重度哮喘的治疗.docx

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重度哮喘的治疗

重度哮喘的治疗

青岛第五人民医院过敏免疫科李明华

第一节    定义

支气管哮喘急性发作期按病情分为轻度、中度、重度和危重型哮喘，患者常常伴有慢性阻塞性肺病（肺气肿、肺心症或肺心脑病）。

重症支气管哮喘包括重度和危重型支气管哮喘。

重症哮喘发作持续24小时以上，常规疗法不能缓解，过去曾称为支气管哮喘持续状态，包括在重症或危重支气管哮喘之中。

（一）重度支气管哮喘：

患者休息状态下也存在呼吸困难，端坐呼吸；说话受限，只能说字，不能成句。

常有烦躁、焦虑、紫绀、大汗淋漓。

呼吸频率常>30次/min，辅助呼吸肌参与呼吸运动。

双肺满布响亮哮鸣音，脉率>110次/min。

常有奇脉。

使用ß2-激动剂后PEFR或FEV1<50%正常预计值或本人平时最高值，或<100L/min,或疗效<2小时。

PEF昼夜变异率>30%。

吸入空气情况下，PaCO2>45mmHg,PaO2<50mmHg,SaO2<91–92%，pH降低。

（二）危重型支气管哮喘：

除上述重度支气管哮喘表现外，患者常不能讲话，嗜睡或意识模糊，呼吸浅快，胸腹矛盾运动，三凹征，呼吸音减弱或消失（沉默肺），心动徐缓，动脉血气表现为严重低氧血症和呼吸性酸中毒，提示危险征兆，患者呼吸可能很快停止，于数分钟内死亡。

原因可能为广泛痰栓阻塞气道，呼吸肌疲劳衰竭，或并发张力性气胸、纵隔气肿。

总体上根据其临床特点，危重支气管哮喘可分为两种基本类型（表1）。

1.缓发持续型（致死支气管哮喘I型） 此型多见于女性，约占致死性支气管哮喘80%~85%。

患者症状控制不理想，常反复发作，或长时间处于支气管哮喘持续状态不能缓解，常规治疗效果不佳，病情进行性加重，在几天甚至几周内恶化，以迟发性炎症反应为主，病理改变为气道上皮剥脱，粘膜水肿、肥厚，粘膜下嗜酸性粒细胞浸润，粘液栓堵塞。

2.突发急进型（致死支气管哮喘II型）此型较少见，主要发生在青壮年，尤其是男性病人。

病情突然发作或加重，若治疗不及时，可于短时间内（几小时甚至几分钟内）迅速死亡，故也称之为急性窒息性支气管哮喘。

以速发性炎症反应为主，主要表现为严重气道痉挛，病理变化气道粘膜下以中性粒细胞浸润为主,而气道内无粘液栓。

若治疗及时，病情可迅速缓解。

      表1          致死性支气管哮喘

                         两种类型致死性哮喘不同特点

           I型                     II型

病程      缓慢进展,（几天内,缓发持续型）   急性恶化（几小时内,突发急进型）

发生率            80%-85%                       15%-20%

气道痰栓       广泛粘液栓           无

炎症细胞       嗜酸性粒细胞            中性粒细胞

治疗反应            慢            快

预防              可以      尚不清楚

第二节  危重度哮喘的病因

一、 遗传因素

支气管哮喘是一种多基因遗传相关疾病，重症支气管哮喘也不会例外，但这方面研究较少。

有研究显示某些受体如IL-4和IL-4受体相关基因突变与肺功能丧失有关，有些与死亡相关。

有趣是，2种非Th2细胞因子转录生长因子β-1和单核细胞趋化蛋白-1也与支气管哮喘严重性有关，受体突变（β2肾上腺素能和糖皮质激素受体）是否减低了对治疗反应和治疗效果还不清楚。

二、支气管哮喘触发因素持续存在

引起支气管哮喘发作吸入性过敏原或其他致敏因子持续存在，致使机体持续发生抗原抗体反应，导致支气管平滑肌持续痉挛和气道粘膜变态反应性炎症及水肿，致使气道阻塞不能缓解。

