1207 主要设备清洁再验证方案.docx
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1207主要设备清洁再验证方案
XX有限公司
XX车间设备清洁再验证方案
制定单位
XX车间
制定人：
年月日
审核人
质量保证部：
年 月 日
生产运行部：
年 月 日
机动部：
年 月 日
1主题内容与适用范围
本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。
本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。
2验证的目的
设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。
3术语
4概述
根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。
生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。
验证周期为：
正常生产时每年验证一次。
5引用标准
《验证管理程序》 XXC－YZ－01（4）
《清洗验证管理规定》XXG－YZ－05
（2）
6职责
验证小组成员
职务
工作任务
组长
技术主任
负责验证方案的风险评价及验证的组织工作
组
员
工艺质量员
负责参与验证方案的风险评价及验证培训及全过程的具体实施工作
工段技术员
参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施工作
----
负责验证质量检验项目的取样、检测并出具检验报告
----
负责验证质量检验项目的检测并出具检验报告
7验证项目和时间安排
车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。
8验证的内容与方法
8.1风险评价过程
8.1.1风险分析工具
利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。
具体如下：
从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。
风险严重性（S）划分为轻度
（1）、中度
（2）、严重（3），风险发生概率（O）划分为很少
（1）、偶尔
（2）、经常（3），可检测性（D）划分为可检测效果明显
（1）、通过管理手段可检测
（2）、几乎无法检测（3）。
风险优先数（RPN）=风险严重性（S）×风险发生概率（O）×可检测性（D），一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。
8.1.2风险分析与评价
通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：
8.1.3风险控制结果
将风险控制结果列入记录XXXX-案-1207-04中。
序号
步骤
子步骤
潜在失效模式
潜在失效后果
严重度S
失效模式的可能原因
发生可能性O
现有设计或检测手段
可发现性D
RPN=S×O×D
风险控制措施或验证项目
1
人员培训
人员培训
人员未培训或培训不到位
不能正确地实施验证方案
3
未对相关人员进行培训
1
查阅培训记录予以确认
1
3
人员培训
2
文件确认
文件确认
文件不完备
对设备清洁的情况无法确认
2
文件缺失；未制定；未填写；未保存好
1
查看；定期检查；年度评审
1
2
验证管理程序；清洗验证管理程序；验证标准管理规程；加工岗位安全技术操作规程；配料岗位安全技术操作规程；压片岗位安全技术操作规程；胶囊充填岗位安全技术操作规程；包衣岗位安全技术操作规程；铝塑岗位安全技术操作规程；中控岗位安全技术操作规程
3
设备清洁验证结果
目检
有可见残留物及残留气味
药品污染
3
设备未清洁彻底；清洁方法不正确
1
认真执行XX车间清洁管理规程；清场检查
1
3
目检
4
液相色谱法检测残留限度
过滤液的浓度过高
药品污染
3
设备未清洁彻底；测试不准确
1
用高效液相色谱法准确检测
1
3
液相色谱法检测残留限度
5
微生物限度检查
菌落数过多
药品微生物限度不合格
3
设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确
1
微生物限度检测
1
3
微生物限度检查
8.2人员培训：
工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入《设备清洁验证评价人员培训签字表》XXXX－案－1207-01。
8.3文件确认：
检查所需的文件（见《文件确认记录》）是否存在并填入《文件确认记录》XXXX－案－1207-02。
8.4设备清洁方法
8.4.1同一品种换批生产时：
用毛刷除去设备表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净。
8.4.2换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：
首先用毛刷除去设备表面的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半干丝光毛巾擦拭一遍进行消毒，最后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。
对于可拆卸的零部件，按上述方法进行清洁。
8.4.3设备清洁后，利用洁净区空调风的循环使设备自然晾干。
8.5溶解度分析：
由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：
