临床科研设计.docx
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临床科研设计
临床科研设计方法
科学研究运用科学的方法、产生新知识的具有创造性或创新性的活动
研究课题的选择和确立
科研选题，是整个科学研究带有方向性的关键决策。
爱因斯坦就认为：
在科学研究方面“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。
因为解决一个问题也许仅是一个数字或实验上的技能而已。
而提出一个新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。
”因此，选题能集中体现作者的学科信息、科学思维、学术水平和实验能力。
科研选题，不仅决定了预期成果的水平，更关系到科研的成败。
国内外由于选题的失误，导致整个课题失败的例子很多，而同水平或低水平重复性研究的例子就更多了，造成了时间、财力和人力的巨大浪费。
因此，科研工作者必须严肃、认真地进行科研选题。
一选题的范围
当前，由于疾病谱的变化，医学模式和医疗目的的改变，人类对于生活质量和健康水平追求更加强烈。
人类对疾病和环境的认识，疾病发生发展的病理过程，治疗思路和方法都正在发生着剧烈的变革，顺应这种潮流，选择在医药卫生保健事业中有重要意义或迫切需要解决的关键问题。
二选题的种类
从研究的不同发展阶段可分为：
1基础研究：
以增强科学技术知识，解决未知领域的理论问题为目的，探索医学领域中，带有全局性的一般规律的科学研究。
有纯基础研究和应用基础研究。
这类研究特点一般不以具体应用为目的，探索性强，自由度大，风险高。
由于未知因素多，在课题设计上要求比较原则，对研究手段要求高。
他们的重要成果常常对整个医学领域甚至生命科学产生深刻的影响。
2应用研究：
以应用为目的，针对医学实践中的某一具体的问题进行研究并提出解决问题的方案、方法或药物。
如临床各科疾病的预防、诊疗、康复研究。
这类研究特点是采用基础研究提供的理论和成果，解决具体的问题，因此实用性强，理论和方法比较成熟，风险较小，在课题设计上要求技术路线清晰，方法具体可行。
目前这类研究是招标的主体，也是重点资助的领域。
有应用技术研究和产品研制。
3开发研究：
以物化研究为目的，运用基础和应用研究的成果，研制出产品性物质，或对生产环节进行技术工艺改进的创造性研究。
如中药新药开发研究，中医诊疗仪器研制及中药制药仪器和设备的研究等。
这类研究是采用较成熟的理论和技术进行新产品研究，未知因素较少，风险低，成功率高，具有投资大，经济效益高的特点。
这类研究多与企业合作进行，也是今后大力提倡和鼓励的方向。
有试生产研究和推广应用研究。
从研究的时点可分为：
前瞻性研究，回顾性研究。
依研究课题的来源可分为：
有关部门下达的、自选的和协作的课题。
根据医学科研的种类及不同特点，可分为：
1调查研究性的：
2实验观察性的：
3资料分析性的：
4经验体会性的：
5新技术、新材料、新方法的开发应用：
课题来源
根据我国国情及资金来源，医学科研选题大致分为以下几个：
1指令性课题各级政府主管部门考虑全局或本地区医药卫生事业中迫切需要解决的问题，指导有关单位或个人必须在某一时段完成某一针对性很强的科研任务。
这类课题具有行政命令性质。
因此称为指令性项目。
2指导性课题指导性课题又称招标性课题。
国家有关部门根据医药卫生科学发展的需要，制定若干科研项目。
指导性课题主要有以下渠道：
2.1国家自然科学基金①面上项目：
②重点项目：
③重大项目：
④新医药基础性研究基金：
2.2政府管理部门科研基金国家、省市及地方科技、教育、卫生行政部门设置医药科学专用研究基金。
2.3单位科研基金
3委托课题
4自选课题
三选题的原则