三、激素使用不当

支气管哮喘严重程度也与患者对药物依赖有关，部分支气管哮喘患者往往长期使用糖皮质激素治疗，当激素突然不适当减量或停用，会造成患者体内激素水平突然降低，极易导致支气管哮喘恶化，且对支气管扩张剂反应不良。

四、处理不当

镇静剂使用过量，β2受体激动剂使用过量以及错误地使用β受体阻滞剂等均可导致病情恶化。

对患者病情估计不足，处理不力或不及时，轻中度支气管哮喘发展为重症支气管哮喘。

五、呼吸道感染

呼吸道感染是导致支气管哮喘急性发作主要原因。

病毒感染特别是呼吸道合胞病毒是诱导儿童支气管哮喘急性发作主要致病原因，而支原体和衣原体则在成人支气管哮喘急性发作中发挥重要作用。

六、精神因素

国内外很多研究均证实精神心理因素可促成支气管哮喘，如精神过度紧张、不安、焦虑和恐惧等因素均可导致支气管哮喘发作和恶化。

精神因素可能通过某些神经肽分泌等途径加重支气管哮喘。

七、酸中毒

 支气管哮喘急性发作时二氧化碳潴留和严重缺氧所致呼吸性及代谢性酸中毒可加重支气管痉挛，且由于pH过低导致患者支气管平滑肌对支气管扩张剂反应性降低，致使患者喘息等症状不能控制。

八、脱水

由于摄入水量不足、呼吸道水分丢失以及多汗、感染、发热等原因，患者常常伴有不同程度脱水，从而造成气道分泌物粘稠难以咳出，甚至形成小气道粘液栓阻塞并发肺不张，从而加重病情。

九、其他

发生气胸、纵膈气肿、肺不张等都可造成支气管哮喘情加重，经一般处理不能缓解。

其他肺外因素如肥胖、胃食管返流疾病和过敏性鼻炎等也与支气管哮喘疾病严重程度有关。

第三节病理生理学

一、病理学

死于支气管哮喘患者大体标本肉眼可见，肺组织过度膨胀，局部不张，支气管壁增厚，粘膜充血水肿形成皱襞，管腔明显狭窄，气道广泛粘液栓塞。

镜下所见血浆蛋白渗出，粘膜和粘膜下层水肿，支气管平滑肌和微血管肥大增生，上皮脱落，上皮下胶原层增厚、玻璃样变，粘膜下分泌腺增生，纤毛细胞减少。

大中小气道中充满炎症细胞，以嗜酸性粒细胞为主，淋巴细胞次之，其他包括嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞等。

二、病理生理变化

支气管哮喘急性发作时支气管平滑肌痉挛，支气管管壁炎症细胞浸润和气道粘液分泌显著增多，导致气道阻塞。

支气管哮喘危重发作者气道阻塞等相应病理变化更为严重，并随病情进展而愈益严重，引起一系列病理生理变化。

（一）气道动力学改变

    由于上述病理变化和肺弹性回缩力降低，导致气道狭窄，表现为气道阻力增加，用力呼气一秒量（FEV1）、用力呼气一秒率（FEV1/VC）及最大呼气流速均降低。

急性发作期时较慢性气流阻塞者气道阻力有时增高。

在同等程度FEV1下，支气管哮喘患者气道阻力要大于慢阻肺患者，呼出气流减少较多，残气增加多，而肺总量则增加较少，故大、小气道均受到累及，影响整个气道，动态压更明显。

临床观察还发现部分患者在急性发作时，有大气道及胸外气道狭窄存在。

气道受到动态压迫程度和支气管平滑肌张力有关，支气管平滑肌收缩可使气道硬度增加，在用力呼气过程中反使气道动态受压减少。

因而临床上有报告，应用支气管扩张剂后，阻抗增加，但最大呼气流速反而下降，即可能是出现上述气道受压相互作用结果。

（二）肺力学特性改变

急性发作时，在潮气呼吸范围内，各肺容量（包括肺总量）绝对值均显著增加。

引起肺总量改变因素包括气道外气体陷闭，肺弹性以及吸气肌最大压力-容积特性调整等。

在急性发作时，作为功能代偿，其潮气呼吸基线水平移向深吸气范围，因而补吸气量减少，补呼气量增加，表明肺过度充气，增加了肺扩张负压，肺弹性回缩力增加，缩窄支气管因而增宽。

