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糖尿病肾病的炎症反应
糖尿病肾病的炎症反应
糖尿病肾病的炎症反应［摘要］糖尿病性肾病是终末期肾
脏疾病的主要诱因，目前仍没有很好的治疗方法。
本文综述了炎症反应在糖尿病肾病发生与发展中的研究资料，
对靶向炎症反应的实验方法及其治疗经验进行了总结；着重研究了
肾脏炎症细胞的重要作用；并对免疫沉积以及最新发现的抗氧化低
密度脂蛋白免疫复合物与糖尿病性肾病之间的联系进行了探究。
简述了参与糖尿病性肾病发病过程的主要细胞因子。
最后，介绍了糖尿病性肾病相关应激活化蛋白激酶的最新研究
进展，从p38丝裂原活化蛋白激酶到c-Jun氨基末端激酶细胞信号通路。
这个研究提供了潜在的治疗策略。
［关键字］糖尿病肾病；炎症细胞；炎症因子［中图
分类号］R587.2；R692.9［文献标识码］A［文章编号］1673-9701（2019）09-0157-04通常认为，糖尿病肾病（diabetic
nephropathy，DN）不是一种炎症性疾病。
然而，最新研究表明肾脏炎症反应在糖尿病肾病的发生和发展中起了促进作用。
糖尿病肾病中的代谢、生化和血液动力学紊乱均可激活炎症反应。
在本文中，我们研究了糖尿病肾病炎症反应的相关实验研究以及抗炎症反应的治疗经验。
本文所涉及的主要方面包括免疫细胞、炎症细胞、炎症细胞因
子和应激活化蛋白激酶的作用。
我们还简述了关于免疫复合物以及免疫沉积在糖尿病肾病中的作用。
1炎症细胞在糖尿病肾病病程中，发病早期肾小
球和间质就会发生巨噬细胞和T细胞浸润。
炎症时大量的白细胞从血液中渗出并迁移聚集于炎症部位，聚
集于炎症部位的白细胞对组织既有一定的防护作用又具有损伤效应，这是许多炎症疾病发生发展的共同过程［1］。
白细胞产生白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素-（INF-）等促炎症性细胞因子，它们可以诱导肾脏细胞产生多种趋化因子。
高糖和晚期糖基化终末产物（AGES等物质也可以促进趋化因子的产生。
然后，其他白细胞在高浓度趋化因子的直接引导下进入肾脏，开启一轮新的炎症循环。
1.1巨噬细胞巨噬细胞是实验性糖尿病和人类糖尿病
中调节肾脏炎症反应的关键炎症细胞。
活化的巨噬细胞可以释放大量促炎症因子、促纤维化因子和抗
血管内皮生长因子。
这些巨噬细胞-衍生物包括TNF-、IL-1、IL-6、活性氧（ROS、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、基质金属蛋白酶、转化生长因子-（TGF-）、血小板衍生因子（PDG）血管紧张素H和内皮素［1］。
在实验性糖尿病小鼠中，巨噬细胞的聚集、活化与高糖、肾
小球免疫复合物沉积、趋化因子产量增加以及进行性纤维化相关
［2］。
在2型糖尿病患者体内，肾脏巨噬细胞的聚集与肾小球硬化程
度有关［3］。
在另一项研究中，间质巨噬细胞的聚集与血清肌酐、蛋白尿和
间质纤维化有很强相关性，并与其后5年的肾功能下降呈负相关
［4］。
这些研究数据与动物实验结果相符，即巨噬细胞对糖尿病肾病
的病理变化起到一定的作用。
研究表明，巨噬细胞可以导致糖尿病肾脏的损伤，1型和2型糖尿病患者体内肾脏细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达水平升高。