1需要性原则选题的方向必须从国家经济建设和社会发展的需要出发，尽量选择在医药卫生保健事业中有重要意义或迫切需要解决的关键问题。
2创新性原则创新是科研的生命线。
缺乏创新性，就会失去科研立题的前提。
若为理论课题，要求有新观点、新发现，得出新结论。
若为应用课题，则要求发明新技术、新材料、新工艺、新产品，或是把原有技术应用于新领域。
创新性是科研的灵魂。
3科学性原则选题的科学性就是指选题的依据与设计理论是科学的。
4可行性原则可行性即指具备完成和实施课题的条件。
5效益性原则由于我国经济力量有限，目前只能资助具有效益性的项目。
四选题的程序
选定科研课题，需要经过一个提出问题—查阅文献—形成假说—确定方案—立出课题的过程。
1提出问题
2文献检索
3建立假说
4确定方案
5确定选题名称
选题名称的确定应充分考虑以下几点：
（1）简明
（2）具体（3）新颖（4）醒目
6选题报告
选题报告包括如下内容：
课题的意义、立题依据、国内外有关进展、完成课题的技术路线与关键、方法与指标选择、预试情况、预期成果、安排与进度存在的问题与解决方法。
开题报告写作要点是选题的需求性和可能性。
需求性包括该项研究对经济建设和社会进步的价值，是否具有较高的学术价值和应用价值，在研究方法上有无创新。
可行性强调是否具备了科研工作的基本条件，是否具备了足够数量的、符合标准的研究对象，研究方法是否能够为患者所接受等。
五如何选题
1从临床实际中选择课题
2从学术争论中选择课题
3从项目指南中选择课题
4从文献的空白点选题
5从已有课题延伸中选题
6从改变研究要素组合中选题
7从学科交叉的边缘区和空白区选择课题
8学会借鉴移植，建立自己的课题
六选题的注意事项
1必须联系实际：
即研究人员的自身素质及单位的实验条件和观察手段是否具备，该课题是否有实用价值。
条件好的研究单位可选择前瞻性的理论性的课题。
2必须考虑可行性和现实性：
经全面的文献调查，证明自己课题的主要技术要求是有一定的理论基础和可行性。
科研经验不多的可先选单科的课题。
3必须是亲自参与的：
结合自身的专业，本人在实践中接触最多、深思熟虑、兴趣最浓的课题，往往也就是最有希望成功的课题。
初学者最好选择应用推广性的课题。
-实验设计原理
实验的目的是能够确切地得到处理因素（T）的实验效应（e），即实验效应必须是处理因素所引起的。
处理因素与实验效应的因果关系可以用下式表示：
T——→e
然而，在实验中不可能是单纯的处理因素在起作用，其他因素如操作技术、实验环境、受试者年龄及临床偏性等非处理因素（S），也必然会在实验中对实验效应起增强或减弱的干扰作用。
空白对照设计：
试验组：
T+S1——→e+s1
对照组：
0+S2——→o+s2
试验组有处理因素（T）和非处理因素（S），试验后得到T作用的e和S1作用的s1，对照组缺少T，只有S2，所以试验后只得到一个s2。
如果S1=S2，试验后得到s1和s2也必然是相同的，即s1=s2。
效应e必然是T作用的结果。
（1）相互对照设计
试药A组：
T1+S1——→e1+s1
试药B组：
T2+S2——→e2+s2
（2）多组比较设计
T1+S1——→e1+s1
T2+S2——→e2+s2
T3+S3——→e3+s3
┆┆┆┆
如果T1≠T2≠T3……，而S1=S2=S3……时，所得结果
交叉设计：
四种情况的比较：
试验中两组比较时，T和S可能出现以下4种情况，下面将对四种类型作一分析。
第一种类型
T1+S1——→e1+s1
‖‖‖‖
T2+S2——→e2+s2
第二种类型T1+S1——→e1+s1
‖‖‖‖
T2+S2——→e2+s2
第三种类型
T1+S1——→e1+s1
‖‖‖‖
T2+S2——→e2+s2
第四种类型
T1+S1——→e1+s1
‖‖‖‖
T2+S2——→e2+s2
对照原则
一对照的意义
对照（control）的意义首先在于，通过对照鉴别处理因素与非处理因素的差异。
