第三章药物的杂质检查_002.ppt
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第三章药物的杂质检查,目的要求,【掌握】药物中杂质检查的来源和分类，杂质限量的计算方法；药物中氯化物、重金属、砷盐等一般杂质检查的原理、试验条件和操作方法。
【熟悉】药物纯度、杂质、杂质限量的概念；特殊杂质的检查原理和检查方法。
【了解】一般杂质检查过程中的干扰及排除。
3,第一节药物的杂质及来源第二节药物的杂质检查方法第三节一般杂质的检查方法第四节特殊杂质检查,第三章药物的杂质检查,4,第一节药物的杂质及来源,药物的纯度,指药物纯净程度。
是判定药品质量优劣的一个重要指标。
含有杂质是影响药物纯度的主要因素。
药物的杂质,指药物中存在的无治疗作用、影响药物的疗效和稳定性、甚至对人体健康有害的微量物质。
5,3.杂质的来源,药物生产过程引入,药物贮存期间引入,6,
（1）药物生产过程引入a:
原料、反应中间体及副产物。
b:
试剂、溶剂、催化剂类。
c:
生产中所用金属器皿、装置所带来的杂质。
d:
从植物原料中提取分离药物时，引入的结构类似物及其他杂质。
e:
药物在制成制剂的过程中产生新杂质。
7,二、药物的杂质,例：
阿司匹林由水杨酸乙酰化制得,+,8,盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产过程中产生新杂质,
（1）,
（2）,9,
（2）药物贮藏过程引入a:
保管不善或贮存时间过长水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等b:
包装不当,10,例2:
麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH（OH）-O-O-CH（OH）CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:
起封后24小时内使用,11,2.杂质的分类,
（1）按来源分：
一般杂质和特殊杂质,一般杂质：
指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
如：
氯化物、硫酸盐砷盐、重金属等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
12,特殊杂质：
指特定药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
13,
（2）按作用特点分:
信号杂质和有害杂质信号杂质：
一般对人体无害，但其含量多少可反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理。
如：
氯化物、硫酸盐等。
有害杂质：
指对人体有毒害的杂质。
其影响用药安全，必须严格控制。
如：
重金属、砷盐、氰化物等。
14,（3）,按结构分：
无机杂质和有机杂质,无机杂质Cl-、S2-、CN-、As、重金属。
有机杂质中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.,15,杂质的限量检查（limittest）
（1）杂质限量：
药物中所含杂质的最大允许量.
（2）限量表示方法百分之几表示（%）百万分分之几表示（ppm）（partpermillion）,第二节、药物杂质的检查方法,16,杂质量杂质限量杂质量,药品合格,药品不合格,17,杂质限量的定义式：
100%,18,（3）杂质检查方法（限量检查法）,19,标准对照法,原理：
取一定量被检杂质的标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理，如显色或产生沉淀等，通过比较反应的结果，来确定杂质含量是否超过限量。
操作:
平行试验比较两比色管的颜色或浊度,对照管颜色深于样品管则判定为符合规定.,20,有此得到：
杂质的最大允许量就是标准溶液的溶度（C）与体积（V）的乘积。
杂质限量（L）的计算公式：
100%,21,实例解析:
对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查取本品2.0g，加水100ml，冷却、滤过，取滤液25ml，制成供试品溶液，依法操作，与标准硫酸钾溶液1.0ml（每1ml相当于100g的）制成的对照液相比较，不得更深。
求硫酸盐的限度为多少？
22,=0.02%,注意:
单位是否统一供试品是否有稀释,23,课堂练习：
氯化钠中砷盐的检查，取标准砷溶液2.0ml（每ml相当于1g的）制备标准砷斑；取本品一定量，溶解后，依法操作。
要求本品含砷量不得超过0.00004%。
问应取供试品多少克？
24,根据：
=0.05g,25,实例：
葡萄糖中重金属的检查称取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸缓冲溶液（PH=3.5）2ml。
依法检查重金属，规定含重金属不得超过百万分之五，问应取标准铅溶液多少毫升（每ml相当于10g的）？
26,根据：
=2.0ml,27,葡萄糖中重金属的检查：
样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过百万分之五，取标准铅（10g/ml），v=?
