中医药临床科研的设计.docx
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中医药临床科研的设计
中医临床科研设计
四川省中医药研究院
张毅（610041）
第一部分概述
•设计:
Design（是临床研究设计、衡量、评价:
Design,MeasurementandEvaluationinClinicalResearcho即"DME"中的第一环节）
•通俗地说：
设计就是：
想怎么干，用文字把他表示出來！
临床研究
以人（病人和/或健康人）为研究对象，探讨疾病的病因，认识疾病的演变规律，寻找新的有效的诊断方法和防治措施，并使用科学的方法对假说进行验证、从而得出结论的过程。
临床研究设计原则
随机（Randomization）：
受试对象从总体中任意抽取，而不是任意分配。
对照：
确立相互比较的组别。
盲法（BlindMethod）：
保证受试对象和研究者均不知道试验分组情况。
重复（Replication）:
研究样本对于总体具有代表性，包含研究样本应该具有与相应总体的同质性和足够的样本含量两个条件。
以便
保证研究结论能够推广。
临床研究设计的基本要求
科学性和伦理学结合；
严密的科研设计。
设计的内容
1.需要在选题时解决的问题
国内外研究现状；
本临床研究的目的、意义和研究目标；
课题的特色、创新点及可行性分析；
已有研究成果、技术支撑、需要的设备和条件;
预期效益。
2.设计时解决的问题
研究思路
拟釆取的具体技术路线和方法
经费预算
中箧药胳床研究设计的提御
（-）总体设计方法（样本含量，随机分组，对照方法，盲法设计）
（二）病例选择（诊断标准纳入标准剔除脱落标准）
（三）治疗方案（按照盲法设计的药品、给药量、服药方法、疗程、
破盲.替补等）
（四）观测指标（安全性.疗效性、特殊性）
（五）疗效与安全性评定标准
1•疗效评定标准
2•安全性评定标准
（六）试验的安全性管理
1.试验前管理
2•试验期管理
3.试验后管理
（七）数据管理
1・研究者填写数据要求
2•监査员监察数据要求
3•数据库建立及数据录入
4•数据库的锁定
（八）统计分析
（九）质量控制与质量保证办法
（十）伦理学要求
第二部分
具体技术珞缆和方出
计的堆点丿
一、病例的选择
（一）诊断标准
中医临床科研的目标，既有治疗中医疾病、中医证候者，也有
治疗西医疾病和临床症状者。
格凉研丸的役计要考虑:
西医唉病、中医
证供.病人磁状，这是中医临床科研的特点。
以西医疾病为研究对象的必须考虑:
3.西医疾病诊断标准；
b.西医疾病分型标准；
C.西医疾病分期标准；
d.西医病情轻重标准。
e.中医证候诊断标准
辨证论治是中医学术的特点之一。
无论以中医病种还是以西医病种为研究对象，均离不开中医辨证。
证候诊断标准：
应包括主症和次症，并将主症和次症分别列出;
要突出中医辨证特色，体现中医的理论必须坚持中医证候的诊
断及观察，是对临床研究必备的。
证候诊断标准应分别参照现行的全国统一标准來制定，若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。
例：
银屑病的临床分期标准
进行期：
发病急，新疹多且不断有新发疹出现，可见同形反应（Koebner现象）。
静止期（稳定期）：
病情稳定，暂时停止发展，炎证减轻，无新
发皮疹。
恢复期（退行期）：
皮损变薄，炎证基本消退，皮肤颜色转淡,鳞屑明显减少，直至皮损消退，留有淡褐色色素沉着斑或淡白色色素脱失斑。
例：
湿疹湿热证的主次症
•主症:
急性病程，瘙痒较重，渗出明显，伴皮肤红斑、灼热。
•次症：
心烦，口渴，尿黄，大便干，舌质红，苔黄腻，脉滑。
证侯选择：
注意选择常见证侯，最好是经过基础性研究证实临床常见的证侯。
症状分级量化：
有无量化的标准，自己制定这个新的标准困难大不大，能不能得到学术界的承认。
为使观察指标的客观化，症状需分级量化。
症状的分级量化应根据病证情况决定，分级量化要合理，应具有权威性和引之有据，并标明量化标准及标准來源。
自行拟定的标准，应注意进行方法学和标准依据的综合考
察，使其具有合理性、科学性和先进性，特别注意证候的特异性指标
或特征性指标。
要注意到中医舌、脉特征，没有计分的好办法，可以用有无二级计分。
标准要注意主观症状、客观体征、检验指标，尽量选用客观指
标。
银屑病临床症状分级示范
鳞屑程度
•无鳞屑，0分；
•可见鳞屑，5分；
•鳞屑厚，10分；
•鳞屑堆积，15分。
皮肤红斑分级示范
•无红斑，0分；
•红斑色淡或暗，2分；
•皮损红色，4分；
•皮损鲜红色，6分。
要标明中医、西医、中医证候诊断标准的名称、來源（包括原作者和修订者）、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式：
等效采用；参照拟订;参照修订。
WHO判断临床指标的四个水平
•病理、生理、试验室、影像学指标