对照有多种形式，可根据实验研究的目的及内容加以选择。
1空白对照：
对照组不加任何处理因素。
2实验对照：
对照组施加部分实验因素，但不是所研究的处理因素。
3标准对照：
不设立对照组，而是用标准值或正常值做对照。
4自身对照：
对照与实验在同一受试对象进行。
5相互对照：
不设立对照组，而是几个实验组相互对照。
二不完善对照
有些实验设计虽然设立了对照组，但是由于对照的不合理也不能使非处理因素在实验中得到控制。
不完善对照最常出现的有以下几种情况。
1历史对照：
历史对照也称文献对照或回顾对照。
2对照重叠：
3多余对照：
4对照不足：
5缺少基础对照物：
均衡原则
一均衡的意义
在实验中只设立对照组还是不能完全消除非处理因素所带来的影响，还必须使实验组中的非处理因素（S1）和对照组中的非处理因素（S2）均衡。
若两组是两种处理（T1和T2）相比较，两组中的S1和S2也必须是均衡一致的。
二均衡化的方法
均衡的方法最常用的，也就是最有效的有以下两种方法。
1交叉均衡：
2分层均衡：
随机原则
一随机化的意义
二随机化的方法
三随机数表的使用方法
重复原则：
重复化的意义
观察性研究的设计类型
观察性研究的设计可以分为基本设计、杂交设计和不完全设计3类。
为方便起见，对每种设计用一个流程图表示。
设计中将研究因素和疾病都作为叉生变量。
图6-1观察性研究设计流程图
注：
观察性研究的各种设计流程图中常用的略语及图标在此注释。
N：
靶人群；C：
现患病例数；D：
新发病例数或死亡数；C或D：
非病例或存活数；E：
对象中有研究因素（暴露）的人数；E：
对象中无研究因素（未暴露）的人数；F：
对象中有另一研究因素的人数；F：
对象中无另一研究因素的人数
一基本设计
基本设计有3种主要的研究形式：
队列研究、横断面研究和病例对照研究。
后两者的目的是为了描述病因，队列研究通常是研究病因。
三者均以个体作为分析单位。
队列研究：
亦称随访研究、发病率研究、前瞻性研究或定群研究。
开始时已经掌握各研究对象中某研究因素的情况，随访他们一定时期，在此期间或之后，通过检查或检测，了解疾病或死亡的发生情况。
因此，开始时所有的人都无病，但有可能成为病例或死亡。
队列研究设计的流程图如图6-2
队列研究可以是完全前瞻性、回顾性（利用二级资料）或双瞻性的。
前瞻性队列是观察性研究中最类似实验研究的，一般用以推断病因。
回顾性队列对研究少见病或长潜伏期的病较为方便。
回顾性队列主要依赖于有无可利用的已经在进行随访检测新病例或残疾的某人群以往的资料。
各类队列调查，尤其有长期随访及新病例的队列，一个潜在问题是由于迁移、不参加及死亡等丢失对象，它可能使结果受歪曲，且不易在分析中纠正。
队列调查可以是固定人群，亦可是动态人群。
用以作比较的暴露与非暴露组可以选自不同人群。
而作因果分析时，则要求两组除暴露情况外，其他均相仿。
队列设计的主要优点是研究对象的研究因素是在开始随访时就明确的，这种情况存在于疾病发生之前。
其主要缺点是在研究中不太可能再提出新的病因假设。
此外，统计学对罕见病研究的效率不高，必须要收集大量对象的资料。
2横断面调查：
亦称患病率调查。
包括不定向性设计或选自靶人群的一个研究人群的回顾设计，它只能获得患病而不能获得发病资料。
通常在动态人群中作随机抽样确定对象后，检查或询问他们的疾病状态、目前及以往研究因素的水平和其他有关变量（图6-3）。
有时横断面调查不采用随机抽样，因为这样描述人群疾病的频率或其他特征就受到了限制。
患病率调查的结果常被管理者在规划保健机构卫生服务和作计划时参考。
横断面调查常用以提出新的关于研究因素与疾病的病因假设，但对研究罕见病和病程短的疾病不太合适。
3病例对照研究：
亦称病例历史或回顾性研究。
可采用回溯或不定向性设计，比较一组病例与一组或多组非病例的目前或以往的研究因素的水平。