ICAM-1基因敲除糖尿病小鼠的蛋白尿、肾小球和肾小管间
质损伤显著改善，这与肾脏巨噬细胞的聚集减少有关［5］。
与ICAM-1一样，糖尿病肾病患者体内的MCP-1水平显著升高，其表达水平与间质巨噬细胞的数量有关。
研究表明，肾脏MCP-1可以引导巨噬细胞向糖尿病肾脏转移，同时蛋白尿本身还可能对MCP-1表达上调有促进作用［6］。
用特异性拮抗剂封闭MCP-1受体（CCR-2可改善糖尿病肾小球硬化［7］。
同样，MCP-1编码基因缺失（Ccl2）的糖尿病db/db小鼠和链脲佐菌素（STZ诱导的糖尿病小鼠并不会出现肾脏损伤［8］。
目前的证据表明，浸润性巨噬细胞与慢性轻度的炎症反应有
关。
巨噬细胞可以直接与肾脏作用形成一种促炎症性的微环境，加剧
组织损伤并可促进瘢痕形成。
同样，新型二级预防策略也适用于巨噬细胞介导性损伤。
1.2淋巴细胞T细胞在肾脏疾病中的作用主要表现在新月体性肾小球肾炎中，如抗肾小球基底膜（GBM抗体性肾炎［9］。
研究发现，糖尿病db/db小鼠和非肥胖型糖尿病NOD小鼠肾脏均有CD4+和CD8+T细胞浸润［2］。
后期研究发现，小鼠肾脏肾小球中的B细胞也有增加。
肾脏T细胞浸润通常发生在年轻的1型糖尿病早期患者体内，特别是那些糖尿病初发患者，T细胞浸润与肾脏功能以及蛋白尿发生相关［10］。
研究发现，T细胞聚集通常发生在患者的肾小球旁器中，但并
不清楚T细胞在这个区域所发挥的功能。
T细胞可以表达LFA-1，而肾血管内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞可以表达ICAM-1,这种交互作用很可能在T细胞的肾脏移行中发挥重要作用。
研究发现，ICAM-1基因缺失db/db小鼠肾小球CD4+T细胞的聚集减少，正好证明了这个理论［6］。
人和大鼠的T细胞均可表达AGEs（晚期糖基化终末产物）受
体。
AGEs可以激活CD4+和CD8+T细胞，从而促进T细胞分泌
INF-，进一步诱导肾脏组织的炎症反应和氧化应激［11］。
为了进一步研究淋巴细胞的功能，我们分析了重组激活基因
（RAG1-基因缺失-链脲佐菌素注射致糖尿病小鼠的肾脏结果
［12］。
RAG1-基因缺失小鼠没有成熟的T细胞和B细胞，所以它在糖尿病肾病中并没有发生淋巴细胞聚集。
RAG1-基因缺失小鼠会发生组织学损伤、肾脏纤维化以及肌酐清
除率降低。
因此，我们可以预测B细胞和免疫球蛋白沉积可能对肾小球炎症和蛋白尿的发生有促进作用。
db/db小鼠调节性T细胞的增生可以显著改善胰岛素敏感性并
降低肾病发生率［13］。
以上发现说明，对调节性T细胞的数量或功能进行调控可能有助于抑制糖尿病肾病中的炎症反应。
1.3免疫沉积糖尿病发展中所形成的变性蛋白质大多
具有免疫原性。
其中就包括人体对氧化性低密度脂蛋白（LDL）的免疫应答，它可能会促进抗氧化性LDL免疫复合物的形成［14］。
在1型糖尿病患者体内，这些免疫复合物可能与大量蛋白尿的发生相关。
氧化性LDL免疫复合物还可以激活补体经典通路以及诱导巨噬细胞产生促炎症性细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-。
这些免疫应答通过系膜细胞和巨噬细胞的Fc受体结合发生，
p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAP）JNK以及蛋白激酶C（PKC通路均可能参与了这个反应［15］。
