp=142145s a:4044b,含量 HPLC99%(4)工艺步骤图)将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+l):493,确证1584Of29SK 2931、 2899、 2644、 2492、 1749. 1726、 164

9、5. 1596. 1573. 1488、 1447、1377、1359. 1267、1226. 1189. 1174. 1106. 1056、996 979、903、873、801、 780、753、700、689、667cm如图 6 所示。参考(红外)：-OH： 15001260cmLCH： 30002800cm ,C=0： 1850-1600cm-1(3)核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H, )OCH2CH3);1157(3H, )CH3);2105(2H,-CH2);41O(1H, PhCH2CH2CH-)4126(2H, )OCH2CH3);614(2H, )CH=CH);

10、7137(5H,-Ph)o基团名称化学位移基团名称化学位移H 3.7： 3.65； 6.03； 3.91CH2 3.79； 3.54 C-O 3.7(4).元素分析:C, 5816%;H, 616%;N, 517%,和理论值偏差在1%以内。(5)单晶X射线衍射结构表征蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒二0. 30mill,晶体和CCD探测器距离 d=45mm,管压45kV,管流0. 88mA, 8和c扫描方法。试验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P21,晶胞参数为a=ll. 229(5), b=6. 654(3), e=17. 849(8)A, p=105. 579(lly,晶胞体积

11、V =1284. 6(10)Aa,晶胞 内分子数z=2,晶体密度为1. 2739 /cm3。最终确定不对称单元化学计量式为 C20H28N20snC4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应含有旋光活性。 经计算晶体结构Flaek系数为0.1(3),取得分子其绝对构型。该样品在结晶状态 下依那普利和马来酸分子以1： 1百分比存在。(6)熔点表征试验条件：升温速率为1 C/min。取样品适量，按中国药典方法测定”1。测得 初熔温度126. 6C,终熔温度127. 4C,熔程较短，说明甫4各得到样品为纯晶型 样品。(6)产率计算、成本核实该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-(S)-I-

12、(乙氧按基)-3-苯丙基卜L-丙氨酸, 不使用高毒氯屮酸酯，用双(三氯中基)碳酸酯进行酰氯化，替换昂贵三苯基磷/六氯 乙烷配合物或剧毒光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生 产。反应一收率G=88%,反应二收率G=92%,反应三收率G=95%,依那普利和马 来酸百分比约为1： 1,产品总收率约为77%,成本核实约为740 7C/1000go 2.2合成方法(二酯化法(1)合成基础原理由肉桂醛制得(+)a疑基苯丁酸，然后用澳化氢澳化、乙醇酯化.再和L丙氨酰L脯氨酸节酯盐酸盐缩合，催化氢化，和马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从(+)a疑基苯丁酸开始，总牧率为48.7% o反应方程

13、式，以下：(2)合成原料肉桂醛、(+)a疑基苯丁酸、漠化氢、乙醇、L丙氨酰一L一脯氨酸节酯盐酸 盐、马来酸(3)合成工艺将15.0g(0.083mol)(+)a-基苯丁酸溶于60mlN,N二甲基甲酰胺中，50C通氯 化氢气体5小时减压蒸击DMF,加入50ml二氯屮烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥, 过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇.加入60ml 二氯屮烷，数次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压蒸憎搜集bpl22124C / 分即(+)a漠苯丁酸乙酯16.9g,收率75%o 4.1g(0. 015mol)(+)a疑基苯丁酸，

14、和4.7g(0.015mol)L Ala LProOBZLo HCI溶于25mlDMF中，加入4.2ml(0.03mol)三乙胺 70C搅拌40小时待反应液冷至室温,过滤析出白色结晶，滤液减压蒸去DMF, INHCL调PH2,石油瞇提取三次。水相用5%Na2CO3aq调PH4.2,用乙储一乙酸乙酯提取三次向无水硫酸钠干燥、过滤, 滤液浓缩加入150ml无水乙醇，500mgl0%Pd/c常温常压催化氢化。滤去催化剂后加 入1.74g (0.015mol)马来酸。浓缩得口色固体取乙睛重结晶得精品48g,收率65%。(4)工艺步骤图(5)表征方法：(1)将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析

15、，ni/z(M+l):493,确证 相对分子质量为492。(2)红外：.IR(T, cm-l):3425(N)H), 3310(O)H), 2982(C)H, CH3), 1713(C=O), 1584,1440(芳环C-H),特征峰显著。参考(红外)：-OH： 1500-1260cm-1CH： 30002800cmC=O： 1850-1600cm-780、753、700、689、667cm。如图 6 所示。(3)核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H, )OCH2CH3);1157(3H, )CH3);21O5(2H, -CH2);41O(1H, PhCH2CH2CH-)4126(2

16、H, )OCH2CH3);614(2H, )CH二CH);7137(5H, -Ph)o基团名称化学位移基团名称化学位移NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38H 3.7： 3.65； 6.03； 3.91CH2 3.79； 3.54 C-O 3.7(4).元素分析:C, 5816%;H, 616%;N, 517%,和理论值偏差在1%以内。(5)单晶X射线衍射结构表征蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒二0. 30mill,晶体和CCD探测器距离 d=45mm,管压45kV,管流0. 88mA, 8和lc扫描方法。试验结果分析表明，该 晶体属单斜晶系，空间群为P21,晶胞参数为a=ll. 22