观察者从不同人群中选择病例和非病例，因而与横断面调查不同。
横断面调查只从一个靶人群中选择对象。
病例对照研究也可用新病例，即病例和非病例可以陆续确定，疾病的产生不限于一个人群。
要作病因假设，观察者必须假定对照亦可以代表产生新发病例的群体Na，即Na与Nb是相当的，病例对照研究也可用Nb中的现患病例（图6-4）。
病例对照研究中常用配对方法。
配对不仅可控制其他危险因素及提高统计的效能，而且较为方便，选择对象的成本较低。
病例对照研究可用于研究罕见病，可节省研究时间，花费也较少。
病例对照研究中有关研究因素的资料是疾病发生以后收集的，病例与非病例组来自不同人群，因而难以确保研究对象中病例与非病例的其他危险因素和其他可能使结果歪曲的因素具有可比性。
此外，它的资料都是回忆或从记录中收集的，可能有误差。
当患者感到该研究因素可能与疾病有联系时，亦可能出现回忆偏倚。
二杂交设计
杂交设计包括结合两种基本设计、重复使用一种基本设计或将基本设计与非观察性设计相结合等多种形式。
研究人员往往只注意到其中的一种设计，而称之为队列研究、横断面调查或病例对照研究。
1双向研究（ambidirectionalstudy）：
亦称巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy），是杂交设计中最重要的类型，结合了队列研究和病例对照研究（图6-5）。
开始规定一个备选人群（N），当时不考虑研究因素的情况。
随访一段时期，检出了所有的新病例（D）。
比较新病例与同人群的非病例组以往及目前研究因素的水平。
非病例组或由人群中随机抽样或按新病例情况配对。
备选人群可以是固定的，犹如队列研究，亦可以是动态的。
当用动态人群作备选人群时，观察者不必查问每个人的随访时间，可以假定此人群是稳定的而估计疾病的频率。
有时一个队列研究（以固定队列为典型代表）或因在开始随访后发生了一个病因假说，或因要测量研究人群中每个人的暴露水平花费太大，而仅对一部分非病例收集有关暴露的信息。
与病例对照研究相比较，双向设计的主要优点在于病例对照均从已明确的备选人群中产生，因而选择偏倚的机会减少了。
双向设计较队列设计的优点是便于研究罕见病，因为有关研究因素的信息仅在备选人群的一小部分非病例中收集。
它的潜在缺点是必须在事后区分研究因素是否发生在疾病之前。
2随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）：
此种研究结合了队列设计和横断面设计，但两者的基本设计均未全部保留。
开始时如前瞻性队列，对一固定队列取得有关研究因素的资料，然后随访。
但疾病发病情况需得下次检查时才知道。
因此分析的是现患病例，且只限于继续参加研究的该队列成员。
这种设计往往用于设计时起先未被观察者考虑到、可能由研究因素所致的疾病（图6-6）。
3选择性患病率研究（selectiveprevalencestudy）：
此研究也结合了队列设计和横断面设计（图6-7）。
随访一个固定的或动态队列（N），观察以后发生的事件（Ne：
例如活产或去健康门诊）。
从有这种事件的人群中观察病例，然后进行横断面调查。
因为Ne不代表原先的人群，故只能估计患病率而不是发病率。
这种设计对研究某些疾病如出生缺陷的病因是最好的设计。
4后溯性患病率研究（backwardprevalencestudy）：
是结合队列设计和横断面调查的另一种形式，主要是横断面研究回顾确定以往一段时期里的病例。
没有随访期，一般用于急性疾病。
因为只了解存活者中的疾病，所得的是患病率。
这种设计较省钱（图6-8）。
5重复调查（repeatedsurvey）：
指在同一动态人群中，间隔数年重复进行两个或更多的横断面调查。
每次获得个体的研究因素水平及现患疾病情况，但只随访人群，而不是随访个人。