在一项对567例1型和2型糖尿病患者肾脏活检样本的分析中，接近30%的肾小球疾病患者出现免疫复合物和局灶性肾小球硬化［16］。
这引发了一个重要的问题，即免疫复合物在糖尿病肾病发病过程中的作用。
然而，我们通常将免疫沉积和免疫复合物当作并发症或无关疾病。
目前国际上正在这个领域进行进一步研究。
2炎症细胞因子糖尿病肾病的发病过程涉及多种炎症
性细胞因子。
下面本文对在糖尿病肾病中发挥重要作用的关键炎症性细胞因子进行讨论（表1）。
其他文章对细胞因子和生长因子在糖尿病肾病中作用进行过专门报道［17］。
2.1TNF-（肿瘤坏死因子-）TNF-主要由单核细胞、
巨噬细胞和T细胞产生。
实验性糖尿病大鼠肾脏TNF-的表达水平升高［18］。
TNF-的作用包括促进局部活性氧（ROS生成、提高白蛋白渗透率以及诱导细胞凋亡和坏死［19］。
TNF-可以参与单核巨噬细胞聚集，通过改变血液动力学降低肾
小球滤过率（GFR［20］，还可以改变内皮细胞通透性［21］。
与实验性数据相符，2型糖尿病患者的血清TNF-水平比非糖尿病患者高3〜4倍，微量白蛋白尿糖尿病患者的血清TNF-水平高于正常白蛋白尿糖尿病患者［22］。
2.2MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）MCP-1可以促进
单核细胞和巨噬细胞的迁移和活化、上调黏附因子的表达水平以及
促进其他促炎症性细胞因子的表达［23］。
糖尿病动物模型肾脏中的MCP-1水平具有逐渐升高趋势［2］。
肾脏中有多种细胞可以产生MCP-1如单核巨噬细胞、系膜细胞、足细胞和管状细胞［10］。
最近研究证明，MCP-1在实验性糖尿病肾病中起决定性作用。
在1型和2型糖尿病动物模型中，MCP-1基因缺失可改善肾脏损伤［10］。
因此，我们急需研究证实对MCP-1进行抑制是否对糖尿病肾病
更有效。
2.3ICAM-1（细胞间黏附分子-1）ICAM-1是位
于白细胞表面的糖蛋白，参与白细胞-内皮黏附。
巨噬细胞和淋巴细胞表面同样具有ICAM-1。
研究发现，1型和2型糖尿病模型体内ICAM-1的表达水平升高［24］。
它受咼血糖症、晚期糖基化终末产物、氧化应激、咼脂血症、
高胰岛素症和促炎细胞因子的诱导［1］。
最近研究表明1型和2型糖尿病小鼠模型体内ICAM-1基因缺失可预防巨噬细胞聚集和肾病［6］。
研究发现2型糖尿病和糖尿病肾病患者体内可溶性ICAM-1水
平均升高［25］。
然而，目前并没有对ICAM-1在人类糖尿病肾病中的作用进行研究。
2.4白介素-1研究发现，实验性糖尿病肾病患者体内
IL-1的表达水平升高［26］。
IL-1可以提高ICAM-1、VCAM-1和E-钙粘素的表达水平［27］。
此外，IL-1还可以诱导内皮细胞通透性、改变肾小球血液动
力学、刺激系膜和纤维母细胞增殖以及诱导TGF-1产生。
因此我们需要对此进行深入研究，以确定IL-1在人类糖尿病
肾病中的重要性。
2.5白介素-6IL-6由内皮细胞、白细胞、脂肪细胞
和系膜细胞产生。
实验研究表明，糖尿病肾病中的IL-6过表达，它与肾脏肥大和白蛋白排泄有关［26］。
1型和2型糖尿病肾病患者体内的IL-6水平升高，蛋白尿患者体内的IL-6水平高于微量白蛋白尿或正常蛋白尿患者［28］。
3应激活化蛋白激酶（SAPKSp38MAPK和JNK都是
应激活化蛋白激酶（SAP©。
细胞表面的多种应激均会造成受体活化，从而触发细胞内信号，