V=2.0ml,例2：
C=10g/mlL=510-6S=4.0g,28,灵敏度法,方法：
系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，观察有无反应出现，以不出现反应为合格。
特点：
不需对照品,29,如：
蒸馏水中氯化物的检查,5滴1mL,0.2mgCl-/50mL4g/mL规定水中氯化物含量4g/mL,30,比较法,方法：
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光度）,不得超过规定值,判断供试品中杂质限量。
特点：
准确测定杂质的量，不需对照品,31,例：
肾上腺素中肾上腺酮的检查,盐酸溶液,规定：
0.05,32,第三节一般杂质的检查方法,一般杂质检查包括：
Cl-、SO2-4、Fe3+、重金属、砷盐、酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣，干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。
33,1、来源：
生产过程用到盐酸或药物呈盐酸盐。
2、目的：
作为信号杂质，反映药物的纯净程度，及生产过程是否正常。
34,3、原理标准对照法,供试品：
对照：
白色浑浊,白色浑浊,HNO3,HNO3,35,4、操作方法（对照法）,样品管,对照管,36,暗处放置5min（避免光线使AgCl分解）,5、结果观察方法,黑色的背景上自上而下的观察,37,氯化银为白色浑浊，在黑色背景、从上向下观察，易于比浊,避光、暗处放置5分钟后比浊的原因：
氯化银见光易分解。
平行操作,38,4、注意事项及讨论,
（1）测定条件,氯化物的最适检测浓度范围：
50ml供试液中含5080g的Cl-所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液5.08.0ml。
（10gCl-/ml）,39,加稀硝酸的目的,a:
加速AgCl生成并产生较好的乳浊b:
避免弱酸银盐如Ag2CO3、Ag3PO4的形成而干扰检查。
稀硝酸：
10mL/50mL,40,供试品溶液不澄清可用滤纸（预先用含硝酸的水洗净其中的氯化物）滤过后检查,
（2）干扰及排除,41,供试品溶液有色时的处理方法,a.内消色法如：
枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查,b.外消色法,向供试品溶液中加入某种试剂，使溶液颜色褪去后再依法检查。
42,无氯化物杂质相同颜色澄清液,样品+HNO3,AgNO3试液,1.0ml,过滤,滤液,标准NaCl液,AgNO3试液,AgNO3试液,1.0ml,对照管,样品管,43,KMnO4,乙醇,标准NaCl液,AgNO3试液,AgNO3试液,1.0ml,对照管,样品管,例：
高锰酸钾中氯化物的检查,44,1、原理标准对照法,白色浑浊,白色浑浊,HCl,HCl,45,2、操作方法（对照法）,样品管,对照管,样品,比较浑浊程度,K2SO4（0.1mgSO42-/mL）,25%BaCl2,50mL,5mL,用,水,稀,至,46,3、注意事项及讨论,
（1）测定条件,SO42-的最适检测浓度范围：
50ml溶液中含0.10.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4（0.1mgSO42-/mL）溶液15ml。
47,加盐酸的目的,稀盐酸：
2mL/50mL，反应灵敏度最佳,防止BaCO3、Ba3（PO4）2等沉淀生成。
BaCl2的浓度为25%,呈现稳定的浑浊度。
48,
（一）硫氰酸盐法1、检查原理,红色,红色,HCl,HCl,49,2.操作,比色方法：
同置于白色背景上，自上向下观察。
比色,50,3.注意事项,加盐酸的目的（稀盐酸：
4mL/50mL）,防止Fe3+水解。
51,加入过硫酸铵的目的,52,加入过量硫氰酸铵的目的,a.增加生成硫氰酸铁配离子的稳定性,提高反应灵敏度。
b.消除氯化物等与铁盐生成配位化合物所引起的干扰。
53,铁标准溶液10gFe3+/ml硫酸铁铵加入硫酸配制（防止铁盐水解）,54,重金属指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属。
如：
Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.,重金属检查以铅为代表,55,第一法硫代乙酰胺法,1.原理标准对照法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
