马来酸依那普利合成基本工艺设计.docx

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马来酸依那普利合成基本工艺设计

马来酸依那普利合成设计

1产品介绍

1.1中英文名称，分子式，结构式

汉字名：

马来酸依那普利

别名：

苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益圧利，悦宁定；MSD,Renitec

化学名：

N-［（S）-l-（乙氧爆基）-3-苯丙基］-L-丙氨酰脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐

物理性质：

白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。

在中醇中易溶,在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中儿乎不溶。

比旋度取本品，精密称定,加甲醇制成每ImL中含10mg溶液，依法测定，比旋度为4）。

至-44°°m.p.l43~144.5（伴有分解）。

pH（1%水）=2.6opKal（25°C）=3.0,pKa2（25°C）=5.4。

化学性质：

偶见尿素氮、肌酊或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。

若出现口细胞降低或血管神经性水肿（尤其发生于喉部者）需立即停药。

和利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可降低低血圧可能。

本品和利钾利尿药同用可降低钾丢失，但和保钾利尿药同用可使血钾增高。

本品和锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。

和其它降压药，尤其是利尿药适用，降压作用增强,故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。

本品能使血钾升高，不宜和保钾利尿药或补钾制剂适用。

1.3用途

本品为血管担心素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉（Enalaprilat）o后者抑制血管担心素转换酶，降低血管担心素【【含量，造成全身血管舒张，引发降圧。

依那普利是前体药品，其乙酯部分在肝内被快速水解，转化成它有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，和食物同服，不影响它生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。

服药后3.5〜4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功效异常者依那普利转变成依那普利拉速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药品浓度最高。

大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉和血管担心素转换酶结合达成稳态,最终半衰期延长为30〜35小时，依那普利拉关键山肾脏排泄。

严重肾功效不全病人（肌酊清除率低于30ml/min）可出现药品蓄积，本药能用血液透析法除去。

1.4应用前景分析

临床采取依苏和硝苯地平缓释片联合诊疗中重度高血压50例，全部患者诊疗前停用对血压有影响药品，用药前连续非同日3次血压和心率平均值做为诊疗前血压及心率，用药后每日测血压2〜3次，取疗程最终3天血压平均值作为诊疗后血压。

全部病人依那普利用5mg,2次/日，硝苯地平缓释片10mg,2次/日。

2〜3周调整药品剂量使血压达成理想水平（150/90mmHg）o4周为1疗程。

诊疗前后检验血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功效、肾功效。

结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%o用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，连续1〜2周自行消失。

本品用于诊疗各期原发性高血压。

肾血管性高血压。

各级心力衰竭。

对于症状性心衰病人，也适适用于：

提升生存率;延缓心衰进展；降低因心衰而造成住院。

预防左心室功效不全病人冠状动脉缺血事件，适适用于：

降低心肌梗塞发生率；降低不稳定型心绞痛所造成住院。

市®^量单位:

万吨

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4月中国公布笫三次全国死因调查关键情况汇报表明：

脑血管病已成为中国首位死亡原因。

依据中国MONICA最新发表数据：

中国脑卒中仍以每十二个月8.7%速率增加；每十二个月因脑血管病总支出约200亿元。

在造成脑卒中可控制原因中，高血压和Hey升高排在前两位，二者在造成脑卒中发生上含有协同作用。

采取降圧药和叶酸复方同时对其进行干预是控制中国脑卒中最经济、有效方法。

文件表明，马来酸依那普利叶酸片：

总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联适用药。

所以，马来酸依那普利含有很大发展前景。

2合成方法:

2」合成方法（一——催化加氢缩正当

（1）合成基础原理

用3-苯中酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸节酯对屮苯磺酸盐缩合并以H/C催化加氢还原合成N-［（S）-l-（乙氧按基）-3-苯丙基卜L-丙氨酸，改善了其合成工艺，避免了使用高毒氯屮酸酯，同时用双（三氯屮基）碳酸酯替换价格昂贵三苯基磷/六氯乙烷配合物或剧毒光气进行酰氯化，最终和L-脯氨酸直接缩合成盐得到U标产物，即马来酸依那

普利。

（3）

（2）合成所需要原料

顺丁烯二酸酊、节醇、L-丙氨酸、对屮苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢咲喃等（均为化学纯）、双（三氯甲基）碳酸酯（工业品）、乙醇、三乙胺、双（三氯甲基）碳酸酯、丙酮、NaOH、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4.乙酸乙酯

（3）生产工艺

在lOOOmL烧瓶中加入140mLTHF和28g氢化物（4）,滴加120mLTHF和1716g双（三氯甲基）碳酸酯溶液，室温搅拌lh,然后加热至5°C,反应3h,减压蒸镭THF至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解olOOmL水，4gNaOH,12gNa2CO3,13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5°C,滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应lh,加36%盐酸酸化至pH=415,减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4,加入300mL乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，搜集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸懈，

产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在・5°C结晶，然后过滤，真空干燥得口色

晶体,G=70%,分析:

mp=142~145s[a]:

・40—44b,含量HPLC\99%°

（4）

工艺步骤图

）将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z（M+l）:

493,确证

1584

—Of

29SK2931、2899、2644、2492、1749.1726、1645.1596.1573.1488、1447、

1377、1359.1267、1226.1189.1174.1106.1056、996>979、903、873、801、780、753、700、689、667cm—如图6所示。

参考（红外）：

-OH：

1500~1260cmLCH：

3000~2800cm,C=0：

1850-1600cm-1

（3）核磁：

H）NMR:

（10-6）:

1133（3H,）OCH2CH3）;1157（3H,）CH3）;2105（2H,

-CH2）;41O（1H,PhCH2CH2CH-）4126（2H,）OCH2CH3）;614（2H,）CH=CH）;7137（5H,

-Ph）o

基团名称化学位移基团名称化学位移

H3.7：

3.65；6.03；3.91

CH23.79；3.54C-O3.7

（4）.元素分析:

C,5816%;H,616%;N,517%,和理论值偏差在1%以内。

（5）单晶X射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒二0.30mill,晶体和CCD探测器距离d=45mm,管压45kV,管流0.88mA,8和]c扫描方法。

试验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P21,晶胞参数为a=ll.229（5）,b=6.654（3）,e=17.849（8）A,p=105.579（lly,晶胞体积V=1284.6（10）Aa,晶胞内分子数z=2,晶体密度为1.2739/cm3。

最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20snC4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应含有旋光活性。

经计算晶体结构Flaek系数为0.1（3）,取得分子其绝对构型。

该样品在结晶状态下依那普利和马来酸分子以1：

1百分比存在。

（6）熔点表征

试验条件：

升温速率为1°C/min。

取样品适量，按中国药典方法测定”1。

测得初熔温度126.6°C,终熔温度127.4°C,熔程较短，说明甫4各得到样品为纯晶型样品。

（6）产率计算、成本核实

该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[（S）-I-（乙氧按基）-3-苯丙基卜L-丙氨酸,不使用高毒氯屮酸酯，用双（三氯中基）碳酸酯进行酰氯化，替换昂贵三苯基磷/六氯乙烷配合物或剧毒光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。

反应一收率G=88%,反应二收率G=92%,反应三收率G=95%,依那普利和马来酸百分比约为1：

1,产品总收率约为77%,成本核实约为7407C/1000go2.2合成方法（二——酯化法

（1）合成基础原理

由肉桂醛制得（+）a—疑基苯丁酸，然后用澳化氢澳化、乙醇酯化.再和L丙氨酰

—L—脯氨酸节酯盐酸盐缩合，催化氢化，和马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从

（+）a—疑基苯丁酸开始，总牧率为48.7%o

反应方程式，以下：

（2）合成原料

肉桂醛、（+）a—疑基苯丁酸、漠化氢、乙醇、L—丙氨酰一L一脯氨酸节酯盐酸盐、马来酸

（3）合成工艺

将15.0g（0.083mol）（+）a-^基苯丁酸溶于60mlN,N—二甲基甲酰胺中，50°C通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF,加入50ml二氯屮烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥,过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇.加入60ml二氯屮烷，数次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、

浓缩，减压蒸憎搜集bpl22—124°C/分即（+）a—漠苯丁酸乙酯16.9g,收率

75%o4.1g（0.015mol）（+）a—疑基苯丁酸，和4.7g（0.015mol）LAlaLPro—OBZLoHCI

溶于25mlDMF中，加入4.2ml（0.03mol）三乙胺•70°C搅拌40小时待反应液冷至室温,

过滤析出白色结晶，滤液减压蒸去DMF,IN—HCL调PH2,石油瞇提取三次。

水相

用5%Na2CO3aq调PH4.2,用乙储一乙酸乙酯提取三次•向无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩加入150ml无水乙醇，500mgl0%Pd/c常温常压催化氢化。

滤去催化剂后加入1.74g（0.015mol）马来酸。

浓缩得口色固体取乙睛重结晶得精品48g,收率65%。

（4）

工艺步骤图

（5）表征方法：

（1）将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，ni/z（M+l）:

493,确证相对分子质量为492。

（2）红外：

.IR（T,cm-l）:

3425（N）H）,3310（O）H）,2982（C）H,CH3）,1713（C=O）,1584,

1440（芳环C-H）,特征峰显著。

参考（红外）：

-OH：

1500-1260cm-1

CH：

3000~2800cm」

C=O：

1850-1600cm-

780、753、700、689、667cm」。

如图6所示。

（3）核磁：

H）NMR:

（10-6）:

1133（3H,）OCH2CH3）;1157（3H,）CH3）;21O5（2H,-CH2）;41O（1H,PhCH2CH2CH-）4126（2H,）OCH2CH3）;614（2H,）CH二CH）;7137（5H,-Ph）o

基团名称化学位移基团名称化学位移

NH26.0OH2.0CH8.38

H3.7：

3.65；6.03；3.91

CH23.79；3.54C-O3.7

（4）.元素分析:

C,5816%;H,616%;N,517%,和理论值偏差在1%以内。

（5）单晶X射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒二0.30mill,晶体和CCD探测器距离d=45mm,管压45kV,管流0.88mA,8和lc扫描方法。