支气管哮喘时，肺容积如功能残气量（FRC）升高，动力因素起作用，由于气道狭窄，呼气过程延续，且呼气肌活动持续存在，直到下一次吸气开始后，呼气才终止，而此过程通常是由被动呼出气流停止后所致，因而呼气结束后，肺内仍有气体陷闭，产生了内源性PEEP，肺容量增大，气道直径也相应增加，呼吸动作在较高肺容量下进行，部分克服了气道狭窄所引起作用。

但这种代偿作用需要增加吸气肌用力，肌肉不得不在其静息长度较小不利条件下开始收缩。

因而患者需调整肺过度膨胀程度，以减少呼吸所作总功。

FRC增大所造成吸气功增加，由于呼出气流阻力减少，功耗降低而得到补偿。

但在支气管哮喘严重发作时，肺过度膨胀对减少气道阻力作用不大，总呼吸功仍然增加，吸气肌负荷可造成患者严重不适，甚至呼吸肌疲劳。

近来应用持续气道内正压去克服内源性呼气末内压，其原理即在于此。

肺静态压力-容积曲线分析提示，支气管哮喘发作时由于气道提早关闭，残气量增加，在较高弹性回缩压时已达到残气位，意味着在较高正压下气道即关闭，压力一容积曲线左移。

和正常人相比，在任一肺容量，其相应肺弹性回缩力均降低。

尽管肺弹性回缩力和肺活量降低，但大多数患者在症状加剧时，其静态顺应性在潮气呼吸范围内仍属正常，而动态顺应性则下降，且和频率相关。

但过度充气时，FRC增加，其潮气呼吸环移向压力-容积曲线右侧，肺顺应性下降。

（三）呼吸类型改变

支气管哮喘急性发作时上述呼吸动力学改变，对患者呼吸类型及潮气呼吸时压力波动产生了影响，支气管哮喘重度发作时，最大呼吸流速，尤其是最大呼气流速明显受限，当残气量增加时，要使潮气呼吸过程处于最适当呼气流速，其潮气呼吸还应处在最大吸气状态，由于VC降低，呼气流速受限，因而潮气量必然减少，患者要维持足够通气，只能增加呼吸频率，因而形成浅快呼吸形式。

支气管哮喘时呼吸功增加，胸内压波动增大，主要成分是吸气负压，用来克服高肺容量时弹性回缩力。

呼气正压很小，且部分来自胸壁弹性回缩压，并非是呼气肌活动结果，过大呼气正压只会引起胸内大气道动态压迫，加重喘鸣，在呼吸极度困难和烦躁患者中，就可能产生用力呼气，导致严重气促。

（四）通气/血流失衡和气体交换障碍

    支气管哮喘时气道病理学改变也引起了肺泡通气/血流比例失调（在某些肺泡区V/Q比值降低）以及氧弥散距离增大，导致低氧血症，通气增加，PaCO2正常，甚至降低。

重症支气管哮喘患者常见中度低氧血症，且此种低氧血症易被高流量氧疗所纠正。

采用多价惰性气体研究重症支气管哮喘患者低氧血症原因发现，低氧血症原因并非真性分流所致，而是由于肺大部分灌注区域V/Q比值失调，低氧血症严重程度与肺活量异常严重程度关系不大。

尽管存在显著通气不均，且外周气道内有粘液阻塞，但很少出现大片无通气有灌注区，这可能是阻塞气道远端肺泡接受了侧支通气。

重症支气管哮喘死亡病理显示，气道内粘液完全阻塞，但仅有极少部分区域萎陷。

重症支气管哮喘中，静注沙丁胺醇后，会出现暂时性气体交换恶化，这是由于进入V. /Q. 低比值区血流增加之故，但如同时经气道吸入沙丁胺醇后，该区支气管也得到了扩张，则不会出现此种情况。

支气管哮喘发作进一步加剧时，A-aDO2增加，但由于通气代偿性增加，PAO2增高，PaCO2降低，补偿了A-aDO2增加，同时心排量增加，维持混合静脉血PO2，这些代偿机制，使得仅在气道阻塞极其严重时，由于V. /Q. 失衡，通气不均而形成PaCO2升高。