序号
产品名称
在水中的溶解度
在乙醇中的溶解度
1
乙酰螺旋霉素
微溶于水
易溶于乙醇
2
酒石酸罗格列酮
几乎不溶
几乎不溶
3
麦迪霉素
极微溶解
在乙醇中易溶
4
辛伐他汀
几乎不溶
在乙醇中溶解
5
塞曲司特片
不溶于水
在乙醇中溶解
6
制霉菌素片
几乎不溶
微溶于乙醇
7
洛伐他汀
不溶于水
略溶于乙醇
8
虫草头孢菌粉
溶解度较小
在乙醇中溶解
9
L-谷氨酰胺
溶于水
几乎不溶于乙醇
从上表可以看出，使用8.4的方法对设备进行清洁，酒石酸罗格列酮是各产品中最难溶解的一种活性成分。
8.6验证标准
8.6.1同一品种换批清洁：
目检无可见残留物，微生物限度符合要求。
8.6.2换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁。
8.6.2.1目检：
不得有可见的残留物，不得有残留气味。
8.6.2.2棉签擦拭取样检测：
a.取样工具及溶剂：
无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。
b.取样及最难清洗部位的确定：
按照岗位安全技术操作规程中对设备的清洁、消毒要求，对设备进行彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。
事先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
c.擦拭取样
将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。
在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
如下图所示：
d.检查标准：
残留物含量检查：
应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；
微生物限度检查：
菌落数（个/棉签）≤50个；
8.6.3残留物限度的确定：
车间目前生产9个品种共13个规格的产品，分别为0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g麦迪霉素片，10万单位和50万单位制霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀胶囊，20mg洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25gL-谷氨酰胺胶囊。
各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的残留物限度值进行计算。
故综合考虑8.5中最难清洁（即溶解度最小）的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。
8.6.4最低日治疗剂量的计算：
对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计算出各产品的最低日治疗剂量：
最低日治疗剂量＝规格（mg）×每日最低使用次数（次）×每次最少使用制剂数（片/粒）
（计算结果见附表一）
8.6.5各产品所使用的设备及设备表面积统计（见附表二）
8.6.6生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附表三）
8.6.7各产品单位面积的表面残留物限度计算（计算结果见附表四）：
表面残留物限度＝0.001×MTDD（A）×最小批产量（B）/（日最多使用制剂数×单片重）（B）/总表面积
MTDD（A）―――生产前产品的最低日治疗剂量，单位mg；
最小批产量（B）―――下一个品种的最小批产量，单位kg；
日最多使用制剂数―――下一个品种的每日最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；
单片重―――下一个品种的单片（或粒）重量，单位g；
总表面积―――两个产品接触物料的总公用面积，单位m2；
表面残留物限度单位：
μg/cm2
8.6.8最小单位面积表面残留物限度的确定
从表四可以查出，单位面积表面残留物限度最小值＝0.078988942μg/cm2，该限度值是4mg酒石酸罗格列酮片清场后生产5mg辛伐他汀胶囊之间清场所允许的限度值，可作为本次设备清洗的最小限度值。
8.6.9单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值
单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值＝取样面积×单位面积表面残留物限度＝25cm2×0.078988942μg/cm2≈1.97μg
从8.5所做的溶解度分析可以看出，酒石酸罗格列酮也是最难清洁的活性成分，因此，对酒石酸罗格列酮的限度检测，既满足了单位面积表面残留物限度最小的要求，又满足了检测最难清洁的活性成分的要求。
8.6.10验证步骤：
对每台设备按各岗位相应的安全技术操作规程中规定的清洁方法对设备进行清洁、消毒后，按照下列方法进行连续3批次验证。
8.6.11验证时间及验证项目安排
对于4mg酒石酸罗格列酮片生产所使用的的生产设备，取样时间安排在酒石酸罗格列酮片生产结束清场检查时，该类设备有振荡筛、湿法混合制粒机、颗粒机B、烘箱、万向混合机、ZP－19型压片机（4＃）、铝塑包装机。
对于槽式混合机、颗粒机A、沸腾床、整粒机，属于乙酰螺旋霉素片生产专用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。