试验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P21,晶胞参数为a=ll.229（5）,b=6.654（3）,e=l7.849（8）A,p=105.579（11），晶胞体积V=1284.6（10）Aa,晶胞内分子数z=2,晶体密度为1.2739cm3o最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应含有旋光活性。

经计算晶体结构Flaek系数为0.1（3）,取得分子其绝对构型。

该样品在结晶状态下依那普利和马来酸分子以1：

1分比存在。

（6）熔点表征

试验条件：

升温速率为1°C/min。

取样品适量，按中国药典方法测定”1。

测得初熔温度126.6°C,终熔温度127.4°C,熔程较短，说明甫4各得到样品为纯晶型样品。

（6）产率计算、成本核实

反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要深入改善。

反应一收率G=78%,反应二收率G=75%,反应三收率G=65%再加上有效反应物质质量分数，产品总收率约为48.7%,成本核实约为8907C/1000go

2.3合成方法（三）酰化法

（1）合成基础原理：

A：

L—丙氨酸（18）和氯屮酸叔丁酯作用得N—叔丁氧殒基丙氨酸（19）,再和L—脯氨酸节酯缩合，得t一Boc—L—Ala—L—Pro—OBz（20）,用酸处理脱去叔丁氧拨基得L一丙氨酰一L—脯氨酸节酯（21）”，再和苯甲醜丙烯酸乙酯（14）作用，得N-[N—（1一乙氧按基一3—氧代一3—苯基丙基）一L一丙氨酰卜L-脯氨酸卡酯（17）,在含锂醋酸中氢化及脱节基后和马来酸成盐。

B：

L一丙氨酰脯氨酸节酯（21）经耙碳催化氢解脱莱基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽（22）,再和a—澳苯丁酸乙酯缩合，得5后和马来酸成盐。

（2）合成所需要原料：

A：

L一丙氨酸、氯甲酸叔丁酯、L一脯氨酸节酯、苯中酰丙烯酸乙酯、含耙醋酸、马来酸

B：

L一丙氨酰脯氨酸莱酯、耙碳、a—澳苯丁酸乙酯、马来酸

（3）生产工艺：

A：

L—丙氨酸（18）瓦屮酸叔丁酯作用得N—叔丁氧按基丙氨酸（19）,再和L一脯氨酸节酯缩合，得t-Boc-L-Ala-L-Pro-OBz（20）,用酸处理脱去叔丁氧拨基得L一丙氨酰一L一脯氨酸节酯（21）”，再和苯甲酰丙烯酸乙酯（14）作用，得N-[N-（1一乙氧按基一3一氧代一3—苯基丙基）一L一丙氨酰卜L-脯氨酸节酯（17）,在含锂醋酸中氢化及脱节基后和马来酸成盐。

B：

L一丙氨酰脯氨酸茱酯（21）经耙碳催化氢解脱节基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽（22）,再和a—澳苯丁酸乙酯缩合，得5后和马来酸成盐。

（4）工艺步骤图

（5）表征方法：

（1）将合成产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，ni/z（M+l）:

493,确证相对分子质量为492。

（2）红外：

.IR（T,cm-l）:

3425（N）H）,3310（O）H）,2982（C）H,CH3）,1713（C=O）,1584,

1440（芳环C-H）,特征峰显著。

参考（红外）：

-OH：

1500~1260cmLCH：

3000~2800cm1C=0：

1850-1600cm-1

1377、1359、1267、1226、1189、1174、1106、】056、996、979、903、873、801、

780、753、700、689、667cm<>如图6所示。

方法一收率G=45.3%,成本核实约为7807L/1000g反应二收率G=56%,成本核实约为850元/1000g反应三收率G=65%,成本核实约为800元/1000g反应四收率约为4&7%,成本核实约为900元/1000g。

3合成方法评价

方法一：

该法不使用高毒氯甲酸酯，用双（三氯屮基）碳酸酯进行酰氯化，替换昂贵三苯基磷/六氯乙烷配合物或剧毒光气，对环境友好，原料易得，收率好，产品总收率约为77%,适合工业化生产。

方法二：

反应一收率G=78%,反应二收率0=75%,反应三收率G=65%,产品总收率约为48.7%。

反应步骤较复朵，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要深入改善。

方法三：

这一方法收率均不如第一个方法收率高，过程中包含部分有毒物质，所以这类方法有待于深入研究。

总而言之，合成马来酸依那普利最好方法是第一个方法，因其反应条件温和，易操作，对环境友好，原料易得，收率好，且成本低，适合工业生产，故是现在使用最多方法。

4参考文件

[1]周后元•中国医药工业杂志[J],1997,28

（2）59-64

[2]乔英，文重.北京大学学报，1988,24⑷:

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[3]范伟光.CN98124593.5,1999-7-28

[4]时惠麟，吴琨，陈光远,等.CN85105258,1986-12-31

[5]徐立刚,刑绍华，王卫东.黑龙江医药[J],,13（5）:

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[6]王健祥.化学世界[M],,44（10）:

531-534