•病损：
症状、体征量表
•生活能力：
ADL（BI,MRS）
•生活质量：
（Qualityoflife）
•上述指标依次客观性依次降低，但实用价值及其和病人的关系依次
增强。
（二）纳入标准
不是符合诊断标准的都可以作为试验对象，一定要确定什么情况下才纳入临床研究。
纳入的病例要单纯，排除合并症，并发证等干扰。
例：
老年便秘（气血两虚证）纳入标准
1•凡符合老年功能性便秘西医诊断标准，中医辨证为“气血两虚"正的病例，可纳入试验。
2.年龄范围在60•岁以上者；
3.住院或门诊患者；
4.己签署进入研究知情同意书者。
（三）排除标准
以下因素决定临床研究的病例排除标准：
年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等。
研究阶段不同，其病例排除标准也不一致。
按照统计学原则，全体受试者均应纳入统计处理，不得任意舍弃。
因此,在研究设计时应明确规定病例剔除与脱落标准，以确保研究成功。
1•病例的剔除
不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽符合纳入标准而纳入后未曾服药的病例。
2.病例的脱落
符合纳入标准而因某种原因未完成研究的病例，属脱落病例。
它包括受试者自行退出和医生认定受试者退出的病例。
・①受试者依从性差。
・②发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例。
・③盲法研究中被破盲的个别病例。
・④受试者自行退出的病例。
・⑤未按研究方案规定完成的病例。
・脱落的病例不得超过病例总数的5%。
超过5%,需说明脱落的原因；超过10%,研究结论不可信。
3.研究病例的导入
受试者在临床研究前，应进行研究前的准备工作。
如研究前受试者服用与本研究相关的药物时，应停药。
停药时间按照研究前服用药物的半衰期。
在洗脱期后符合纳入受试标准者，方可进入研究导入。
二、重复（解决样本含量问题）
重复：
指临床研究中各组的受试样本应有一定的数量，以尽量减少临床研究中偏倚，体现出研究的疗效和安全性。
样本含量：
临床研究中各个组别（研究组或对照组）中所包含的受试者例数。
样本含量的确定因素：
主要指标的性质（数值变量或分类变量）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型错误（即假阳性，通常用5%）,II型错误（即假阴性，通常规定W10%,必要时可以取20%）o确定样本含量的依据应在研究方案中阐明。
由样本推及总体的信息：
在临床试验中,主要是关于比较组的效应及其
差异。
比较两组率时应知道两组率PI与P2及它们的总体率之差6（一般用P
1■P2）；
要比较两均数时应知道两均数uI和u2及两总体均数之差与标准差之比（Ui-u2）/5（—般用1、2分别估计总体均数U1、u2,用两样本的合并标准劉古计6）o
统计推断的要求:
确走a,P（或检验效能,Power）;双侧检验或单侧检验。
12述参数和信息可以通过查阅有关类似研究的资料，或作预初试验
而获得。
研究者也可根据专业知识要作出合理的假设。
样本含量估算
统计学家制定了各种计算公式和专用表■各种情况下计算样本大小的方法和原理较为繁复，临床试验常用的样本大小估算简查表。
计数资料样本的估计（查表法）：
可查两样本率比较时所需样本含量简查表，在使用此表时应事先做到:
•了解对照组的反应率，Pi（%）；
•研究者自拟试验组的期望反应率，P2（%）；
得两率差值6z5=P2・Pi;
•根据所需，确走a、p、Power；
查表Pi（较"谭）栏纵行内找到较小的反应率或相近似数值所在,从该数起向右与相应的6行相交,按所规定的Power（检验效能）读取
相应数宇,即为每组所需的最少个体数。
例：
设青霉素治疗慢性气管炎近期控制率仅为20%,现拟用某中药
治疗,要求该中药近期控制率须达40%才能有推广意义#设a=0.05,
检验效能为90%z问需多少病例才能得到两组比较具有显着性差异的结论？
已知Pi=20P2=40
6=P2-P1=40-20=20
a=0.05Power=90%
因该药疗效可高于或低于青霉素放应查双向试验用表得:
n=105,则两组共需105x2=210（人厂即至少需210人才能得到两组比较具有显著性差异的结论。
《中药新药临床研究指导原则》确定的样本含量
必须满足的最低要求：
每一临床研究单位不少于20例（双盲）；每一个证侯不少于三家医
院；
二期临床100例（不含对照；要求1：
1随机）；
三期临床300例（不含对照；要求1：
3随机）。
3家医院.（同一证侯丿进行临床研允分组
1
30/33
30/33
1〜60/66
2
30/33
30/33
61/66〜120/132
3
30/34
30/34
121/133〜180/200
三、随机（解决样本分配问题）
（一）概念
