制剂车间纯化水验证方案版.docx
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制剂车间纯化水验证方案版
药业有限公司验证方案
类别：
纯化水验证方案编号：
VF-X-GT450-12
部门：
质量管理部
2017年沙固体制剂车间
二级反渗透纯化水制备系统验证方案
验证项目
2017年沙河厂区固体制剂车间纯化水制备系统验证方案
方案编号
VF-X-GT450-12
起草人
刘长杉
部门
制剂车间
审
核
部门
意见
签名
日期
工程部
同意□不同意□
2017年02月日
生产部
同意□不同意□
2017年02月日
质保部
同意□不同意□
2017年02月日
副总经理
同意□不同意□
2017年02月日
批准
总工程师
同意□不同意□
2017年02月日
执行日期
2017年03月01日
1.概述
1.1设备概况
1.2纯化水的操作流程
2.目的
4.验证机构
5.验证成员与职责
6.验证方案的起草与审批
7.验证计划进度
8.验证小组的培训
9.风险评估
9.1目的
9.2风险评估结论
10.验证项目及可接受标准
11.现状确认
11.1纯化水系统安装确认所需文件
11.2主要设备及电器12.运行确认仪表仪器确认
11.2.1电源
11.2.2饮用水确认
11.2.3仪表仪器确认
11.2.4纯化水系统安装确认
12.运行确认
12.1目的
12.2确认内容
12.2.1运行前检查
12.2.3手动测试纯化水系统确认记录
12.2.4纯化水系统自动测试记录
12.2.5纯化水设备操作步骤
12.2.6纯化水水质及用水点的监控
12.2.7水处理单元水质检测
12.2.8纯化水的质量标准
12.2.9用水点分布
12.2.10取样方法
12.2.11可接受标准
12.2.12结论
12.3运行确认结论
13.性能确认
13.1目的
13.2确认内容
13.2.1取样步骤
13.2.2第一阶段
13.2.3第二阶段
13.3性能确认结论
14.异常情况处理程序
15.15.再验证周期
16.16.验证结果评定与结论
17.附件一
18.附件二（纯化水流程图）
1概述：
1.1纯水制备系统描述
1.1.1法规对纯化水的基本要求
根据SDA颁布的GMP定义：
“纯化水为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得到供药用的水，不含任何附加剂。
”
GMP规定：
“纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀。
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。
”
GMP中明确规定：
“药品生产过程的验证内容必须包括工艺用水系统”。
现行《中国药典》附录规定：
“纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制备的制药用水。
其质量应符合《中国药典》二部纯化水项下的规定。
纯化水不含任何附加剂。
”并规定：
“应严格监测各生产环节，防止微生物污染。
”
1.1.2纯水制备系统概述
反渗透纯化水系统没有一种固定的模式。
常用的程序是：
以饮用水为原水，第一步，前处理（预处理）去除悬浮物、有机物、胶体、细菌等杂质并脱去余氯，使水的浊度降到1度以下；第二步是脱盐，去除水中以离子存在的无机物、二氧化碳和氧气；第三步是后处理（精处理）进一步去除极微细颗粒、细菌和被杀死的细菌残核。
1.1.3系统设备组合的选择原则：
满足纯化水质量要求；
满足制水效率要求；
尽量减少能耗；
1.1.4我厂反渗透纯化水系统流程图
1.2.设备基本情况
1.2.1概述
本厂反渗透纯化水系统由机械过滤装置、二级反渗透、纯化水储灌、紫外线灭菌装置等部分组成，用于生产符合药典标准规定的制药用纯化水。
1.2.2设备基本情况
设备编号：
GT450
设备名称：
反渗透纯化水系统
型号：
FSⅡ-500/B
生产能力：
500L/h（20℃）
出水电导率：
≤2μs/cm
耗电量：
3KW
重量：
500Kg
生产厂家：
长春市华宇制药设备有限公司出厂日期：
2015年03月04月20日
供货厂家：
长春市华宇制药设备有限公司到货日期：
2015年05月09月09日
使用部门：
沙河药厂固体制剂车间
工作间：
纯化水室
操作员：
王足琴
维修服务——单位名称：
长春市华宇制药设备有限公司
2.验证目的：