对于压片机（1＃～4＃），属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。
对于胶囊充填机，属于辛伐他汀胶囊和虫草头孢菌胶囊、L－谷氨酰胺胶囊公用设备，取样时间安排在辛伐他汀胶囊（5mg或10mg或20mg）生产结束清批检查时。
对于包衣机，属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。
各设备的验证项目见下表：
设备名称
型号
验证项目
取样位置
振荡筛
ZS－650
目检、微生物限度、表面残留物限度
出料口内侧面
湿法混合制粒机
SHK－220
目检、微生物限度、表面残留物限度
下料口侧壁
颗粒机B
BK-160
目检、微生物限度、表面残留物限度
七角滚桶内侧面
烘箱
CT-C-IV
目检、微生物限度、表面残留物限度
盒盘内侧角落
万向混合机
MH-1000A
目检、微生物限度、表面残留物限度
内壁出口处
压片机
ZP-19
目检、微生物限度、表面残留物限度
转盘内侧面
铝塑包装机
DPA250
目检、微生物限度、表面残留物限度
上料斗侧壁
压片机
ZP-35A
目检、微生物限度
转盘内侧面
高速压片机
GZP-32
目检、微生物限度
转盘内侧面
胶囊充填机
NJP-1200B
目检、微生物限度
剂量盘底面边缘
槽式混合机
DH200-2
目检、微生物限度
搅拌浆
颗粒机A
BK-160
目检、微生物限度
七角滚桶内侧面
沸腾床
FG-230
目检、微生物限度
内壁角落
整粒机
FZB—450
目检、微生物限度
整粒腔侧壁
包衣机
BY-1000
目检、微生物限度
锅口内壁
8.7取样
8.7.1按本方案中8.6.2.2条款规定的取样方法进行取样。
8.7.1.1对于酒石酸罗格列酮片生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml溶解相[含0.005mol/L 1-庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液（用稀磷酸调节PH值至3.5±0.05）-乙腈（73：
27）]的试管中，用超声波洗涤2分钟，取出1ml准备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。
8.7.1.2对于不需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml纯化水的试管中，用超声波洗涤2分钟，准备做微生物限度检测。
8.8检验
8.8.1目检标准：
在日光灯下检查应无可见残留物。
8.8.2残留量限度检测：
取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算（棉签取样效率设为50%）
酒石酸罗格列酮：
取样棉签洗涤过滤液的浓度≤4×1.97μg×50%/20ml=0.197μg/ml
清洁结果的判定：
根据QC的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁符合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不符合要求，应继续进行清洁。
8.8.3微生物限度检查：
采用菌落计数法
8.8.3.1培养基的准备：
采用营养琼脂细菌培养基。
8.8.3.2接种培养：
取棉签洗涤液1ml均匀涂布在培养基上，接种10个培养基，（以纯化水为空白作对照），35-37℃培养72小时，观察记录菌落数。
8.8.3.3结果判断：
根据棉签洗涤水10个培养皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按下列公式计算：
单个棉签菌落数=（菌落数总和×20）/4
与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。
8.8.4最终验证结果评价
当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。
如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再验证。
9验证设备一览表
设备名称
型号
数量
共用表面积（m2）
取样方法
振荡筛
ZS－650
1
1.5
棉签取样
槽式混合机
DH200-2
1
1.92
棉签取样
颗粒机
BK-160
2
0.7
棉签取样
沸腾床
FG-230
1
11.5
棉签取样
整粒机
FZB—450
1
0.5
棉签取样
湿法混合制粒机
SHK－220
1
1.1
棉签取样
烘箱
CT-C-IV
1
53.4
棉签取样
万向混合机
MH-1000
1
6.1
棉签取样
压片机
ZP-19
2
2.1
棉签取样
压片机
ZP-35A
1
2.1
棉签取样
高速压片机
GZP-32
1
2.1
棉签取样
胶囊充填机
NJP-1200B
1
4
棉签取样
包衣机
BY-1000
6
1.9
棉签取样
铝塑包装机
DPA250
1
0.5
棉签取样
10相关文件
《验证标准管理规程》XXXX-YZ（3）
《加工岗位安全技术操作规程》XXXX-JG（3）
《配料岗位安全技术操作规程》XXXX-PL（3）
《压片岗位安全技术操作规程》XXXX-YP（3）
《胶囊充填岗位安全技术操作规程》XXXX-CT（3）
《包衣岗位安全技术操作规程》XXXX-BY（3）
《铝塑岗位安全技术操作规程》XXXX-LS（3）
《中控岗位安全技术操作规程》XXXX-ZK（3）
11记录
验证记录样稿附后
附表一：
各产品的用法、用量及批生产情况
产品名称
乙酰螺旋霉素片