随机化（randomization）和盲法（blinding）是控制偏倚的重要措施。
包括合理设置对照、研究人员培训、盲法（单盲、双盲、三盲）。
偏倚（bias）：
就是偏差，可产生于临床研究的各个阶段，且难以直接测量。
随机化：
指得一个受洪者那有柏阿机会进入研处组或对原俎。
随机化能够避免研究组和对照组两组之间的系统差（Systematicdifferences）,使得各种影响因素在两组中分布趋于相似，从而使两组具有可比性（comparable）,为统计分析奠定有利的基础。
（―）随机化方法
处理编码【盲法编码（BlindingCode）],即用随机化方法写出的受试者所接受处理（研究组或对照组）的安排。
一般采用文件形式予以肯定。
按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。
1•简单随机
原始方法：
抛硬币；抽签；摸球，均可以使用，但是在20例以下可以视为简单易行的方法。
随机数字表方法
1•依次编号1〜20（此号即为进入研究的合格受试者的序号）；
2.规定甲、乙两组的病例数是平均的；
3.查随机数字表（杨树勤《卫生统计学》）
随机数字：
一般采用分层随机化（StratifiedRandomization）,对于多中心临床研究，中心就是一个分层的因素，按中心进行分层。
某临床研究为四个中心的，就需分成四层。
当某些因素（如疾病的亚型）肯定会对疗效有所影响时，也应按这些因素分层。
这时，该临床研究应分成中心（四层）、疾病的亚型（设为三个亚型，为三层），共计12层。
分层对于层内的均衡性是有帮助的，病例数过少时，不宜过多分层,否则分层后各个亚组（层次）病例数更少，难以实施统计处理，所以两个以上的分层因素常常使分层难以实施。
除了考虑分层的因素外还应考虑按分段，即区组（Block）,随机地安排受试者。
这有助于增加每一段的可比性。
当受试者的入组随时间有所变化时，按分段的安排也可使每段内各处理组的样本大小完全符合研究方案的要求。
注意：
分组必须随机化•常见的在一医院试验组；二医院对照组；三医院空白组，不符合随机
的方法。
•正确的：
应该是设立试验中心（有电话），由中心给定试验号码，按照中心的指示进入试验各组。
•采用每一个医院自行编码，随机的方式，但是试验例数要大，设计较麻烦。
试验、对照两个组混合编号，整体随机。
这种方法可能造成每个组的病例分配不均衡，但是整体是均衡的
每一个医院的两个组混合编号。
这种方法每个组的病例分配是均衡的，但是要多进行随机编号。
四、对照（解决试验方法问题）
比较研究是临床研究的重要方法，为了说明一个新药（新方法）的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。
对照组是处于与研究组同样条件下的一组受试者，唯一的差别是接受治疗的方法不同。
（一）设立对照组的目的
判断受试者治疗前后变化（如体征、症状、死亡、复发、疗效、不良反应等）是由研究引起的，而不是其它原因（如病情的自然发展过程或者受试者机体内环境的变化）。
临床研究要求研究组和对照组來自相同的受试者总体。
不但在研究开始时两组受试者基本情况是相同的或相似的，而且在研究进行中除了研究药物不相同外，其它条件均保持均衡。
两组病人条件不均衡，就会在研究中造成偏倚，影响到分析和结
果的解释，所估计的处理效应会偏离真正的效应值。
（-）常用对照组设置
1.安慰剂对照
标准治疗加安慰剂的研究（Placebo.Standardstudy）e在安慰剂对照研究中，根据医学伦理学要求，有时需对每个受试者在给予一种标准治疗药物的同时，研究组给予研究药物，对照组给予安慰剂。
示意：
标准治疗加安慰剂的研究
试验组
标准药物
研究药物
对照组标准药物安慰剂
•示意:
单纯的安慰剂对照
试验组对照组
阳性药物安慰剂
安慰剂对照原则：
•必须符合伦理学要求，对病人的病情没有影响，不影响病人的治疗和健康•在有效药物时，不准用安慰剂。
•受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑（GCP规定）
•如座疮、白瘢风、感冒等自限性疾病可考虑安慰剂对照。
如果阳性药、安慰剂、试验药对照，要增加试验组数。
如穴位注射治疗某病就可分为：
穴位注射安慰剂组；穴位注射试验药物组；穴位注射对照药物组；单纯针灸组。
2.阳性药物对照
标准：
公认、有效、治疗的疾病相同；
适应证、症基本相同或相同；
组方不同；
治法相同或相似。
选择西药作为对照
西药肯定有效时；
没有中药时或没有有效中药时；
现有中药和研究的中药证侯不吻合时。
问题：
西药作用单一，总结时只能有某一方面的结果可比，不能因为此种原因，过早结论中药比西药效果好。
3.剂量•反应对照
将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入其中一个剂量组中，它可以包括安慰剂对照（零剂量），也可以不包括安慰剂。
