1二4氟苯甲基哌嗪衍生物的合成.docx

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1二4氟苯甲基哌嗪衍生物的合成

1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪衍生物的合成

[关键词]哌嗪类/化学合成；1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪衍生物；

[摘要]目的：

1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪衍生物的合成。

方法：

以哌嗪为起始原料，通过与[二-（4-氟苯）]甲基氯反应得到1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪Ⅰ，Ⅰ分别经过与氯乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ和2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ。

Ⅲ再与醛和硫脲在催化剂的催化下反应得到最终产物Ⅳ。

结果：

改进了关键的中间体Ⅰ的合成方法，使它的收率由文献的54%提高到90.1%。

并制备合成了5种1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪衍生物。

结论：

1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪衍生物值得更进一步的深入研究。

1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazinesderivativessynthesis

KEYWORDSPiperazines/chemsyn;1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazinederivatives

SUMMARYOBJECTIVE:

Purpose:

1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazinederivativessynthesis.Methods:

Withpiperazineasthestartingmaterial,with[2-（4-fluorinebenzene）]methylchloridehydrochloride.results1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazineⅠ,Ⅰrespectivelyafter4-chlorideandethylchloroacetateandethylacetoacetatereacttoget2-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazineethylacetateⅡand2-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazineethylacetoacetateⅢ.ⅢagainwithaldehydeandthioureaincatalystⅣcatalyticreactiontoobtainthefinalproduct.Results:

ImprovedthesyntheticmethodsofthekeyintermediatesⅠ,makeitsyieldroseto90.1%from54%theliterature.Andthepreparationofsynthetic5kindsof1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazinederivatives.Conclusion:

1-[2-（4-fluorinebenzene）methyl]piperazinederivativesworthfurtherin-depthstudy.

引言

中间体 ,随着哌嗪环-4位引入不同的取代基可以产生不同的1-[二-（4-氟苯）甲基]-4-取代哌嗪是一类重要的药物生物活性 ,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪,抗氧化剂、钙拮抗剂、癌症治疗中多种抗药性的调节剂等;此外,含有酰基结构单元的哌嗪衍生物具有降压活性,如哌唑嗪等。

因此根据药学上的拼合原理,我们以哌嗪为母体 ,在其1,4位上分别接上烷基和酰基基团,设计合成了两个1-[二-（4-氟苯）甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物（Ⅱ、Ⅲ）,其合成路线见下图,然后让Ⅲ与硫脲和各种醛反应的最终反应物Ⅳ（a～e）具体合成路线如下图：

1实验部分

1.1仪器与试剂

三颈圆底烧瓶；单口烧瓶；球型冷凝管；恒压滴液漏斗；磁力搅拌炉；分液漏斗；柱层析；薄层板；滴液管；天枰；分析天平；ZF1型紫外分析仪；BrukerAM-400型核磁共振仪（CDCL3为溶剂，TMS为内标）；双排管；质谱仪。

所用试剂均为市售分析纯或化学纯，反应溶剂用前作干燥、重蒸等处理。

1.2合成

1.2.1Cat的合成[1］[2]

100mL烧杯中加入浓硫酸200mL,加入搅拌子，在室温条件下的磁力搅拌炉上，边搅拌边加入AC5.0g，于室温反应45分钟。

抽滤，滤饼用蒸馏水反复洗涤到中性，在120摄氏度的烘箱中干燥30分钟得到Cat，酸负载量1.84mmol/g。

1.2.21-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪Ⅰ的合成[3][4]

将无水哌嗪16.2g（0.1875mol）、氢氧化钾5.25g（0.0975mol）、TBAB1.875g及甲苯75mL和水20.25mL放入三口烧瓶中，在搅拌加热回流状态下加入含二-（4-氟苯）甲基氯18.75g（0.075mol）的甲苯（75mL）的溶液，继续搅拌加热回流12小时。

冷却至室温，加水45mL，分离出甲苯层，用水洗涤两次（150mL/次），再用3mol/L的盐酸提取两次（150mL/次），提取的水层合并之后再用110.9g/L的氢氧化钠水溶液中和到pH为11.析出的油状物再用乙酸乙酯萃取三次（150mL/次）。

合并的有机相再用无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，滤液用旋蒸机旋蒸，得到黄色的晶体粗品。

再用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色晶体19.54g，收率90.1%,熔点83～84℃。

文献[2]值：

收率54%，mp.85～89℃

1.2.32-[二—（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ的合成[5]

将1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪4.6g（16mmol），氯乙酸乙酯2mL（16mmol），无水碳酸钾1.6g（16mmol）,碘化钾0.134g（0.8mmol），丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中，加热回流6小时。

冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤滤渣（30mL×2），合并滤液与洗液。

用旋蒸器旋蒸至干，加入二氯甲烷60mL溶解，再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤，水相再用二氯甲烷40mL萃取，合并有机相，用10%的硫代硫酸钠溶液（60mL）、饱和碳酸氢钠溶液（60mL×2）、饱和的食盐水（60mL×2）洗涤，无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，旋蒸至干，得到红棕色油状物5.08g，即为所需的2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酸乙酯。

收率90%

1.2.42-[二—（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ的合成[5]

将1-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪4.6g（16mmol），4-氯乙酰氯乙酸乙酯2mL（16mmol），无水碳酸钾1.6g（16mmol）,碘化钾0.134g（0.8mmol），丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中，加热回流6小时。

冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤滤渣（30mL×2），合并滤液与洗液。

用旋蒸器旋蒸至干，加入二氯甲烷60mL溶解，再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤，水相再用二氯甲烷40mL萃取，合并有机相，用10%的硫代硫酸钠溶液（60mL）、饱和碳酸氢钠溶液（60mL×2）、饱和的食盐水（60mL×2）洗涤，无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，旋蒸至干。

即得所需的2-[二—（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯。

1.2.52-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与醛和硫脲的反应得最终产物Ⅳ（a～e）[6][7]

a：

2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对硝基苯甲醛和硫脲的反应

（1）将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对硝基苯甲醛0.1812g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol）盐酸1.2mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a10g.产率0%。

.