支气管哮喘使气体交换障碍引致呼吸衰竭时，具有下列特点：

①支气管哮喘通常表现为通气过度，CO2滞留时则意味着为疾病后期表现；②病程急，因而低氧慢性代偿机制，如红细胞增多，并不出现。

③青紫少见，但低氧所致焦虑、不安、精神紊乱则较明显；④早期出现碱血症，后期阶段则为酸血症。

（五）循环功能障碍

支气管哮喘时由于过度充气，呼吸肌做功增加，胸内压波动幅度增大，影响了循环系统。

胸内负压增高可降低静脉回流，虽然静脉回流降低可通过增强吸气来代偿，但是随着右心室充盈增加，室间隔移向左室，导致舒张功能受损以及充盈不全。

吸气时胸内负压增大可降低心室肌收缩力，进而增加左心室后负荷，肺动脉压力可因肺过度充气而增高，肺动脉压增高又可增加右心室后负荷。

以上病理生理改变最终将导致每搏输出量和收缩压下降（收缩压在吸气和呼气末变化更为明显）患者通过增加心率以维持心排出量，胸内压增加，右心室后负荷增加，心搏耗功增加，心电图有时可见右心劳损。

（六）肺水肿

胸内负压增加和左心室功能障碍引起肺水肿发生，随着肺间质水肿出现，气道狭窄和阻力增加愈益严重，形成恶性循环，使肺水肿逐渐加重。

第四节 严重程度判断

 支气管哮喘急性发作时可根据患者临床表现和有关检查，对疾病严重程度做出判断。

我国于2002年再次修订了支气管支气管哮喘定义、诊断、严重程度分级以及疗效判断标准，将支气管哮喘急性发作严重程度分为轻中重和危重四度（表2）。

表2    支气管哮喘急性发作期分度诊断标准

临床特点              轻度               中度              重度              危重

气短              步行、上楼时          稍事活动          休息时     

体位               可平卧               喜坐位            端坐呼吸

讲话方式          连续成句              单词              单字             不能讲话

精神状态          可有焦虑，尚安静      时有焦虑或烦躁    常有焦虑、烦躁   嗜睡或意识模糊

出汗              无                    有               大汗淋漓     

呼吸频率          轻度增加              增加             常>30次/分    

辅助呼吸肌活动    常无                  可有             常有              胸腹矛盾运动及三凹征                                                         

哮鸣音            散在,呼吸末期        响亮、弥漫        响亮、弥漫        减弱、乃至无

脉率              <100次/min          100-120次/min     >120次/min        变慢或不规则                                                  

使用b2激动剂后    >80%                50-80%            <60%或<100

PEF占正常预计                                             升/分钟或作

值或个人最佳值%                                            用时间<2小时                                   

PaO2（吸空气）      正常                 60-80mmHg         <60mmHg

PaCO2             <40mmHg             ≤45mmHg           >45mmHg

SaO2（吸空气）       >95%               91-95%              £90%

pH                                                         降低

一、临床表现

（一）症状

支气管哮喘患者主要症状为呼吸困难。

临床上可根据患者呼吸困难程度来评价其严重性。

患者休息状态下也存在呼吸困难，端坐呼吸或卧床；说话受限，只能说字，不能成句。

常有烦躁、焦虑、紫绀、大汗淋漓，呼吸急促则提示重度病情；若患者不能讲话，嗜睡或意识模糊，呼吸浅快则提示病情危重。

一般临床上可用简单方法进行判断:

如果病人能够不费力地以整句方式说话，表明其呼吸困难不严重；如果说话中间时常有停顿，则为中度呼吸困难；如果只能以单音节说话为重度呼吸困难；完全不能说话则为危重状态。

（二）体征

1.呼吸系统体征

1）支气管哮喘音：

支气管哮喘急性发作时典型体征为两肺闻及广泛哮鸣音，临床上常习惯于根据哮鸣音多少来估计病情轻重，分析病情变化。

但是单凭哮鸣音强弱判断支气管哮喘严重程度是不可靠，因为哮鸣音强度主要决定于呼吸动力、肺泡通气量和气流流速，流速很快时，即使气道阻塞很轻，也可产生较强哮鸣音；但是，危重型支气管哮喘由于气道平滑肌痉挛，粘膜充血、水肿，粘液堵塞造成气道明显狭窄，特别是由于呼吸肌疲劳，呼吸动力减弱时，呼吸音以及哮鸣音可明显降低甚至消失，即所谓“静息胸”。