用于研究剂量和疗效（不反应）的关系，或者仅用于说明疗效。
有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。
证明中药是否有效，或是否有量效关系。
剂量一反应对照示意
•1组：
零剂量（安慰剂）
•2组：
常规剂量（临床用量）
•3组：
小剂量
•4组：
无效剂量
问题：
可不可以设计大剂量组？
4.注意
一个临床研究不一定只有一个对照组，可以根据实际情况设立多个对照组，称为三手研究（Three.armstudy）。
即-试验组：
对照组：
对照组。
但是要做到几组的年龄、性别、病型、病情、病程等的一致性（基线可比）。
五、盲廉（解决3方出问题丿
盲法系指尽量不让参与临床研究中的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人所接受的是何种药物或方法，从而避免他们对研究结果的人为干扰。
在具体实施过程中常常根据盲态的程度分为双盲、单盲、三盲临床研究。
在具备条件的情况下，应当采用双盲研究，尤其是在研究的主要指标是易受主观因素干扰的指标时更应采用双盲研究。
若条件不完全具备时，也可采用单盲设计。
确实难以实施者，也可不采用盲法。
但是应在研究方案中申述理由。
盲法研究时须注意以下几个问题
1•安慰剂与阳性对照药；
2.应急信件与紧急揭盲；
3.单盲和非盲研究；
4.多中心临床研究；
5.双盲临床研究的操作步骤。
双盲药物的标签设计
口服液1/2号（临床研究用药）
临床研究批件号（国家课题编号）：
中心编号：
药品编号：
功能主治：
用药用量：
规格：
贮藏：
阴凉干燥处
药物批号：
使用期限：
2年
注意事项：
生产厂家：
四川省中医药研究院中医研究所，四川康弘制药有限公司
双盲双模拟法
•试验组：
试验药（法）对照药安慰剂
•对照组：
对照药（法）试验药安慰剂
三袋法设计
•大袋：
根据随机表装入每个受试者的全部试验用药及用法，袋面标明试验代码。
•试验代码由两部分组成：
①研究医院代码。
②阿拉伯数字编的顺序号（如甲1,甲2,表示第1医院的第1、2个入选病人）。
发放药品时，由药房在大袋表面标注患者的姓名、年龄、性别等。
“大袋”封面图示
研究医院代码：
1,2,3,4,5
受试者编码（阿拉伯数字）：
受试者姓名：
年龄：
性别：
XX研究临床用药：
研究起止时间：
年月日〜年月曰
•注意：
大、中、小三袋的封面印刷必须一致。
•中袋：
密封。
袋面标明和大袋相同的试验代码及病人姓名。
中袋内放入与该袋内容相同的另一个顺序编号，以便在病人中途剔除时，打开中袋，可以让替补的病人按顺序编号补用指定的药袋，而不致破盲。
受试者中途剔除时替补办法举例
•如果某医院的1个受试者中途剔除，按照1:
1临床研究设计，替补方法
为：
打开中袋，查得该受试者的号码A为6。
•在预先设计时另外编码（A、B两组）及准备好的备份药品的A组取1份补充即可。
因为分组是随机的，故打开中袋，仍然不知道哪一个组是试验组，哪一个组是对照组。
小袋：
密封。
袋中写有该袋的实际药名及抢救措施，发生严重不良反应时，可以打开小袋，及时抢救，而不致引起全面破盲。
•中袋和小袋由试验用药品管理员集中保存；
•随机数字表和对应的试验药物代码表由临床研究负责单位和申办者各自分别保存一份。
盲法设计
-1.药品包装与分配：
按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行包装和分配，包括应急信件。
•2.盲底保存规定：
釆用两级盲法设计，第一级为编号所对应的处理
（盲底），第二级为两处理组所对应的代号（随机指定为A或B,二级盲底）。
两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于牵头单位药品临床研究基地办公室和申办单位。
•3.揭盲规定：
病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明确各编号对应的处理组代号进行统计分析，统计分析完成后再明确各代号对应的处理。
•4•紧急情况个别病例揭盲规定：
出现严重不良事件、或死亡、或需紧急抢救时，由分中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否拆开应急信件。
•5.双盲试验失效的规定：
盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%o
六、临床研究设计的基本类型
在临床研究设计方案中，统计设计类型的选择是至关重要的，因为它决定了研究样本含量的估计、研究过程及其质量控制。
因此，研究者应根据研究目的和研究条件的不同，选择不同设计方案。
1.随机平行组对照设计
指将受试者随机地分配到试验的各组，各组同时进行、平行推进。
