微型胶囊包合物和固体分散物Word格式文档下载.docx

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用于制备微囊常用量为20～100g／L。

　　2.阿拉伯胶一般常与明胶等量配合使用，作囊材用量为20～100g／L。

　　3.海藻酸盐可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合囊材。

因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。

　　4.聚糖（又称脱乙酰壳多糖）是甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，壳聚糖可溶于酸或酸性水溶液，且无毒、无抗原性，在体内能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等酶解，表现出特有的生物相容性和生物降解性。

　　5.蛋白质类常用作囊材的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。

（二）半合成高分子囊材

　　1.羧甲基纤维素盐属阴离子型高分子电解质，如羧甲基纤维素钠（CMC-Na），常与明胶合用作复合囊材。

　　2.醋酸纤维素酞酸酯（CAP）CAP分子中含游离羧基，为肠溶性，在强酸中不溶，可溶于pH>

6的水溶液。

可单独作囊材，也可与明胶配合作复合囊材。

　　3.乙基纤维素（EC）化学稳定性好，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，但遇强酸易水解，故不适用于强酸性药物。

　　4.甲基纤维素（MC）作囊材用量为10～30g／L，亦可与明胶、聚维酮、CMC-Na等配合作复合囊材。

　　（三）合成高分子囊材

　　这类囊材有非生物降解和生物降解两类。

非生物降解，且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。

生物不降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇。

近年来可生物降解的合成聚合物材料受到普遍重视，它们可以通过水解或酶解，使其链长或骨架改变或破坏，由不溶性的大分子变为可溶性的小分子。

如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等，其特点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。

　　三、微囊化方法

　　根据药物和囊材的性质，微囊的粒径、释放性能以及靶向性要求，可选择不同的微囊化方法。

微囊化方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。

（一）物理化学法

　　本法成囊在液相中进行，系在囊心物与囊材的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或采取适宜方法使囊材溶解度降低而凝聚在囊心物周围，形成一个新相。

这种制备微囊的方法又称为相分离法。

　　根据形成新相方法不同，相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。

　　1.单凝聚法单凝聚法是相分离法中较常用的方法，它是在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成囊的方法。

现以明胶为囊材说明制备微囊的基本原理：

将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮），由于明胶分子水化膜中的水分子与凝聚剂结合，使明胶溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊。

　　此时凝聚过程是可逆的，一旦解除促进凝聚的条件，就会发生解凝聚，使凝聚囊很快消失。

在制备过程中可以利用这种可逆性，经过几次凝聚与解凝聚过程，直到析出满意的凝聚囊。

最后再采取措施使囊壁交联固化，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。

　　明胶是最常用的囊材，以明胶为囊材单凝聚法的工艺流程如下：

　　2.复凝聚法系使用两种在溶液中带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材相互交联且与囊心物凝聚成囊的方法。

经常使用的两种带相反电荷的高分子材料的组合包括：

明胶-阿拉伯胶（或CMC、CAP、海藻酸盐）、海藻酸盐-聚赖氨酸、海藻酸盐-壳聚糖、海藻酸-白蛋白、白蛋白-阿拉伯胶。

　　现以明胶-阿拉伯胶为例说明复凝聚法的基本原理：

当pH在等电点以上时将明胶与阿拉伯胶的水溶液混合，此时由于明胶与阿拉伯胶均带负电荷，体系不发生凝聚作用。

当用醋酸把溶液pH值调到明胶的等电点以下时，带正电荷的明胶与仍然带负电荷的阿拉伯胶相互吸引发生交联，溶解度降低而凝聚成囊。

复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。

其工艺流程如下：

　　复凝聚法及单凝聚法对于固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊，但药物表面必须能被囊材凝聚相润湿，从而使药物能混悬或乳化于囊材凝聚相中，随凝聚相分散成囊，因此可根据药物性质加入适当的润湿剂。