重复调查往往用于了解健康状况的变化，明确这些变动趋势与各研究因素的关系（图6-9）。
6调查随访研究（surveyfollow-upstudy）：
此研究结合了横断面设计和队列设计。
横断面研究系靶人群的随机样本，接着为仍有风险者作队列研究。
因而观察者可估计同一靶人群的患病率及发病率（图6-10）。
7重复随访研究（repeatedfollow-upstudy）：
亦称重复测量研究（repeatedmeasurestudy）。
为有两个或更多连续随访期的前向设计，这种设计以队列研究为主。
其总随访期可分成二三亚期。
一般研究中有3次或3次以上的检查或访问，间隔数月至数年，收集全体参加者有关研究因素和疾病的资料，因而可估计不同暴露组在二三亚期的发病率。
这对研究因素改变与疾病关系的研究特别有用，可探索病因和呈现长短不一的疾病自然史，并可观察两种疾病的关系（图6-11）。
8干预随访研究（interventionfollow-upstudy）：
将一个队列设计与一个非观察性设计的全部或部分相结合，每种都有一个不同结局（图6-12）。
开始为一固定队列，可以随机亦可非随机地给予研究因素或措施，并随访两个相继的时期。
一般第一个随访时期较短（几分钟至几天），以估计急性生物学副作用或行为副作用；第二个随访期较长，以估计长期或慢性影响。
该类研究可以检测急性反应与慢性健康影响的关系，还能检测引起短期生物学副作用或行为副作用的机制，是否能起到干预研究因素及与疾病有关的干预变量的作用。
三不完全设计
不完全设计指缺少一个或几个有关因素信息的研究。
可以说所有的探索性研究都是不完全设计，因为不可能知道是否所有可能使结果歪曲的因素都受到了限制。
这里提出以下4种类型。
1生态研究（ecologystudy）：
亦称集聚研究或描述研究。
这里的分析单位是组，常按地域区分。
生态研究包括发病、患病或死亡资料，但死亡资料用得最多。
分析开始时不知道各研究因素与各组中疾病的关系，仅知各组中暴露人数与病例数，但不知道暴露者中的病例数。
（1）生态比较研究（ecologycomparisonstudy）：
单纯比较各组（k，一般k≥10）在某一时点暴露与疾病的频率（图6-13）。
例如，1951年EmilDurkleim曾收集了西欧若干相邻教区的宗教信仰组成，以及各教区的自杀率。
他发现新教徒较多的教区自杀率较高，天主教徒占多数的教区自杀率较低。
因而他认为新教徒较天主教徒容易发生自杀。
这个结论也许是真实的，但在推论因果关系的逻辑上不准确；亦可能推论是错误的，也许在新教徒较多的教区中自杀的却是天主教徒。
如果真实情况属后者，这种逻辑推理上的错误称为“生态学谬误（ecologyfallacy）”。
生态学谬误指群体中两个生态学上变量的相关与该人群中这两个变量的关系显著不同。
造成此谬误的原因是，将个人的现象或过程（例如自杀）当作了观察人群的情况得出因果推论；加之各组内研究因素（宗教信仰）并不是均匀分布的，例如每教区中均有相当数量的新教徒和天主教徒。
（2）生态趋势研究（ecologytrendstudy）：
估计各组暴露及疾病的变化趋势。
当各组暴露情况的变动不同，比较他们疾病频率的时间趋势，可以帮助证实病因，在评价干预措施对靶人群健康状况的影响上，生态学研究是有用的（图6-14）。
例如，如果发现不论原先各教区的宗教信仰如何，而仅在新教徒有净移入的教区自杀率有上升趋势，或仅在新教徒有净移出的教区自杀率有下降，则较少发生生态学谬误，可认为新教徒较天主教徒自杀的概率较高。
2比例研究（proportionalorproportionatestudy）：
此研究只有对病例的观察，没有暴露人群的信息。
设计包括新病例的发病率比或死亡率比（图6-15）。
随访已知人群（N），获得病例或死亡资料，而非病例的有关研究因素情况不明。