其中涉及一系列由MAP激酶激酶激酶（MAP3。
MAP激酶激酶（MAP2K和MAPK/SAPK催化的磷酸化作用［29］。
不同的MAP3K在激活p38MAPK或JNK时存在重叠或冗余现象。
尽管如此，只能通过MKK3/6和MKK4/7分别完成p38MAPK和
JNK的直接活化。
3.1p38MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）p38MAPK
有4个亚型（p38、、和），均在肾脏细胞中表达。
然而，p38活化与肾脏炎症反应以及肾脏损伤具有很强的相关性。
最近临床研究表明，肾脏p38MAPK活性的提高与糖尿病肾病
有关［30］。
接受血管紧张素抑制剂治疗2型糖尿病患者的活检样本中同样
存在肾小球和小管间质性p38MAPK信号［30］。
在糖尿病动物模型中，经高血糖症诱导后的肾小球和肾小管
p38MAPK活性会迅速提高，晚期肾病患者的肾间质细胞p38MAPK
活性同样提高。
非糖尿病肾病疾病的研究表明，p38MAPK的药物抑制可以抑制炎症反应和纤维变性［31］。
因此，p38MAPK在糖尿病肾病的发病过程中起着非常重要的作用。
3.2JNK（氨基末端激酶）JNK有3种主要的亚型。
JNK1和JNK2在肾脏中表达，JNK3仅在神经系统中表达。
磷酸化的JNK可以进入细胞核，激活转录因子和细胞内反应
（例如炎症反应或细胞凋亡）。
体外研究已经证明：
JNK抑制可以逆转氧化应激诱导的肾小管上皮细胞凋亡［32］。
糖尿病环境中的多种因素均可以激活JNK,其中包括高血糖症、晚期糖基化终末产物、血管紧张素H、ROS和促炎症性细胞因子
（如IL-1,TNF-）［33］。
总之，部分研究表明［34,35］,在早期糖尿病肾病动物模型中封闭JNK信号会显著损伤足细胞，同时也会抑制肾脏炎症反应。
在糖尿病肾病损伤晚期，JNK抑制所带来的优点及其对足细胞的损伤仍需要进一步研究。
4结论炎症反应在糖尿病肾病的发展中起到重要作用。
最近证据表明，糖尿病肾病中炎症反应的主要诱导因素是先天性免疫而非适应性免疫。
炎症信号通路在糖尿病肾病中起着主要作用。
糖尿病肾病细胞的黏附因子（如ICAM-1）水平上调，循环免疫细胞（如单核细胞）聚集到肾脏中。
趋化因子（如MCP-1）作为化学引诱物对肾脏免疫细胞的聚集起到促进作用。
这些免疫细胞受多种信号的激活，如c-Fms与CSF-1的连接、
AGEs与AGE受体的结合、抗氧化LDL免疫复合物与受体的结合。
CSF-1对单核巨噬细胞的成熟、增殖和存活同样具有促进作用。
活化的免疫细胞成为炎症细胞并释放促炎症性细胞因子和活性氧（ROS,从而激活一条由应激活化蛋白激酶、P38MAPK和JNK介
导的信号级联通路。
其后，肾脏细胞产生趋化因子（如MCP-1和CSF-1）和促纤维化因子（TGF-），这些因子促进系膜细胞和间质成纤维细胞产生细胞外基质。
最后，糖尿病肾病中发生细胞损伤和进行性纤维化。
当前研究表明，糖尿病的周围环境（高血糖症、晚期糖基化终末产物、免疫复合物）可以通过SAPK信号的诱导作用激活肾脏细胞，并促使其释放趋化因子和细胞黏附因子。
并分泌有害分子（如促炎症性细胞因子和活性氧）。
白细胞活化放大了炎症反应并促进了细胞损伤和纤维化的发
生。
更好地了解糖尿病肾病中的炎症反应，将有助于我们找到新的
治疗人类糖尿病肾脏疾病的新策略。
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