临床上对气促明显还比较重视，而对于哮鸣音微弱，呼吸缓慢衰竭病人则疏于观察护理，从而失去抢救机会。

因此，临床上凡遇到支气管哮喘患者呼吸困难进行性加重，但哮鸣音反而减少者则应高度警惕病情恶化。

2）呼吸次数：

重症支气管哮喘时，呼吸动力学发生了一系列变化，呼气流速受限，因而潮气量减少，患者要维持足够通气，只能通过增加呼吸频率，因而形成浅快呼吸形式。

呼吸次数>30次/分，提示病情严重。

3）辅助呼吸肌参预：

正常情况下吸气是主动，而呼气是被动，支气管哮喘严重发作时，呼气流速受限，呼气也转成主动，辅助呼吸肌活动增强，胸锁乳突肌过度收缩。

2.循环系统体征

1）心动过速：

引起因素有机体对缺氧代偿性反应、外周血管阻力增高、胸腔内压波幅增大、静脉回心血量减少及低氧本身对心肌损害等，治疗药物如β受体激动剂、茶碱等也可使心率加快，除外发热及药物因素，如心率>120次/分是支气管哮喘严重发作指标之一，一般需24小时治疗，心率可从120次/分下降到105次/分。

但是严重低氧血症也可损害心肌，反使心率减慢，因此严重支气管哮喘患者如出现心率缓慢则预后不良。

2）血压：

支气管哮喘严重发作时血压常升高，这与缺氧及应激状态有关，但当静脉回心血量明显减少，心肌收缩力减低时血压反会下降，因而血压降低是病情严重指标。

3）奇脉：

在呼吸周期中，最大和最小收缩压之差，正常4—10mmHg.在严重气道阻塞时，可高于15mmHg，它反映了胸内压巨大波动，在用力呼气时，胸内巨大正压减少了血流回到右心室，在对抗阻塞气道用力吸气时，则使进入胸内血流增大，在吸气相早期右心室充盈，使心室间隔移向左室，而使左室功能障碍和充盈不全，胸内负压增大也直接通过增加后负荷，影响左室排空。

此外，肺过度充气，通过增加肺动脉压而引起右室后负荷增加，这些周期性呼吸变化，使得正常心排血量吸气相降低现象放大。

因而奇脉可作为支气管哮喘严重发作一项指标，但需注意在支气管哮喘患者衰竭时，不能产生显著胸内压波动也会导致压差减少，因而不出现奇脉并不总是轻症发作。

 检查时全身一般状态观察非常重要，不能平卧、出汗、感觉迟钝；不能讲话和辅助呼吸肌参与均提示疾病处于严重状态。

二、          实验室检查

（一） 气流阻塞程度测定

 PEFR和FEV1测定可较客观（但是用力依赖）地反映气流阻塞程度，虽然个别患者深吸气可加重支气管痉挛，甚至呼吸骤停，但总来说是安全，一般认为如PEFR或FEV1小于患者最好状态30—50%，通常为PEFR＜120L/分和FEV1＜1L则提示严重支气管哮喘。

PEFR测定不仅可用于判断病情轻重，还可用于观察病情演变，以估计对治疗反应。

研究表明，初始治疗不能改善呼出气流则意味着病情严峻，需要住院治疗，定时观察FEV1或PEFR是估计急性发作患者是否住院治疗最佳指标。

根据PEFR变化规律，有学者将支气管哮喘分为三种类型：

（1）脆弱型：

患者吸入支气管扩张剂时PEFR可有改善，但维持时间不长，这种患者病情不稳定，需要呼吸监测，病情不易控制，用药量也不易掌握，有突然死亡危险。

（2）不可逆型：

PEFR经常处于低水平，用支气管扩张剂后，PEFR改善不明显，预后一般较差。

（3）清晨下降型：

白天PEFR近于正常水平，夜间至清晨PEFR显著下降，呈现明显昼夜波动。

对于有明显昼夜波动患者应提高警惕，有人认为，在致命性支气管哮喘或猝死前PEFR常出现明显昼夜波动，夜间到清晨PEFR显著下降，因此对于危重支气管哮喘患者不仅要加强白天观察护理，更重要是必须加强夜间呼吸监护。