比例研究可看作是横断面调查的一种特殊类型，收集某人群中死亡病例或某研究因素的资料，比较总死亡中死于此疾病者的此研究因素的水平。
或作为病例对照研究中的一种特殊类型，比较不同疾病的此研究因素的水平。
3空间/时间簇研究（space/timeclusterstudy）：
这种设计中研究因素的水平不是直接观察的，有时观察者并不清楚什么是疾病的危险因素。
观察k个（k≥2）非随机的疾病簇，它们发生在不同地点、不同时间或不同时间地点（图6-16）。
空间簇为病例在地区上的不均匀分布，往往认为提示了环境病因。
例如国际间比较冠心病患病率、发病率和死亡率，显示差别很大，美国较日本高数倍，可以启发进一步的研究。
时间簇为病例在不同时间的不均匀分布。
时间簇的研究可以证实疾病在人群中的长期变化，证实和观察疾病的局部流行，证实周期性、不完全的时间趋势。
该研究是缺乏研究因素信息的粗的生态学分析。
4家庭簇研究（familyclusterstudies）：
不直接观察研究因素，而在家庭中检查疾病发生情况的设计，目的是定量阐明遗传因素在病理过程中的作用。
没有一个疾病是完全由遗传或完全由环境造成的，家庭簇研究不是将疾病分成遗传及非遗传的两类，而是证实导致疾病在人群中呈特殊分布的某基因和环境的交互作用。
（1）家庭聚集性研究（familialaggregationstudy）：
是一种特殊类型的队列或横断面设计（图6-17），不需收集研究因素的信息。
在选择对象及分析资料时，将对象以家庭分为k个（k≥10）单位。
这种研究可获取发病率或患病率的资料，其目的是了解疾病在家庭中以及不同家庭间的变化。
不同家庭间的变异愈大，表示家庭聚集性愈大。
家庭聚集可以因遗传，亦可因共同环境。
例如精神分裂症在家庭中有聚集的趋势，它不一定都反映一种遗传机制，疾病也可能起源于家庭结构所造成的环境病因。
（2）双胞胎研究（twinstudy）：
更能证实遗传病因的作用。
将所有双胎（Np）分成同卵双胎（Nmp）和异卵双胎（Ndp），并了解他们疾病的一致性或不一致性。
同卵双胎较异卵双胎疾病的一致率高，提示病因中有遗传的成分。
但两类双胎的一致率差别有统计学意义并不能完全排除环境因素的影响（图6-18）
（3）家系研究（pedigreestudy）：
在一个或多个（至少包括三代）大家庭中研究疾病。
其目的是证实某些疾病的遗传机制，并将他们每个人的表型分类。
家系研究提供较多的遗传信息，对定量特征（如血压）的研究或表型易受环境影响者，如某些肿瘤和精神障碍尤为有用。
先随机选择k个（k≥1）先证者，建立他们的家系图，尽可能地收集他们亲属的资料，再将每个人按疾病状态或表型分类，不仅可估计某表型在人群中的遗传性，还可描述其遗传方式。
但收集家系中每个成员的资料并不容易（图6-19）。
观察性研究的设计比较
一常用设计
表1-3若干疾病的常用设计
研究目的和疾病的性质常用设计
产生决定某病环境因素的新的病因假设病例对照，双向，生态学的
比例和空间/时间簇研究
产生某研究因素对健康影响的新的病因假设，
合并两个或更多的大量资料获得有关研究因素
及疾病两方面的资料，以检测或产生病因假设回顾性队列，生态学研究
证实观察不到的暴露人群中疾病的危险因素选择性患病率和
比例生态学研究
研究某病的遗传病因家庭簇研究
决定某病是否有传染性空间/时间簇研究
证实时多时少发生的疾病的环境决定因素或
研究两个疾病的关系重复研究
研究特殊因素对健康的慢性影响及与急性反应的关系干预随访
证实有长潜隐期的某罕见病的环境决定因素回顾性队列，病例对照，
双向研究
证实常被漏诊或漏报的有长病程的少见病的
决定因素横断面，队列研究
研究可能因发生疾病而改变的某研究因素对健康
的作用，或某病的检出可能受到某
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