56,2.操作方法,样品管,对照管,57,3.注意事项,醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5,pH在3.03.5时,硫化铅沉淀较完全.酸度增大,金属离子与硫化氢呈色变浅甚至不呈色.,铅标准液的浓度为（10g/ml）,58,第二法灼烧破坏后检查法,原理：
将供试品炽灼破坏，使与有机药物结合的重金属游离，再按第一法检查适用于在水、乙醇中难溶或能与重金属离子形成配位化合物的有机物。
（如，含芳环、杂环的药物）,59,第三法硫化钠法,原理：
在氢氧化钠碱性条件下，重金属与硫化钠试液生成有色的硫化物适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.如：
磺胺类与巴比妥类药物,60,第四法微孔滤膜法,本法适用于含（2-5g）重金属杂质及有色供试液的检查。
61,
（一）古蔡氏法（Gutzeit）,1.原理标准对照法,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，不得更深。
62,63,（三）注意事项1.碘化钾与氯化亚锡的作用
（1）使砷化氢的生成速度加快。
（2）氯化亚锡与碘化钾还能抑制锑化氢的生成。
（3）氯化亚锡能促进锌与盐酸的作用，使氢气均匀而连续地发生。
2.醋酸铅棉花的作用吸收硫化氢气体,64,本法是检查药物中的酸碱性杂质。
在生产过程中使用过酸或碱处理的药，或对酸碱不稳定的药物，如酯类、酰胺类等，一般需做酸碱度的检查。
六、酸碱度检查法,65,
（一）指示剂法本法是利用酸碱指示剂的变色PH值范围作为限度指标，来检查供试品中酸碱性杂质的方法。
石蕊变色范围PH5.88.0由红色变为蓝色甲基橙变色范围PH3.14.4由红色变为黄色酚酞变色范围PH8.210.0由无色变为红色甲基红变色范围PH4.26.2由红色变为黄色溴百里酚蓝变色范围PH6.27.6由黄色变为蓝色,66,
（二）酸碱度滴定法用规定的指示液条件下，用酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标，来控制酸碱性杂质。
（三）PH值测定法该法采用电位法测定供试品溶液的PH值，来检查药物中酸碱性杂质。
67,八、干燥失重测定法,干燥失重：
是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。
2、测定方法：
（1）常压恒温干燥法
（2）干燥剂干燥法（3）减压干燥法,68,1、常压恒温干燥法：
本法适用于受热稳定的药物（测定温度105）2、干燥剂干燥法：
本法适用于受热易分解或挥发的药物。
常用干燥剂：
（1）硅胶（吸水力大于硫酸,使用方便,价廉,变色,可以反复使用）
（2）硫酸（吸水次之，较便宜）（3）五氧化二磷（吸水力强，但价高）3、减压干燥法：
适用于熔点低，受热不稳定及水分难赶除的药物。
69,九、水分测定法,一、费休氏法,二、甲苯法,测定原理：
在吡啶和甲醇溶液中，碘氧化二氧化硫为三氧化硫时，水分也要定量参与。
根据消耗的费休试液求得水分的含量。
70,1、目的：
用于检查有机药物的无机杂质。
2、原理：
有机药物经加硫酸、高温炽灼破坏，成为挥发性物质逸出，残留的非挥发性无机杂质成硫酸盐，即炽灼残渣。
71,4.注意事项,
（2）若残渣需留作重金属检查，则应在500600炽灼至恒重。
温度太高重金属杂质挥发逸出。
（1）加硫酸处理是使无机杂质转化为稳定的硫酸盐。
72,十一、易炭化物检查法,1、目的：
检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。
73,1、目的：
控制药物中有色杂质限量。
2、方法：
ChP采用三种方法检查。
第一法目视比色法,第三法色差计法,第二法分光光度法,74,第一法目视比色法,操作方法：
取规定量的供试品，加水溶解，置于25ml的纳氏比色管中，加水稀释至10ml,领取规定色调和色号的标准色液10ml,置于另一个纳氏比色管中，两管同置白色背景上，观察比较，供试品管呈现的颜色不得较对照管更深。
75,1、目的：
检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药，一般应作此项检查。
76,一、物理法,1、嗅味及挥发性的差异,2、颜色的差异,3、溶解行为的差异,77,1.酸、碱性质的差异2.氧化还原性的差异3.杂质与一定试剂产生沉淀4.杂质与一定试剂产生颜色反应5.杂质与一定试剂反应产生气体,二、化学法,78,三、旋光法,1.药物有旋光度而杂质没有.例:
黄体酮在乙醇中比旋度+186-+198,2.杂质有旋光度而药物没有.例:
硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4,利用药物与杂质旋光性质的差异，通过测定旋光度或比旋度控制杂质的限量。