PEFR出现明显昼夜波动对于预示患者猝死可能是一项很有用指标，一旦发现，应当严格观察病情变化。

（二）动脉血气分析

重症支气管哮喘患者均有不同程度低氧血症，甚至是重度低氧血症。

当FEV1＜1升或PEFR＜120升/分，建议测定动脉血气，以确定低氧血症程度和酸碱紊乱状态。

在危重患者早期阶段，表现为低氧血症和呼吸性碱中毒。

如呼吸性碱中毒持续数小时或数天，则出现失代偿。

随着气道阻塞程度加重和呼吸肌疲劳、衰竭出现，肺通气量逐渐减少，体内二氧化碳逐步潴留，出现呼吸性和代谢性酸中毒，通常见于FEV1＜25%预计值者。

临床上若无呼吸窘迫，而且PEFR＝30%预计值，发生高碳酸血症可能性很小，因此若PEFR＞30%预计值，监测脉搏血氧饱和度即可，无需频繁测定动脉血气。

但临床工作中不要使用脉搏氧饱和仪取代血气分析，以免延误对PaCO2水平和酸碱平衡情况了解。

对于PEFR<30%预计值和呼吸窘迫患者，测定动脉血气实属必要。

第五节鉴别诊断

临床上严重喘息、气短患者，既往无支气管哮喘史，对支气管扩张剂和糖皮质激素治疗效果差，应慎重作出“支气管哮喘”诊断，应想到其他疾病可能。

表3列举了重症支气管哮喘鉴别诊断。

表3   重症支气管哮喘鉴别诊断

气道阻塞性疾病（声带麻痹、肿瘤、狭窄、异物）

上气道阻塞

慢性阻塞性肺疾病

支气管扩张

细支气管炎

囊性肺纤维化

心血管疾病

充血性心力衰竭（心源性支气管哮喘）

肺动脉栓塞

严重呼吸道感染

支气管肺炎

严重气管、支气管炎

寄生虫感染

其他

血管炎（过敏性血管炎和肉芽肿）

类癌综合征

吸入性肺炎

吸入可卡因

气压伤  

第六节治疗

重症支气管支气管哮喘情加重可在数天或数小时内出现，甚至在数分钟即可危及患者生命,故应对病情作迅速正确判断，给予及时有效治疗。

大多数患者经积极治疗，预后良好。

但支气管哮喘重度发作属临床重症状态，可发生猝死。

导致支气管哮喘死亡原因有镇静剂过量、激素剂量不足、过度使用β激动剂或使用了β受体阻断剂，更重要是对急性发作程度估计不足，处理不够及时、有力。

因而对此类患者除应及时适当应用糖皮质激素、支气管扩张剂外，还应给予氧疗以纠正低氧血症，同时补充足量液体和调整酸碱、电解质平衡，对危重型则更应严密观察和监护，床边简易肺功能检查，动脉血气和电解质监测，心电图检查以及胸部X线检查，有助于判断疗效和病情演化，以便及时调整治疗方案,若病情继续恶化则需及时给予机械通气治疗。

一、氧疗

重症支气管哮喘患者往往伴有不同程度低氧血症，因此都应给予适当氧疗,吸氧浓度一般在30%~50%,必要时增加至35%~50%。

根据病情需要，可选用鼻导管或面罩给氧。

氧气需要加温湿化，以免干燥，过冷刺激气道。

患者二氧化碳滞留明显且未进行机械通气时，应低流量给氧，以免加重二氧化碳潴留。

面罩给氧气混合气可明显改善通气功能，使部分患者免除机械通气。

但是，大部分重症支气管哮喘患者临床上并没有显著低氧血症，很少患者血氧饱和度低于90%，即使低于90%，2L/min鼻导管吸氧也可迅速纠正，如不能纠正患者低氧血症则应寻找肺内分流其他因素（肺炎、肺水肿以及其他急性肺损伤等）。

特别应该注意是，低氧血症可能随吸入肾上腺素能受体激动剂而恶化，此种可能性已导致对所有急性严重支气管哮喘患者在吸入强有力支气管舒张剂时预防性氧疗概念。

二、          药物治疗