2.1对纯化水制水系统的安装情况进行再次确认，确认该系统未发生变化迁移，符合原设计要求，资料文件齐全符合GMP管理要求。
2.2通过再验证确认我公司工艺用水系统经过的运行其系统的稳定性和均一性，及对药品生产工艺的适应性，设备各项性能指标是否仍能符合设计时的要求，并未发生漂移。
2.3通过再验证确认纯化水系统各项性能指标是否达到《中国药典》2015版的规定，保证生产出质量合格、稳定的纯化水，特制定本验证
3.验证依据
3.1《药品生产质量管理规范》（2010版）
3.2《药品GMP指南》（2011年）
3.3《药品生产验证指南》（2003年）
4.验证机构
公司成立验证小组，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证证书。
验证小组负责该验证项目的验证方案起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
5.验证小组成员及职责：
姓名
所在部门
职务
职责
王佳波
验证领导小组负责人：
1.组织成立验证小组，组织验证实施。
2.负责验证方案审批，验证过程监控，验证报告的审批。
索宪民
工程部
部长
1.验证方案的审核及方案修订、变更的审核
2.验证记录、报告的审核
3.组织实施相关培训
刘长杉
工程部
设备员
1.起草验证方案
2.建立设备档案。
计量器具的校正工作
3.收集验证数据，起草验证报告、拟定验证周期
4.验证过程中出现特殊情况及时向组长报告
5.设备维护、保养、检修
葛伟
生产部
部长
审核验证方案、协调验证的具体实施
王足琴
生产部
操作工
设备操作
赵丽
质保部
部长
审核验证方案、报告，确认化验结果
李美英
质保部
QA员
操作现场质量监督检查及化验项目的取样
郭凤芝
质保部
QC员
样品检验
6.验证方案的起草与审批
6.1验证方案的起草与审批：
验证方案由工程部起草，验证小组会审，质量管理部部长批准实施。
6.2验证方案的培训：
验证方案经批准后，实施前由验证方案的起草部门组织验证方案的参与者进行培训。
6.3验证方案的修改：
验证方案如需修改，由质量管理负责人批准实施，在验证报告中体现。
7.验证计划进度
序号
实施内容
日期
1
安装检查确认
2017年03月01日
2
运行确认
2017年03月05日
3
性能确认
2017年03月10日～03月31日
4
写出验证报告，对验证结果做出评价
2017年04月02日
5
日常监控
2017年04月03日
8.验证小组的培训
在纯化水验证前，由工程部召集验证小组的成员，并对所有所有参与验证的人员进行相关验证知识的培训。
培训时应填写人员培训记录包括授课人、培训人员培训时间及培训确认记录（表一）。
9.风险评估
用风险管理的工具，全面评估纯化水治水系统，通过质量风险管理方法评估后确定工艺验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过工艺验证证明的生产方法具有有效性，能够始终如一地生产出质量均一稳定的产品。
9.1目的
9.1.1为降低和控制车间纯化水相关的风险，建立有效的纯化水 控制体系，提高产品质量提供风险分析参考。
9.1.2 为纯化水系统的验证确认活动提供风险分析参考。
9.1.3为纯化水系统日常运行和产品的质量控制提供风险分析参考
风险分析评估表详细分析情况见下表：
影响纯化水验证效果的工艺参数FMEA分析评估表
序号
风险
项目
风险评述
风险分析
风险控制
风险等级
严重
程度
发生
机率
可识
别性
初始
RPN
1
设备
过滤器及滤芯的使用及更换情况，
5
1
2
10
通过验证中的现状确认来检查确认各设备是否符合要求
一般风险
运转
设备
电机损坏、脱落浮球、压力不稳
2
1
2
4
通过验证中运行确认来确认各泵运转情况是否符合要求
微小风险
原水
原水质量低含不大量泥砂，浑浊
5
1
2
10
采用饮用水作为水源，并定期对原水进行监控
一般风险
反渗透
膜管堵塞膜管损坏
5
1
2
10
根据电导率定期对反渗透进行清洗或更换
一般风险
紫外线杀菌器
灯管损坏、灯管失效
5
1
4
20
观察电流及时间，定期更换
一般风险
2
纯化水箱及管道清洗
员工未按SOP操作
5
1
2
10
加强培训，实行随时监控
一般风险
是否做到清洁等效性
4
1
3
12
周期性检测
微小风险
取样人员未按SOP操作
5
1
1
10
加强培训，定期实施考核
一般风险
注：
RPN风险等级：