可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可设计若干剂量组。
对照组的选择应符合设计方案的要求。
优点：
贯彻随机化的原则，有效地避免了非处理因素的影响，增强了试验组和对照组的均衡可比性、控制了试验误差和偏性，更重要的是满足了统计学假设检验的要求。
2.交叉设计
一种特殊的自身劝洱浚说将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理（试验药或对照药）o这种设计可以控制个体间的差异，减少受试者人数。
最简单的交叉设计是2（2形式，对每个受试者安排二个试验阶段，分别接受两种药物处理，第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。
每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段，第一试验阶段，洗脱期，第二试验阶段。
两个试验阶段分别观察二种药物（方法）的疗效和安全性。
交叉设计示范
病人准备阶段第一阶段洗脱期第二阶段
1停药试验药
停药
对照药
2停药对照药
停药
试验药
说明：
病人号是随机的；
病情不允许停药时，
要检验延迟效应；
交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用。
每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段对后一试验阶段处理的延滞效应。
3.析因设计
析因设计是一种多因素的交叉分组试验，通过不同的组合，对两个或多个处理同时进行评价。
它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素的交互作用。
当交互作用存在时，表示各因素引起的效应是相互影响的。
一个因素的水平改变时，另一个或几个因素的效应也相应改变；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性。
临床试验中，评价联合用药效应时；评价推拿、针灸、药物对颈椎病的疗效时，可考虑用析因设计，例：
4.成组序贯设计
相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要指标（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以作出结论（无论是有显著性还是无显著性）即停止试验。
既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。
成组序贯设计常用于大型、观察期较长的或事先不能确定样本含量的临床试验。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。
每一批受试对象中试验组与对照组的比例相同，每批例数不宜太少，以减少多次揭盲带來的信息损耗。
应用成组序贯设计时，试验者可根据试验要求所确定的I型和II型误差大小，主要指标的性质（定量或定性指标）、试验比较的两种处理是单向或双向、结束试验所需的最大样本数等条件，确定相应的成组序贯试验类型。
七、观察内容
（-）安全性指标
1.一般体检项目。
2.血、尿、便。
3.心、肝、肾功能检查。
4.全身反应（随时记录）。
（二）疗效性指标
1.主症变化情况
2.次症变化情况
3.证明本病疗效的试验室检查
八、疗效判断标准
疾病疗效判断标准
证侯疗效判断标准
症状疗效判断标准
特殊检验指标疗效判断标准
九、不良事件观察（随时记录）
（-）预期不良事件
如大便稀澹或食欲下降。
（二）不良事件的记录
试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。
（三）严重程度判断
轻：
轻度不适。
受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。
中：
中度不适。
受试者难以忍受、需要待殊处理，对受试者康复
有直接影响。
重：
重度不适。
危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。
（四）与药物因果关系判断
1-肯定有关2-很可能有关3-可能有关
4-可能无关5-肯定无关。
+＞临床研究的资料整理方法
•资料整理采用的方法：
如盲法，不盲等
•采用的统计方法；
•保密方法；
根据赫尔辛基宣言（2002年版）和中国有关法规，患者在入选临床研
究前，研究医师有责任以书面形式，向其或其指定代表完整、全面地介
绍研究的目的、程序和可能的风险。
患者知道他们有权随时退出本研究。
入选前必须给每位患者一份知情同意书（以附录形式包括于方案
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