17、9(5), b=6.654(3), e=l7. 849(8)A, p=105. 579(11)，晶胞体积V=1284. 6(10)Aa,晶胞内分子数z=2,晶体密度为 1. 2739cm3o最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20sC4H4O4，晶态下分 子排列属第一类空间群，故样品应含有旋光活性。经计算晶体结构Flaek系数为 0.1(3),取得分子其绝对构型。该样品在结晶状态 下依那普利和马来酸分子以1： 1 分比存在。(6)熔点表征试验条件：升温速率为1 C/min。取样品适量，按中国药典方法测定”1。测得 初熔温度126. 6C,终熔温度127. 4C,熔程较短，说明甫4各得到

18、样品为纯晶型 样品。(6)产率计算、成本核实反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要深入改善。反应 一收率G=78%,反应二收率G=75%,反应三收率G=65%再加上有效反应物质质量 分数，产品总收率约为48.7%,成本核实约为890 7C/1000go2.3合成方法(三) 酰化法(1)合成基础原理：A： L丙氨酸(18)和氯屮酸叔丁酯作用得N叔丁氧殒基丙氨酸(19),再和 L脯氨酸节酯缩合，得t 一 BocLAlaLProOBz(20),用酸处理脱去叔丁 氧拨基得L 一丙氨酰一 L脯氨酸节酯(21)”，再和苯甲醜丙烯酸乙酯(14)作用，得 N-N (1 一乙氧按基一 3 氧代一

19、 3 苯基丙基)一L 一丙氨酰卜L-脯氨酸卡酯(17), 在含锂醋酸中氢化及脱节基后和马来酸成盐。B： L 一丙氨酰脯氨酸节酯(21)经耙碳催化氢解脱莱基得L 一丙氨酰一 L 一脯 氨酸二肽(22),再和a澳苯丁酸乙酯缩合，得5后和马来酸成盐。(2)合成所需要原料：A： L 一丙氨酸、氯甲酸叔丁酯、L 一脯氨酸节酯、苯中酰丙烯酸乙酯、含耙醋 酸、马来酸B： L 一丙氨酰脯氨酸莱酯、耙碳、a澳苯丁酸乙酯、马来酸(3)生产工艺：A： L丙氨酸(18) 瓦屮酸叔丁酯作用得N叔丁氧按基丙氨酸(19),再和 L 一脯氨酸节酯缩合，得t- Boc-L-Ala-L-Pro-OBz(20),用酸处理脱去叔丁

20、氧拨基得L 一丙氨酰一L 一脯氨酸节酯(21)”，再和苯甲酰丙烯酸乙酯(14)作用，得 N-N -(1 一乙氧按基一 3 一氧代一 3 苯基丙基)一L 一丙氨酰卜L-脯氨酸节酯(17), 在含锂醋酸中氢化及脱节基后和马来酸成盐。B： L 一丙氨酰脯氨酸茱酯(21)经耙碳催化氢解脱节基得L 一丙氨酰一 L 一脯 氨酸二肽(22),再和a澳苯丁酸乙酯缩合，得5后和马来酸成盐。(4)工艺步骤图(5)表征方法：(1)将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，ni/z(M+l):493,确证 相对分子质量为492。(2)红外：.IR(T, cm-l):3425(N)H), 3310(O)H), 2

21、982(C)H, CH3), 1713(C=O), 1584,1440(芳环C-H),特征峰显著。参考(红外)：-OH： 15001260cmLCH： 30002800cm1C=0： 1850-1600cm-11377、 1359、 1267、 1226、 1189、 1174、 1106、】056、 996、 979、 903、 873、 801、780、753、700、689、667cm 如图 6 所示。方法一收率G=45.3%,成本核实约为780 7L/1000g反应二收率G=56%,成本核实约 为850元/1000g反应三收率G=65%,成本核实约为800元/1000g反应四收率约为

22、4&7%,成本核实约为900元/1000g。3合成方法评价方法一：该法不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯屮基)碳酸酯进行酰氯化，替换 昂贵三苯基磷/六氯乙烷配合物或剧毒光气，对环境友好，原料易得，收率好，产品 总收率约为77%,适合工业化生产。方法二：反应一收率G=78%,反应二收率0=75%,反应三收率G=65%,产品总 收率约为48.7%。反应步骤较复朵，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要深入 改善。方法三：这一方法收率均不如第一个方法收率高，过程中包含部分有毒物质， 所以这类方法有待于深入研究。总而言之，合成马来酸依那普利最好方法是第一个方法，因其反应条件温和， 易操作，对环境友好，原料易得，收率好，且成本低，适合工业生产，故是现在使 用最多方法。4参考文件1周后元中国医药工业杂志J , 1997, 28(2)59-642乔英，文重.北京大学学报，1988, 24:419-4243范伟光.CN98124593.5, 1999-7-284时惠麟，吴琨，陈光远,等.CN85105258, 1986-12-315徐立刚,刑绍华，王卫东.黑龙江医药J , 13(5):2472756王健祥.化学世界M, 44(10):531-534