1～8微小风险；9～36一般风险；37～125严重风险。
10现状确认
10.1预确认
10.1.1质保部根据现行国家标准提出制备纯化水的原水质量标准、纯化水质量标准及检验方法，并确认原水质量达到要求。
（附件1生活饮用水标准GB5749-85）
（附件2纯化水质量标准）
（附件3饮用水质检报告）。
10.2纯化水系统安装确认所需文件
10.2.1检查确认纯化水系统工艺流程图、系统描述及设计参数等档案文件；
10.2.2检查确认纯化水处理设备及管路安装调试记录、材质报告单等文件；
10.2.3检查确认纯化水系统仪器仪表的鉴定记录；
10.2.4检查确认设备标准操作规程、检修维护保养规程；
10.2.5检查确认纯化水系统前次验证报告。
10.2.6工程部提供反渗透纯化水系统工艺流程图，列出所有设备、部件、控制和监测仪表、阀门并编号备查。
（附件4反渗透纯化水系统工艺流程图）。
（附件5反渗透纯化水系统所有设备、部件、控制和监测仪表、阀门编号清单）。
10.3安装确认
10.3.1技术资料的确认:
确认随机带来的文件、图纸的种类及数量、使用说明书及确认保存的位置；确认验证所需的技术资料及确认保存的位置。
（表二-1技术资料确认记录）
10.3.2主要设备及备品备件
列出主要设备及备品备件的目录，汇总统计，作为反渗透纯化水系统的关键资料，用来与仪器以后的变动做比较。
（表二-2主要设备及备品备件清单）
10.3.3仪器仪表校验的确认：
列出反渗透纯化水系统安装确认、运行确认、性能确认所使用的计量器具清单及设备附属计量器具和仪表等清单，确认是否校验及校正周期。
（表二-3验证用仪器、仪表校验记录）
11运行确认
反渗透纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求而进行的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，目的是为了证明反渗透纯化水系统能够达到设计要求及生产工艺要求。
11.1确认内容
11.1.1运行前检查
（表三运行前检查记录）
11.2系统操作参数的确认；
11.2.1检查系统主体设备运行情况，测定系统参数。
检查系统每个部件的运行情况是否正常，检查指标包括泵的运转情况，压力、电导率、电阻率、酸碱度等。
测试系统手动和自动系统。
11.2.3手动测试纯化水系统确认记录
（表四手动测试纯化水系统确认记录）
11.2.4纯化水系统自动测试记录
（表五纯化水系统自动测试记录）
11.2.5设备操作参数确认
11.2.5.1检测反渗透纯化水系统操作参数，检测各装置运行情况是否正常。
测定设备进出口水质，确认设备的效率、产水量等是否达到设计要求，水质分析指标依据纯化水设备的用途、性质对照供应厂商提供的设备操作手册上的参数确定。
（表六-1石英砂过滤器操作参数监测记录）
（表六-2活性炭过滤器操作参数监测记录）
（表六-3精密过滤器操作参数监测记录）
（表六-4反渗透组件操作参数监测记录）
11.2.5.2检查系统管路情况，管路、阀门，密封圈等是否有泄漏缺陷，必要时更换，检查阀门和控制装置工作是否正常。
（表六-5反渗透纯化水系统管道、阀门运行确认记录）
11.2.5.3检查水泵工作情况，运转是否正常，是否按设计方向运转等。
（表六-6水系统输送泵运行确认记录）
11.2.6水处理单元水质检测
确认系统运转正常后，取样对各水处理单元的水质进行测试分析。
11.2.6.1确认内容及方法
多介质过滤器
——在多介质过滤前后分别取样，检测方法按“饮用水检验操作规程”相关方法检测水的浊度。
活性炭过滤器
——在活性炭过滤前后分别取样，按“饮用水检验操作规程”相关方法检测水的氯化物及PH值。
反渗透装置
在进入反渗透装置前后分别取样，检测电导率。
以上各处理单元的水质检测应不少于3次，连测3天，每天一次。
11.2.6.2水质检测
（表七-1可接受标准）
（表七-2反渗透纯化水系统运行确认水质测试报告）。
11.4纯化水制备系统的清洁、消毒
在正常运行期间，按规定要求，对纯化水制备系统进行清洁、消毒，保证纯化水微生物限度符合《中国药典》（2015年版）的要求。
11.4.1储罐及管路的清洁消毒
11.4.1.1正常连续运行每周，用3%过氧化氢溶液一次。
11.4.1.2无论连续运行，还是间断运行，达到14天用1%氢氧化钠循环清洗60分钟，再用3%过氧化氢溶液30分钟。
11.4.2储罐及管路用3%过氧化氢溶液消毒、清洁步骤
11.4.2.1消毒清洗：