此外还应使凝聚相保持一定流动性，如控制温度或加水稀释，才能保证囊形良好。

　　3.溶剂-非溶剂法将囊材溶于一种溶剂中（作为溶剂），药物混悬或乳化于囊材溶液中，然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。

药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。

常用囊材的溶剂和非溶剂的组合见表。

　　表常用囊材的溶剂、非溶剂

囊材

溶剂

非溶剂

乙基纤维素

四氯化碳（或苯）

石油醚

苄基纤维素

三氯乙烯

丙醇

醋酸纤维素丁酯

丁酮

异丙醇

聚氯乙烯

四氢呋喃（或环已烷）

水（或乙二醇）

聚乙烯

二甲苯

正已烷

聚醋酸乙烯酯

三氯甲烷

乙醇

苯乙烯马刺来酸共聚物

醋酸乙酯

　　4.改变温度法本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。

常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。

加入聚合物稳定剂可改善微囊间的粘连。

如一种用聚异丁烯（PIB）为稳定剂与EC、环己烷组成的三元体系，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷却至45℃，再迅速冷却至25℃，EC即可凝聚成囊。

　　5.液中干燥法从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化-溶剂挥发法。

大部分疏水性聚合物都可用作液中干燥法的囊材，如乙基纤维素，醋酸纤维素，乙烯酯及丙烯酸酯共聚物，聚碳酸酯类，聚酰胺类等。

（二）物理机械法

　　制备微囊的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮包衣法、多孔离心法及锅包衣法等，其中喷雾干燥法与喷雾冻凝法应用较多。

　　1.喷雾干燥法又称液滴喷雾干燥法。

可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围为5～600μm。

工艺是先将囊心物分散在囊材溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴干燥固化。

如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；

如能溶解，可以得到实心的微球。

　　2.喷雾冻凝法将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。

常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们在室温均为固体，在较高温度能熔融。

　　3.空气悬浮包衣法亦称流化床包衣法，设备装置基本上与片剂悬浮包衣装置相同。

系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，包衣室中的热气流迅速将囊材的溶剂挥干，在囊心物表面形成膜壳而成微囊。

本法制备的微囊粒径一般在35～5000μm范围，囊材可以是多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物。

　　4.多孔离心法利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化微囊的制备方法。

　　5.锅包衣法系利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物的表面，同时吹入热空气使囊材溶剂蒸发成囊。

　　（三）化学法

　　该方法利用单体或高分子在溶液中发生聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊。

本法的特点是不加凝聚剂，通常先制成W/O型或O/W型乳剂，再利用化学反应交联固化。

　　1.界面缩聚法亦称界面聚合法，系将两种以上不相溶的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜包裹药物形成微囊。

　　2.辐射交联法该法系将明胶或聚乙烯醇等囊材在乳化状态下，经γ-射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。

再将微囊浸泡于药物水溶液使其吸收，待水分干燥后即得含药微囊。

该法特点是工艺简单，适合于水溶性药物。

　　四、微囊中药物的释放

　　药物微囊化后，一般要求药物能定时定量地从微囊中释放出来，达到临床预定的要求。

（一）微囊中药物释放的速率与机制

　　微囊中药物释放的规律视微囊的种类和药物的性质而定，有的是零级释放，有的是一级释放，也有的符合Higuchi方程。

要深入了解微囊释药的规律，应考虑释药机制，通常有以下三种。

　　1.扩散或沥滤即微囊进入体内后，体液向微囊中渗透，使药物逐渐溶解而扩散或沥滤出囊壁，囊壁不溶解，这是物理过程。

有的药物释放首先是已溶解或黏附在囊壁的少量药物发生短暂的快速释放，被称为突破效应，然后囊心物才溶解形成饱和溶液而扩散出微囊。

　　2.囊壁的破裂或溶解囊壁可由压力、剪切力、磨损等因素而破裂，或囊壁可溶解于体液。

破裂或溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等，不涉及酶的作用，亦属于物理化学过程。

　　3.囊壁的消化与降解这是在酶的作用下的生化过程。

当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其他酶的消化与降解成为体内代谢产物，而使药物释放出来。

