结直肠癌的药物治疗课件.ppt

结直肠癌的药物治疗课件.ppt

《结直肠癌的药物治疗课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《结直肠癌的药物治疗课件.ppt（265页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

结直肠癌的内科治疗,内容,结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗,内容,结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗,1980,1985,1990,1995,2000,2005,治疗手段,姑息化疗,辅助化疗,新辅助化疗,卡培他滨,奥沙利铂,西妥昔单抗,贝伐单抗,伊立替康,5-氟脲嘧啶,大肠癌内科治疗历史进展,S-1,二氢嘧啶脱氢酶（DihydropyrimidineDehydrogenase,DPD）,胸苷磷酸化酶（Thymidinephosphorylase）尿嘧啶核苷磷酸化酶（Uridinephosphorylase）,半衰期非常短:

10-15min,神经毒性心脏毒性手足综合征,骨髓抑制胃肠道毒性,80-90%无活性代谢物氟-丙氨酸（Fluoro-alanine）,10%活性代谢物三磷酸氟尿啶（FUTP）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脱氧氟尿啶（FdUTP）,5-FU的作用机制及毒副作用,肠胃道,肠胃道内FUMP=肠胃道毒性（腹泻,恶心呕吐）,FBAL=手足综合症神经毒性心脏毒性,肝脏,肿瘤内FdUMP=抗肿瘤能力骨髓内FdUMP=骨髓抑制,5-FU,吉美嘧啶,替加氟,奥替拉西钾,爱斯万,叶酸结合位,爱斯万作用机制及毒副作用,小肠,肝脏,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,卡培他滨,CyD,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶,CE,卡培他滨作用机制及毒副作用,肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶）TP,卡培他滨,伊立替康的作用机制及主要毒副作用

（1）,伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。

它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强。

由此产生细胞毒性。

这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。

DNA复制过程中，拓扑异构酶I可逆转地切开DNA单链，使得扭转的DNA双链松解开，得以进行复制后续步骤，然后重新组装形成DNA双链。

CPT-11及其代谢产物SN-38与TOPO1-DNA复合物结合，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，由此产生细胞毒性。

造成细胞死亡。

这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S。

伊立替康的作用机制及主要毒副作用

（2）,迟发性腹泻定义：

用药24小时后发生的腹泻，是开普拓的剂量限制性毒性反应。

发生时间和给药方式有关:

三周方案，平均发生在第五天；单周方案，平均发生在第11天严重性：

如果持续腹泻5-7天，常可导致致死性脱水及电解质紊乱机理：

SN-8直接作用于肠粘膜上皮细胞内的TOPO1，引起DNA双链断裂，细胞死亡，导致肠结构和功能损伤。

由于SN-8的转化酶在小肠组织中更多，所以造成小肠组织中的SN-8也多。

奥沙利铂的作用机制及主要毒副作用

（1）,与DNA反应形成铂链加合物（铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂，从而阻断其复制和转录），产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。

奥沙利铂DNA形成的复合体较由顺铂和卡铂产生的顺式-二氨基-铂复合体具有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒作用，与DNA的结合速率比顺铂快10倍,仅需15分钟,顺铂（第一代）,卡铂（第二代）,奥沙利铂（第三代）,1986年上市,1996年上市,1978年上市,奥沙利铂的作用机制及主要毒副作用

（2）,奥沙利铂的外周神经毒性急性感觉神经症状常见，85-95%可能出现肢端，口周，咽喉感觉异常/麻木偶见肌肉紧张，收缩，痉挛与冷刺激有关,通常轻微，短暂累积性感觉神经异常与累积用药量有关（DLT）感觉异常/障碍加强，且持续时间延长，可伴有疼痛精细运动协调困难：

书写，系纽扣，握物品不典型的累积神经毒性低头触电感（Lhermitte氏征）尿潴留（膀胱无力）,EGFR的作用：

刺激细胞增殖抑制细胞分化维持细胞存活促进细胞转移刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发.,Baselga.EurJCancer2001:

37Suppl4:

S16-S22.,西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用

（1）,西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用

（2）,ERBITUX,KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21ras）均处于持续的活化状态KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件，存在于4045%的CRC患者中KRAS突变提示预后不良,西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用（3）,最常见的副反应（发生率25%）为：

皮肤不良反应（皮疹，瘙痒，指甲改变）头痛腹泻感染,西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用（4）,贝伐单抗的作用机制及毒副作用

（1）,包括：

减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统,抗VEGF（血管内皮生长因子）配体药物,Angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,1.YuanFetalProcNatlAcadSciUSA1996;93:

1476570.2.WillettCGetalNatMed2004;10:

1457.3.LeeCGetalCancerRes2000;60:

556570.4.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:

67180.5.BorgstrmPetalCancerRes1996;56:

40329.6.BorgstrmPetalProstate1998;35:

110.7.JainRK.NatMed2001;7:

9879.8.JainRK.Science2005;307:

5862.9.WarrenRSetalJClinInvest1995;95:

178997.,维持正常的且具功能的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,贝伐单抗的作用机制及毒副作用

（2）,贝伐单抗：

抑制VEGF产生的3个效应,药品说明书,贝伐单抗的作用机制及毒副作用（3）,结肠癌治疗药物的潜在预测标志物,*FDA认可*NCCN指南,DPD（二氢嘧啶脱氢酶）,DPD广泛分布于人体的各部分正常组织,但尤以肝组织、外周血单核细胞（如淋巴细胞、中性粒细胞）为多。

此外,它还分布于肿瘤组织、炎性组织中,但是在正常组织、炎性组织及肿瘤组织中分布不同,且在不同肿瘤组织中DPD分布也具有差异性。

DPD表达情况在肺腺癌、肝细胞癌、胆囊癌及尿道癌中DPD处于高表达状态,而在大肠癌及肾细胞癌中处于低表达状态，DPD高表达的肿瘤类型，使用5-FU效果较差。

DPD是氟尿嘧啶类药物分解的主要限速酶，约有3-5%的患者DPD部分缺乏，有0.2%的患者DPD完全缺乏。

TS（胸苷酸合成酶）,TS是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。

同时它是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。

5-FU的代谢物5-FdUMP与TS结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制DNA合成。

在多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS基因的mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等。

临床研究表明，低TYMSmRNA水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长。

反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差，患者预后差。

TP酶（胸苷酸磷酸化酶）,TP酶在大多数实体瘤的肿瘤组织中浓度较高,尤其在乳腺癌，胃癌，结直肠癌，宫颈癌，卵巢癌中的浓度明显高于正常组织TP酶浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也较高,TP酶阳性与肿瘤转移密切相关,在TP酶阳性病例中血行转移病例较多.提示血管增生与肿瘤预后密切相关.TP酶对肿瘤的负面影响主要是该酶的促肿瘤血管生成作用有研究发现TP的过表达与前体药物的化学敏感性降低有关。

TP酶是重要的肿瘤预后因子之一，肿瘤组织的TP酶过度表达是不良的预后因素。

22,23,MMR（DNA错配修复）MSI（基因组的微卫星不稳定性）,MMR（DNA错配修复）MSI（基因组的微卫星不稳定性）,24,UGT（尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶）,伊立替康在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，其后SN-38又被UGT1A家族（主要为UGT1A1）催化下葡萄苷酸化为SN-38葡萄糖醛酸苷，UGT1A1多态性最常发生在TATA启动子区，表现为易变的TA重复。

其中（TA）7多态性（也叫UGT1A1*28）最常见，7/7（UGT1A1*28*28）基因型是导致伊立替康毒性风险最高的。

不同种族个体UGT多态性不同，白种人中7/7（UGT1A1*28*28）基因型发生的频率要高于其他人种，但此类型在亚洲人种中要相对少见，所以亚洲人群对伊立替康的毒性反应要低于北美。

Hen等人又进一步提出UGT1A1*6*6是诱导伊立替康产生中性粒细胞减少的重要风险因子。

但UGT1A与结直肠癌预后的关系尚不明确。

25,ERCC（苷酸切除修复交叉互补基因）,细胞对铂类药物的抵抗主要通过减少药物积聚、通过共轭结合去除药物毒性、提高对铂类药物诱导产生的DNA结合物的耐受性和提高DNA修复能力者四种途径产生。