---按《纯化水系统操作规程》制备1/3罐高的3%过氧化氢溶液。
---贮罐及制水室管路消毒：
打开水泵前面球阀，用水泵加以循环。
让消毒液在贮罐及管路间，循环30分钟。
---车间管路及纯化水贮罐消毒：
打开通固体制剂车间管路阀门和循环终点阀，靠水压清洗，球旋转冲洗罐内壁，达到清洗目的。
循环30分钟后，打开排放阀，边循环边排放，将罐内及管路内存水排净。
11.2.2.2清洗：
---按《纯化水系统操作规程》，制备1/3罐高的纯化水。
---打开水泵前面球阀，用水泵加以循环。
靠水压清洗，球旋转冲洗罐内壁，达到清洗目的。
循环15分钟后，打开排放阀，边循环边排放，将罐内及管路内存水排净。
---重复上述操作，至纯化水冲洗检测合格。
11.4.3贮罐及管路用1%氢氧化钠溶液消毒、清洁步骤
11.4.3.1配制1500L的1%氢氧化钠溶液（15kg的NaOH加1500L纯化水），按12.4.2.2操作程序操作，清洗60分钟。
11.4.3.2将清洗液放掉，用新制的纯化水冲洗至纯化水检测合格。
11.4.4纯化水储罐上的呼吸器滤芯及0.22μm筒式过滤芯的清洁消毒
11.4.4.1正常连续运行每周3%过氧化氢溶液消毒一次；
11.4.4.2洗消方法：
将呼吸器卸下，浸泡于盛满消毒液的塑料桶内30分钟，后用纯化水漂洗30分钟。
（表七-3反渗透纯化水系统清洁、消毒记录）
12.性能确认（系统监测）
通过性能确认，证明反渗透纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。
12.1纯化水周期：
水系统性能确认包括3个周期，每个周期7天，连续运行3周。
12.2取样点及取样频率：
双级反渗透出水口：
每天１次，连续三周
纯化水贮水罐：
每天１次，连续三周
总送水口：
每天１次，连续三周
总回水口：
每天１次，连续三周
各使用点：
每星期１次，连续三周
各取样点编号：
双级反渗透出水口——A
纯化水贮水罐——B
总送水口——C
总回水口——D
缓冲：
G1
混合制粒：
G3
调浆：
G4
洁具洗存：
G5
容具清洗：
G6
总混：
G7
包衣：
G8
12.3取样方法
12.3.1洗手并消毒，将取样点阀门消毒；
12.3.2打开阀门，放水3～5min；
12.3.3测水温并将温度记录在此批检验记录上；
12.3.3用250mL灭菌瓶至少取200mL微生物检验用水；
12.3.4用纯化水淋洗检验用取样瓶和瓶塞3次，每取样点取两瓶，共约500mL；
12.3.5微生物检验应在取样后的1h内进行，否则将样品冷藏并在4h内进行检验。
12.4检测方法：
纯化水检测方法依据现行《中国药典》2015年版二部进行理化指标及微生物限度检测，符合要求，记录结果。
12.5可接受标准
按照《纯化水质量标准》和《纯化水检验标准操作规程》检验，应符合规定。
电导率：
警戒限：
1.5μs/cm（温度25℃）
纠偏限：
1.8μs/cm（温度25℃）
微生物限度：
警戒限：
细菌、霉菌和酵母菌总数≤40个/ml
纠偏限：
细菌、霉菌和酵母菌总数≤70个/ml
当水中的电导率、微生物指标达到警戒限度时，应当立即对系统进行偏差调查，确保系统正常运行。
当水中的电导率、微生物指标达到或接近纠偏限度时，或者连续两次达警戒限，应当立即对系统进行消毒，监测至系统恢复正常为止，同时进行偏差调查、分析、评估与处理。
12.6反渗透纯化水系统性能确认结果与评价
若连续3周的检测结果均在合格范围内，可作性能确认通过的评价。
测试周的数据结果列在一个表中。
（表八反渗透纯化水系统性能验证水点监测取样统计表）
13.反渗透纯化水系统日常监测
13.1质保部拟订日常监测程序及验证周期；
13.2日常监控验证持续一年；
按标准测试，测试结果归入性能验证报告。
14.偏差情况处理：
14.1在反渗透纯化水系统验证过程中应严格按照验证方案进行操作和判定。
如出现偏差，均应有文件记录，将所有偏差情况描述清楚，并列出偏差纠正结果，说明引起偏差的原因。
14.2在反渗透纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；
按质量标准进行判定，当个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理：
在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；如果有证据表明结果超标是因为取样、检验失误等原因造成，可将此数据从统计中剔除后作为附件在验证报告中体现，并说明原因，否则应判为验证失败。