但是一般用合成的可生物降解的聚合物作囊材的微囊，在降解之前，药物早已开始释放。

（二）影响微囊药物释放速率的因素

　　1.微囊的粒径在囊壁材料和厚度相同的条件下，一般微囊粒径愈小则表面积愈大，释药速率也愈大。

　　2.囊壁的厚度囊壁材料相同时，囊壁愈厚释药愈慢。

也可以说，囊心物与囊壁的重量比愈小，释药愈慢。

　　3.囊壁的物理化学性质不同的囊材形成的囊壁具有不同的物理化学性质。

孔隙率较小的囊材，形成的微囊释药慢。

复合囊材亦有不同的释药速率。

如磺胺噻唑微囊化时，以明胶-海藻酸钠形成的囊壁释药最快，明胶-果胶形成的囊壁释药最慢。

　　4.药物的性质药物的溶解度与微囊中药物释放速率有密切关系，在囊材等条件相同时，溶解度大的药物释放较快。

药物在囊壁与水之间的分配系数大小亦影响释放速率。

因此使药物缓释的方法之一，是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或缓释型固体分散物，然后再微囊化。

　　5.附加剂的影响加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇以及巴西棕榈蜡等作附加剂，能够延缓药物释放。

　　6.微囊制备的工艺条件成囊时采用不同的工艺条件，对释药速率也有影响。

如其他工艺相同，仅干燥条件不同，则释药速率也不同。

冷冻干燥或喷雾干燥的微囊，其释药速率比烘箱干燥的微囊要大些，可能是由于后者每个干燥颗粒中所含的微囊平均数比前二者多得多，表面积大大减小，因而释药变慢。

　　7.pH值的影响在不同pH值条件下微囊的释药速率也可能不同。

如以壳聚糖-海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊，在pH7.2时释药速率明显快于pH1.4时，这是由于囊材中的海藻酸盐在pH较高时可以缓慢溶解以致微囊破裂。

　　8.溶出介质离子强度的影响在不同离子强度的溶出介质中微囊释放药物的速率也不同。

　　五、微囊的质量评价

　　微囊在制剂生产中往往需要进一步加工成片剂、胶囊剂以及肌内注射剂等剂型，所以微囊的质量要求是重要环节。

除制成制剂应符合药典有关制剂的规定外，大致还包括以下内容。

　　1.微囊的囊形与粒径微囊的形态应为圆形，椭圆形的封闭囊状物。

大小应均匀，分散性好。

微囊粒径要求应根据要制成的剂型及用药途径而定。

如制成注射剂，应符合混悬型注射剂要求。

　　2.微囊中药物的含量微囊因有囊膜存在，所以在测定主药含量时，首先应将微囊膜粉碎或用少量不溶解囊心物的溶剂将囊壁溶解，然后采用溶剂提取法提取主药。

溶剂的选择原则应使药物最大限度溶出而溶解囊材最少，且溶剂本身不干扰含量测定。

　　3.微囊的载药量与包封率对于粉末状微囊，可以仅测定载药量，对于液态介质中的微囊，可用适当方法（如凝胶柱色谱法，离心法或透析法）进行分离后，再计算载药量和包封率。

　　载药量可由以下公式求得：

　　微囊载药量=（微囊内的药量/微囊的总重量）×

100%

　　包封率可由下式计算：

　　包封率=[微囊内的药量/（微囊内药量+介质中药量）]×

　　包封率不得低于80%。

　　4.微囊中药物释放速率根据微囊的特点，可参考《中国药典》2010年版二部附录ⅩC溶出度测定方法中第二法（桨法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定，如条件允许，可采用流通池测定。