79,四、分光光度法,某一波长处，杂质有最大吸收而药物无吸收时，可通过控制供试品溶液在此波长处的吸光度来控制杂质的限量。
（一）紫外分光光度法,
（二）红外分光光度法,在杂质检查中，红外分光光度法主要用于药物中无效或低效晶型的检查。
80,五、色谱法,薄层色谱法1、杂质对照品法2、自身稀释对照法,81,第三节特殊杂质检查法,3,
（一）薄层色谱法（TLC）,杂质对照品法结构已知且有杂质对照品,判断方法：
比较杂斑数目与杂斑颜色。
1.薄层色谱法应用（Rf值的差异）,82,2）供试品自身对照法杂质结构不确定无杂质对照品,例：
氢化可的松中“其他甾体”检查供试液:
3mg/ml对照液:
60g/ml（供试液稀释50倍）判断:
杂斑数供3个,杂颜色供主斑颜色对,高低浓度对比法,83,例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查,样品溶液:
对照品溶液:
标准NaCl溶液（10g/mlCl-），取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算氯化物限量是多少（%）？
84,L=,第二节杂质的检查和限量计算,CV,=,S,100%,1010-65.0,2.0,25,100,100%,=0.01%,85,中国药典（2010年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是A.硫酸盐检查B.氯化物检查C.溶出度检查D.重金属检查E.砷盐检查,86,在药物生产过程中引入杂质的途径为A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,87,检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为A.0.20gB.2.0gC0.020gD.1.0gE.0.10g,88,已知：
c1g/ml1106g/mlV2mlL0.0001%,89,检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？
A.0.2mlB.0.4mlC2mlD.1mlE.20ml,90,91,例1.中国药典（2010年版）规定铁盐的检查方法为:
A.硫氰酸盐法B.巯基醋酸法C.普鲁士蓝法D邻二氮菲法E.水杨酸显色法,92,例：
药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是:
A.标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液E.以上都不对,93,例2.中国药典（2010年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是：
A.使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C.使产生的红色产物颜色更深D防止干扰E便于观察、比较,94,例3.中国药典收载的铁盐检查，主要是检查:
A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不对,95,重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是:
A.1.5B.3.5C7.5D.9.5E.11.5,96,微孔滤膜法是用来检查:
A.氯化物B.砷盐C.重金属D.硫化物E.氰化物,97,中国药典（2010）重金属检查法中，所使用的显色剂是:
A.硫化氢试液B.硫代乙酰胺试液C.硫化钠试液D.氰化钾试液E.硫氰酸铵试液,98,葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是:
A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察,99,现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法A.硫代乙酰胺法D.微孔滤膜法B.炽灼后的硫代乙酰胺法C.硫化钠法,100,下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法：
A.500600炽灼残渣后,按一法操作B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液C.碱性下，加入硫化钠试液D.按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑E.以上都对,
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