其中ERCC1是DNA修复途径中最主要的基因之一。

结直肠癌组织中ERCC1表达阳性率为51%，ERCC1蛋白在结肠癌组织中表达水平与性别、年龄、病理类型、肿瘤局部浸润、淋巴结转移及TNM分期无明显相关性；期结肠癌患者经奥沙利铂辅助化疗后5年DFS为52.0%，5年OS为68%，其中，ERCC1阴性表达者5年DFS为73.5%，5年OS为81.6%；阳性表达者5年DFS为31.4%，5年OS为54.9%；Log-rank检验两者总体DFS（P=0.000）和OS（P=0.000）比较有显著性差异。

ERCC1蛋白表达阴性患者术后奥沙利铂化疗可能获得生存受益；ERCC1表达水平可作为结肠癌患者使用奥沙利铂化疗预测判断指标之一；有研究显示ERCC1表达水平也可作为结肠癌患者术后预后判断的指标之一，ERCC1阴性表达者生存期均优于阳性者；也有研究表明ERCC1的多态性与铂类药物抵抗也存在明显关系。

26,KRAS,KRAS基因对人类癌症影响最大，它好像分子开关一样行使功能：

当正常时能控制调控细胞生长的通路；而发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我凋亡。

当KRAS基因发生突变时，不论表皮生长因子受体（EGFR）是否被配体激活，KRAS蛋白始终处于活化状态，使得下游的信号传导通路持续激活，导致肿瘤的持续增殖、转移以及血管的生成，进而使得EGFR抑制剂就会失去原有的抑制作用。

KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，研究表明一旦KRAS突变，患者的预后可能不佳。

但近年来更多的研究发现KRAS并非结直肠癌的独立预后因子。

但研究显示KRAS突变患者并使用抗EGFR类药物无效，证明KRAS是一个结直肠癌靶向药物治疗的重要疗效预测分子标记物。

KRAS突变分为12（80%）、13（15%）、61（5%）位密码子突变，最近有研究表明13位密码子突变有可能使用抗EGFR类药物仍然有效。

27,VEGF多态性,抗VEGF类药物目前还没有找到有效的疗效预测分子标记物，但最近有研究显示VEGF多态性好像与之相关。

VEGF配体有A/B/C/D四种，有体外研究显示VEGF-C和D可以通过结合VEGF-2刺激血管生成；11年发表在ASCO上的MAX研究显示，VEGF-D地表达可以预测贝伐单抗的疗效，显示出PFS及OS的优势，如果更多的研究可以证实这个结果，那贝伐单抗将找到其真正的靶点。

28,结直肠癌有效的药物和常用方案,NCCN推荐常用化疗方案,NCCN推荐常用化疗方案,内容,结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗,结肠癌的辅助治疗,讨论问题,结肠癌术后是否需要辅助化疗？

什么样的患者需要什么样的辅助化疗？

直肠癌术后的辅助化疗生物靶向药物能否用于辅助治疗？

一、结肠癌术后是否需要辅助化疗,辅助治疗能否使结肠癌患者获益？

手术后复发风险II期:

2030%III期:

2580%,辅助治疗,降低复发风险?

延长生存期?

术后辅助化疗vs单纯手术,1OConnellMJetal.JClinOncol1997;15:

246502IMPACTinvestigators.Lancet1995;345:

939443WolmarkNetal.JClinOncol1993;11:

187987,DFS=disease-freesurvivalOS=overallsurvivalMOF=lomustine（MeCCNU）,vincristine,5-FU,早期的研究结果可以减低复发风险，改善生存,SharleneGill,JClinOncol22:

1797-1806.,Gill等汇总了7项研究3302例结肠癌患者5-FU为基础的化疗可以减低复发风险，改善生存,术后辅助化疗vs单纯手术,QUASAR：

3239例结直肠癌患者术后辅助治疗减低复发风险,P=0.001,Lancet2007;370:

202029.,术后辅助化疗vs单纯手术,QUASAR：

3239例结直肠癌患者术后辅助治疗提高生存率,P=0.008,Lancet2007;370:

202029.,术后辅助化疗vs单纯手术,DanielSargent,etal.JClinOnco.2009;l27:

872-877.,ACCENT分析18个研究20898例结肠癌患者术后辅助化疗与单纯手术比较,术后辅助化疗vs单纯手术,ACCENT8年的随访2009最新结果：

术后辅助化疗减低复发风险转化为总生存率的获益,8年绝对获益7%,DanielSargent,etal.JClinOnco.2009;l27:

872-877.,术后辅助化疗vs单纯手术,ACCENT：

复发风险在术后2年最高,术后需要辅助治疗,5年的复发风险8年的复发风险0.5/年,DanielSargent,etal.JClinOnco.2009;l27:

872-877.,术后辅助化疗vs单纯手术,QUASAR：

术后辅助治疗减低最初年复发风险,辅助治疗可以获益,Lancet2007;370:

202029.,术后辅助化疗vs单纯手术,辅助治疗的目的使结肠癌患者获益,手术后复发风险II期:

2030%III期:

2580%,辅助治疗,降低复发风险！

延长生存期！

二、什么样的患者需要什么样的辅助化疗？

III期患者,QUASAR（n=4947）：

期患者术后辅助化疗改善生存,QUASAR-15FU-CF5FU-CF+LEVP3年复发危险34.9%37.0%0.163年生存71.5%69.4%0.06,Lancet2007;370:

202029.,ACCENT：

期患者术后辅助化疗提高总生存,DanielSargent,etal.JClinOncol2009;27:

872-877.,8年绝对获益10%,NSABPC-07III期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的DFS,预期概率,FLOX（n=1200）5-FU/LV（n=1207）,4年DFS（%）73.267.0,4年时的绝对差异:

6.2%,Kuebleretal.JClinOncol2007Kuebleretal.OxaliplatinCombinedWithWeeklyBolusFluorouracilandLeucovorinAsSurgicalAdjuvantChemotherapyforStageIIandIIIColonCancer:

ResultsFromNSABPC-07.JClinOncol.2007;25（16）:

21982204.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.,HR=0.80（95%CI:

0.660.93）p=0.00234,51,3-年DFSFOLFOX4（n=672）72.8%LV5FU2（n=675）65.8%,HR（95%CI）:

0.75（0.620.90）;p=0.002FOLFOX4组复发危险降低25%,随访44.2个月,deGramontAetal.ESMO2004acceptedabstract,MOSAICIII期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的DFS,MOSAICIII期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的OS,4,6,2,8,0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,预期概率,FOLFOX4（n=672）LV5FU2（n=675）,6年OS（%）73.068.6,deGramontetal.ASCO2007,年,6年时的绝对差异:

4.4%,HR=0.80（95%CI:

0.660.98）p=0.0029,53,MOSAIC:

研究设计,主要终点:

无病生存（DFS）次要终点:

安全性（包括长期毒性）总生存（OS）,54,MOSAIC:

治疗组,LV,乐沙定,LV5FU2,FOLFOX4:

LV5FU2+OXA85mg/m,每2周重复,治疗12周期,D1,5-FU静脉推注,D2,5-FU静脉推注,LV,LV,5-FU持续静脉滴注*,5-FU持续静脉滴注*,D1,5-FU静脉推注,D2,5-FU静脉推注,LV,LV,5-FU持续静脉滴注*,5-FU持续静脉滴注*,AndrTetal.NEnglJMed2004;350:

2343-51,55,MOSAIC:

主要病例入选标准,II期（DukesB2:

T3/4,N0,M0）orIII期（DukesC:

anyT,N1/2,M0）原发肿瘤完全切除术后7周内开始治疗未做过化疗、免疫治疗或放射治疗年龄18-75岁ECOG一般状态评分2,AndrTetal.NEnglJMed2004;350:

2343-51,1.Saltzetal.JClinOncol20042.VanCutsemetal.ASCO20053.Ychouetal.ASCO2005,NR=未报告,联合伊立替康:

在辅助治疗方案中无生存优势,X-ACT:

III期结肠癌的希罗达辅助化疗临床试验,主要终点：

DFS不劣于对照组,快速静推5-FU/LV5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d15每4周为一周期,希罗达1250mg/m2每日两次d114每3周为一周期,初次化疗的III期患者根治术后8周n=1987,随机化,Twelvesetal.ASCOGI2008,0.4,X-ACT:

希罗达组的无病生存期（DFS）显示出优势趋势,希罗达（n=1004）5-FU/LV（n=983）,年,5年DFS（%）60.856.7,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,5年时两组绝对差异:

4.1%,0,预期概率,意向治疗人群：

ITT人群,HR=0.88（95%CI:

0.771.01）p=0.0682,Twelvesetal.ASCOGI2008,X-ACT:

希罗达组的总生存期（OS）显示出优势趋势,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,0.6,0.8,1.0,5年时两组绝对差异:

3.1%,HR=0.86（95%CI:

0.741.01）p=0.0600,希罗达（n=1004）5-FU/LV（n=983）,5年OS（%）71.468.4,Twelvesetal.ASCOGI2008,预期概率,年,意向治疗人群：

ITT人群,未接受过化放疗治疗的III期结肠癌患者n=1886,快速静推5-FU/LVMayo医学院或者Roswell公园癌症研究所,XELOX希罗达1000mg/m2每日两次d115奥沙利铂130mg/m2d1每3周为一周期q3w,主要终点:

具有无病生存期（DFS）优势,n=944,n=942,随机化,NO16968:

XELOX,Schmolletal.JClinOncol2007,0.40.20.0,0.80.6,0,1,2,3,4,5,6,XELOX5-FU/LV,（n=944）（n=942）,4年DFS68.4%62.3%,HR=0.80（95%CI:

0.690.93）,3年DFS70.9%66.5%,Halleretal.ECCO/ESMO2009,ITT人群,年,1.0,估计的生存概率,3年时的绝对差值:

4.4%p=0.0045,4年时的绝对差值:

6.1%,5年时的绝对差值:

6.3%,5年DFS66.1%59.8%,XELOX的DFS优效性随时间推移而持续存在,III期患者需要术后辅助治疗，并且方案是以5-FU为基础的方案（希罗达可以替代），联合方案中加入奥沙利铂获利，加入伊立替康不能获利,II期患者,II结肠癌:

特殊的治疗人群,II期结肠癌患者病理分期包括1IIa:

T3,N0,M0IIb:

T4,N0,M0II期结肠癌占全部结肠癌患者的28%2530%的II期结肠癌患者会在5年内出现复发不同病理分期的II期结肠癌患者5年DFS不同2IIa:

6573%IIb:

5160%,1.AJCCCancerStagingHandbook,6thed2.GillSetal.JClinOncol2004;22:

1797806,II期结肠癌的辅助治疗:

争论,缺乏II期患者可以从辅助治疗中绝对获益的权威性数据支持无权威性研究数据支持的主要原因：

小样本数复发危险性低与非肿瘤相关死亡数据的对照验证4%的生存获益需进行至少4700例患者的大样本研究1患者分期不能准确界定淋巴结个数与患者生存密切相关2建议检测的淋巴结12个3,1.BensonABetal.JClinOncol2004;22;3408192.LeVoyerTEetal.JClinOncol2003;21:

291293.FieldingLPetal.JGastroenterolHepatol1991;6:

32544,II期患者辅助治疗：

反对意见,INT-00351IMPACTB22ASCOmeta-analysis3,1.MoertelCGetal.JClinOncol1995;13:

2936432.IMPACTB2Investigators.JClinOncol1999;17:

1356633.Bensonetal.JClinOncol2004;22:

340819,INT-0035:

采用5-FU/LV辅助治疗患者RFS没有明显延长。

IMPACTB2:

采用5-FU/LV辅助治疗B2期结肠癌患者5年生存率没有明显延长。

ASCOmeta-analysis：

汇总II期大肠癌5-FU为基础方案辅助化疗12个临床研究:

不建议II大肠癌术后常规辅助化疗。

II期患者辅助治疗：

反对意见,II期患者辅助治疗：

支持意见,NSABP01041Dutchanalysi