　　药物在微囊中的情况一般有三种，即吸附、包入和嵌入。

在体外释放试验时，表面吸附的药物会快速释放，成为突释效应。

开始0.5小时内的释放量要求低于40%。

　　若微囊产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式计算：

　　渗漏率=（产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量）/（产品在贮藏前包封的药量）×

　　5.有害有机溶剂的限度检查在生产过程中引入有害溶剂时，应按《中国药典》2010年版二部附录ⅧP残留溶剂测定法测定，如未规定限度者，可参考ICH，否则应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。

第二节　包合物

　　包合物是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。

包合过程是物理过程而不是化学过程,这种包合物由主分子和客分子两种组分加合而成。

主分子一般具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊。

包合物根据主分子形成空穴的几何形状可分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。

　　包合技术在药剂学中研究和应用很广泛。

药物作为客分子被包合后，可提高稳定性，增大溶解度，影响药物的吸收和起效时间，可以防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速度，使液态药物粉末化，可提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与不良反应等。

　　二、包合材料

　　包合物中的主分子物质称为包合材料，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。

药物制剂中目前最常用的包合材料是环糊精，近年来环糊精衍生物由于其能够改善环糊精的某些性质，更有利于容纳客分子，研究和应用日趋增加。

（一）环糊精

　　环糊精（CYD）是淀粉经环糊精葡萄糖转位酶（由嗜碱性芽孢杆菌产生）作用生成的分解产物，是由6～10个D-葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性白色结晶性粉末。

常见α-CYD、β-CYD、γ-CYD三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽两端开口的环状中空圆筒状，内部呈疏水性，开口处为亲水性，该结构易被酸水解破坏。

　　由于这种环状中空圆筒形结构，环糊精呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子物质形成包合物。

三种类型环糊精的空穴内径及物理性质有很大差别（表）。

它们包合药物的状态与环糊精的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。

形成的包合物一般为单分子包合物，即药物包入单分子空穴内，而不是嵌入环糊精的晶格中。

　　适宜制备包合物的有机药物条件是：

原子数一般大于5，稠环数应小于5，分子量一般要求在100～400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。

无机药物一般不宜用环糊精包合。

非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型更易包合。

一般环糊精与药物1:

1摩尔比较为适宜。

　　表三种环糊精的基本性质

项目

α-CYD

β-CYD

γ-CYD

葡萄糖单体数

6

7

8

分子量

973

1135

1297

分子空穴（nm）

0.45～0.6

0.7～0.8

0.85～1.0

（内径）

14.6±

0.4

15.4±

17.5±

（外径）

空穴深度（nm）

+150.5°

±

0.5°

+162.5°

+177.4°

溶解度（20℃）（g/L）

145

18.5

232

结晶形状

针状

棱柱状

　　环糊精包合物可以改善药物的理化性质和生物学性质，在药学上的应用越来越广泛。

三种CYD中β-CYD最为常用，已被作为药用辅料收载入《中国药典》。

β-CYD分子量1135，为白色结晶性粉末，其空穴大小适中，水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。

这些性质对于制备β-CYD包合物提供了有利条件。

（二）环糊精衍生物

　　1.水溶性环糊精衍生物常见的有甲基衍生物、羟丙基衍生物、葡萄糖基衍生物等。

　　2.疏水性环糊精衍生物目前主要为乙基化β-CYD衍生物，乙基-β-CYD溶解度比β-CYD更低，比β-CYD吸湿性小，在酸性条件下比β-CYD更稳定。

用作水溶性药物的包合材料，能够降低药物的溶解度，达到缓释效果。

　　三、常用的包合方法

　　将环糊精与客分子共混于溶液中是制备包合物的一般方法，使用这种方法时，水是必需的。

也可以采用水与甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、乙腈的混合溶剂。

多数情况下，生成包合物后溶解度急剧下降，简单滤过即可将生成的包合物从溶液中回收。

采用加热处理或超声波技术有利于包合物的形成。

（1）饱和水溶液法又称重结晶法或共沉淀法，系将CYD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30分钟以上，使客分子药物被包合，所形成的包合物可从溶液中分离出来。