验证失败应上报验证领导小组，修订验证方案，调整系统运行参数或对系统进行处理随后开展新一轮验证试验。
所有异常情况及处理过程均应记录备案。
14.3分管反渗透纯化水系统安装及运行确认性能确认的负责人应对本系统中所有偏差与纠正予以审核，经质保部部长审核后方可继续进行。
15.拟定验证周期：
验证方案起草人负责根据反渗透纯化水系统验证实施情况写出验证报告，并负责拟订反渗透纯化水系统的再验证周期，报验证领导小组审核。
16.验证结果评定与结论：
验证小组对验证结果进行综合评审，验证领导小组做出验证结论，确认反渗透纯化水系统的再验证周期，发放验证证书。
对验证结果的评审包括：
1.验证试验是否遗漏。
2.验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准。
3.验证记录是否完整。
4.验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。
17.变更及超出允许范围的对应措施：
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写“验证方案修改及批准书”，报验证领导小组，经验证领导小组组长批准后执行。
18.附件
附件1生活饮用水标准GB5749-85
附件2纯化水质量标准
附件3饮用水质检报告
附件4反渗透纯化水系统工艺流程图
19.记录：
19.1人员培训记录
19.2技术资料确认记录
19.3.主要设备及备品备件清单
19.4验证用仪器、仪表校验记录
19.5安装确认检查记录
19.6统设备、管路、阀门材质与加工质量检查记录
19.7管道分配系统安装确认记录
19.8石英砂过滤器操作参数监测记录
19.9活性炭过滤器操作参数监测记录
19.10精密过滤器操作参数监测记录
19.11反渗透组件操作参数监测记录
19.12管道阀门、输送泵运行确认记录
19.13水质测试报告
19.14反渗透纯化水系统清洁、消毒记录
19.15水点取样统计表
19.16偏差调查处理表
17.验证方案修改申请、批准单
表一人员培训记录
授课人：
培训时间：
2017年03月日
培训形式：
面授
培训人数：
培训内容：
反渗透纯化水系统验证方案。
反渗透纯化水系统标准规程
反渗透纯化水系统清洁规程等各相关文件。
培训人员
参加培训
培训结果
王金海
是□否□
培训合格□，不合格□
李美英
是□否□
培训合格□，不合格□
刘长杉
是□否□
培训合格□，不合格□
杨鹏
是□否□
培训合格□，不合格□
王足琴
是□否□
培训合格□，不合格□
是□否□
培训合格□，不合格□
培训人员签名：
结论：
经过培训，所有参加培训人员，经过现场问答考核，结果合格□，不合格□
培训获得，通过□未通过□
确认人：
2017年03月日
复核人：
2017年03月日
表二-1
现状确认---技术资料确认记录
序号
技术资料名称
编号
存放地：
资料室
1
仪器、仪表检定记录及鉴定证书
——
是□否□
2
系统操作手册
——
是□否□
3
反渗透纯化水系统标准操作规程
SOP-B450-00
是□否□
4
反渗透纯化水系统标准清洁规程
SOP-D105-00
是□否□
5
工艺用水管理规程
SMP-B015-00
是□否□
6
纯化水质量标准
STP-A702-00
是□否□
7
纯化水检验操作规程
SOP-GS002-00
是□否□
结论：
随机带来的文件、资料均已经收集齐全，使用说明书及随机带来的文件等，均在资料室保存。
验证所需的技术资料保存在资料室。
验证所需的文件，资料均已确认。
该项验证，通过□未通过□
确认人：
日期：
2017年03月日
复核人：
日期：
2017年03月日
表二-2
现状确认---主要设备及备品备件确认记录
设备名称
双极反渗透纯化水设备
设备型号
FSⅡ-500/B
安装地点
沙河厂区固体制剂车间制水室
设备编码
GT450
生产厂商
长春市华宇制药设备有限公司
验收日期
2015年05月09日
主
要
设
备
序号
名称
设备型号
编码
数量
存放：
制水室
1
原水储罐
PT-500，D700×1850
GT450-1
1
是□否□
原水泵
CR45-3-2
GT450-2
1
是□否□
2
石英砂过滤器
SGQ400，D300×H1600
GT450-3
1
是□否□
3
活性碳过滤器
SGQ400,D300×
升级会员 