酒石酸罗格列酮片
麦迪霉素片
辛代伐汀胶囊
塞曲司特片
制霉菌素片
洛伐他汀片
虫草头孢菌胶囊
L-谷氨酰胺胶囊
规格（mg）
70
4
100
5
40
86
20
250
250
每日最低使用次数（次）
4
1
4
1
1
3
1
3
3
每日最高使用次数（次）
4
1
4
1
1
4
1
3
3
每次最少使用制剂数（片或粒）
2
1
2
2
2
1
0.5
2
2
每次最多使用制剂数（片或粒）
3
1
3
16
2
2
4
2
2
最低日治疗剂量/1000（mg）
560
4
800
10
80
258
10
1500
1500
最小批量（万片/粒）
240
20
100
20
10
100
20
20
20
最小批产量（kg）
300
24
240
33.6
18
255
38
50
52
单片（粒）重（g）
0.125
0.120
0.240
0.168
0.180
0.255
0.190
0.250
0.260
日最多使用制剂数（片/粒）
12
1
12
16
2
8
4
6
6
附表二：
各产品所使用的设备及设备表面积
产品名称
乙酰螺旋霉素片
酒石酸罗格列酮片
麦迪霉素片
辛代伐汀胶囊
塞曲司特片
制霉菌素片
洛伐他汀片
虫草头孢菌胶囊
L-谷氨酰胺胶囊
规格
0.1g
4mg
0.1g
5mg
40mg
50万单位
20mg
0.25g
0.25g
振荡筛
槽形混合机
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
颗粒机A
1.92
沸腾床
0.7
整粒机
11.5
湿法混合制粒机
0.5
颗粒机B
1.1
1.1
1.1
1.1
1.1
1.1
1.1
1.1
各产品所使用的设备及设备表面积
产品名称
乙酰螺旋霉素片
酒石酸罗格列酮片
麦迪霉素片
辛代伐汀胶囊
塞曲司特片
制霉菌素片
洛伐他汀片
虫草头孢菌胶囊
L-谷氨酰胺胶囊
规格
0.1g
4mg
0.1g
5mg
40mg
50万单位
20mg
0.25g
0.25g
烘箱
53.4
53.4
53.4
53.4
53.4
53.4
53.4
53.4
万向混合机
6.1
6.1
6.1
6.1
6.1
6.1
6.1
6.1
6.1
压片机（1～3#）
6.3
6.3
6.3
压片机（4#）
2.1
2.1
2.1
胶囊充填机
4
4
4
糖衣机（1～6＃）
11.4
11.4
11.4
铝塑包装机
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
单个品种的总表面积累计（m2）
40.42
65.4
81
67.3
65.4
80.5
65.4
67.3
67.3
附表三：
下一个品种
两个产品的公用面积
生产前产品
下一品种（备注：
公用面积的单位为m2）
乙酰螺旋霉素片
酒石酸罗格列酮片
麦迪霉素片
辛代伐汀胶囊
塞曲司特片
制霉菌素片
洛伐他汀片
虫草头孢菌胶囊
L-谷氨酰胺胶囊
0.1g
4mg
0.1g
5mg
40mg
50万单位
20mg
0.25g
0.25g
0.1g乙酰螺旋霉素片
40.42
8.1
25.8
8.1
8.1
25.3
8.1
8.1
8.1
4mg酒石酸罗格列酮片
8.1
65.4
63.3
63.3
65.4
62.8
65.4
63.3
63.3
0.1g麦迪霉素片
25.8
63.3
81
63.3
63.3
80.5
63.3
63.3
63.3
5mg辛伐他汀胶囊
8.1
63.3
63.3
67.3
63.3
62.8
63.3
67.3
67.3
40mg塞曲司特片
8.1
65.4
63.3
63.3
65.4
62.8
65.4
63.3
63.3
50万单位制霉菌素片
25.3
62.8
80.5
62.8
62.8
80.5
62.8
62.8
62.8
20mg洛伐他汀片
8.1
65.4
63.3
63.3
65.4
62.8
65.4
63.3
63.3
0.25g虫草头孢菌胶囊
8.1
63.3
63.3
67.3
63.3
62.8
63.3
67.3
67.3
0.25gL－谷氨酰胺胶囊
8.1
63.3
63.3
67.3
63.3
62.8
63.3
67.3
67.3
附
表四：
下一个品种
单位面积的表面残留物限度
生产前产品
B产品（下一品种）
乙酰螺旋霉素片
酒石酸罗格列酮片
麦迪霉素片
辛代伐汀胶囊
塞曲司特片
制霉菌素片
洛伐他汀片
虫草头孢菌胶囊
L-谷氨酰胺胶囊
0.1g
4mg
0.1g
5mg
40mg
50万单位
20mg
0.25g
0.25g
0.1g乙酰螺旋霉素片
277.0905492
1382.716049
180.878553
86.41975309
345.6790123
276.6798419
345.67901
230.4526749
230.4526749
4mg酒石酸罗格列酮片
9.87654321
1.22324159
0.52659294
0.078988942
0.3058XX98
0.796178344
0.3058104
0.210637177
0.210637177
0.1g麦迪霉素片
620.1550388
252.764613
82.3045267
15.79778831
63.19115324
124.2236025
63.191153
42.12743549
42.12743549
5mg辛伐他汀胶囊
24.69135802
3.159557662
1.31648236
0.185735513
0.789889415
1.99044586
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