对于一些水中溶解度大的药物，部分包合物仍可溶解在溶液中，可加入某些有机溶剂，促使包合物沉淀析出，将析出的沉淀滤过，根据药物性质选择适当的溶剂洗净、干燥即得。

（2）研磨法又称捏合法，系将β-CYD与2～5倍量的水混合，研匀，加入客分子药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至糊状，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得包合物。

　　（3）冷冻干燥法如制得的包合物易溶于水，且在干燥过程中易分解变色的药物，可先用上述饱和水溶液法或研磨法制备包合物，然后采用冷冻干燥法干燥。

所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。

　　（4）喷雾干燥法如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可先用饱和水溶液法或研磨法制备包合物，再采用喷雾干燥法干燥，干燥温度高，受热时间短，产率高，适合于大生产。

　　在实验室中饱和水溶液法和研磨法较为常用，但这两种方法包合率较低，且不适于大生产。

冷冻干燥法适用于注射用包合物生成，喷雾干燥法适宜于工业大生产。

　　四、包合物的验证

　　药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述的一种或多种方法进行验证。

（一）相溶解度法

　　相溶解度法可确证包合物的形成，也是评价包合物溶解性能的常用方法。

一般形成包合物后，难溶性药物的溶解度增大。

通过测定药物在一系列不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线，可以判断是否形成了包合物，并可获得包合物的溶解度，计算包合常数（又称为包合物的表观稳定性常数）。

（二）X射线衍射法

　　X射线粉末衍射技术是判断是否生成包合物以及包合物纯度的有用方法。

如果客分子本身是晶体，在生成包合物后，它们自身的特征峰即消失，环糊精的晶体特征峰也将消失，出现了包合物的晶体特征衍射峰。

如果主、客体是物理混合物则在衍射图上同时出现两者的特征峰。

　　（三）热分析法

　　CYD包合物的热分析是应用较早的方法之一。

差示热分析（DTA）和差示扫描量热（DSC）曲线上吸收峰及温差的变化，可以区别样品是包合物还是混合物以及样品中客分子处于包合状态或游离状态的百分数。

　　（四）红外光谱法

　　CYD本身的红外特征吸收频率覆盖了整个400～3800cm-1区域。

对于一般有机小分子，在包合物中所占分量不超过25%（w/w），它们的特征峰容易被CYD的吸收峰掩盖，难以辨认。

如果客分子含-COOH、-COOR和C=0等基团，从1700cm-1附近峰形、峰位和强度的变化能够提供客分子是否进入空穴以及互相作用力性质的证据。

　　（五）核磁共振谱法

　　13C-NMR谱是另一个分析CYD包合物结构的有用方法。

从样品图谱上CYD主分子峰的分裂状态可以确认样品是否是包合物。

　　（六）荧光光谱法

　　对于有荧光的物质，从荧光物质的荧光光谱曲线的峰位置和强度改变判断是否形成包合物。

该方法还可应用于荧光物质包合物稳定常数的测定。

第三节　固体分散物

（一）固体分散物的概念、分类与特点

　　固体分散物，又称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。

通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。

固体分散物可进一步制成各种剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、软膏及注射剂等，还可直接制成滴丸剂。

　　固体分散物的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同要求的用药目的：

对于难溶性药物，其生物利用度往往取决于制剂中固体药物的溶出速率。

根据Noyes-Whitney方程，药物的溶出速率随药物分散度的增加而提高。

如果采用固体分散技术，使药物高度分散在水溶性载体中，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高药物生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术；

如果采用难溶性载体制备固体分散物，则可达到缓释作用并且能够提高药物的生物利用度；

肠溶性载体还可控制药物于肠中释放。

　　利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水