（2）将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对硝基苯甲醛0.1812g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），PTSA（对甲苯磺酸）0.0172g（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a2.0.112g,产率18.45%。

（3）将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对硝基苯甲醛0.1812g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），Cat0.0012g（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a30.092g,产率15.16%。

.

（4）将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对硝基苯甲醛0.1812g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol）三氟化硼乙醚0.02mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a40.062g，产率10.28%。

.

（5）将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对硝基苯甲醛0.1812g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），氯化铋0.0315g（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a5..0.0548g产率9.03%。

b.2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对氯苯甲醛和硫脲的反应

将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对氯苯甲醛g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），三氟化硼乙醚0.013mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物b。

0.1073g，产率17.99%。

c.2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与2、4-二氯苯甲醛和硫脲的反应

将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），2、4-二氯苯甲醛g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），三氟化硼乙醚0.013mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物c0.052g，产率8.24%。

d.2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对二氮甲基苯甲醛和硫脲的反应

将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对二氮甲基苯甲醛g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol），三氟化硼乙醚0.013mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物d0g,产率0%。

e.2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对溴苯甲醛和硫脲的反应

将2-[二-（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol），对溴苯甲醛g（1.2mmol）,硫脲0.0912g（1.2mmol）,三氟化硼乙醚0.013mL（0.1mmol）,乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物e。

0.1626g,产率25.36%。

表一不同催化剂对最终产物收率的影响

产物

溶剂

催化剂

反应时间/h

收率（%）

a1

EtOH

浓HCl

10

0

a2

EtOH

PTSA

10

18.45

a3

EtOH

Cat

10

15.16

a4

EtOH

（C2H5）2O.BF3

10

10.28

a5

EtOH

BiCl3

10

9.03

表二不同的醛对最终产物收率的影响

产物

催化剂

溶剂

醛

反应时间/h

收率（%）

a4

（C2H5）2O.BF3

EtOH

对硝基苯甲醛

10

10.28

b

（C2H5）2O.BF3

EtOH

对氯苯甲醛

10

17.99

c

（C2H5）2O.BF3

EtOH

2、4-二氯苯甲醛

10

8.24

d

（C2H5）2O.BF3

EtOH

对二氮甲基苯甲醛

10

0

e

（C2H5）2O.BF3

EtOH

对溴苯甲醛

10

25.36

表三2-[二—（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ的核磁氢谱分析

ProtocoloftheH-1NMRPrediction（Lib=SUSolvent=DMSO300MHz）:

NodeShiftBase+Inc.Comment（ppmrel.toTMS）

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH24.161.37methylene

0.001alpha-C

2.751alpha-OC（=O）-C

0.04generalcorrections

CH5.141.50methine

2.562alpha-1:

C*C*C*C*C*C*1

1.131alpha-N

-0.05generalcorrections

CH23.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.921alpha-C（=O）O-C

CH31.210.86methyl

0.441beta-OC（=O）

-0.09generalcorrections

1HNMRCouplingConstantPrediction

shiftatomindexcouplingpartner,constantandvector

2.3217

187.1H-CH-CH-H

2.3221

207.1H-CH-CH-H

2.3218

177.1H-CH-CH-H

2.3220

217.1H-CH-CH-H

7.195

78.0H-C*C-F

47.5H-C*C-H

11.5H-C*C*C-H

7.1911

158.0H-C*C-F

107.5H-C*C-H

131.5H-C*C*C-H

7.264

57.5H-C*C-H

21.5H-C*C*C-H

75.0H-C*CH*C-F

7.2610

117.5H-C*C-H

141.5H-C*C*C-H

155.0H-C*CH*C-F

7.191

78.0H-C*C-F

27.5H-C*C-H

51.5H-C*C*C-H

7.1913

158.0H-C*C-F

147.5H-C*C-H

111.5H-C*C*C-H

7.262

17.5H-C*C-H

41.5H-C*C*C-H

75.0H-C*CH*C-F

7.2614

137.5H-C*C-H

101.5H-C*C*C-H

155.0H-C*CH*C-F

4.1625

268.0H-CH-CH2-H

5.148

3.3222

1.2126

258.0H-CH2-CH-H

表四2-[二—（4-氟苯）甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ的核磁氢谱分析

ProtocoloftheH-1NMRPrediction（Lib=SUSolvent=DMSO300MHz）:

NodeShiftBase+Inc.Comment（ppmrel.toTMS）

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH22.321.37methylene

1.031alpha-N（C）C

0.061beta-N（C）C

-0.14generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.197.261-benzene

-0.291-F

0.031-C-N

0.19generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH7.267.261-benzene

-0.021-F

0.001-C-N

0.02generalcorrections

CH24.111.37methylene

0.001alpha-C

2.751alpha-OC（=O）-C

-0.01generalcorrections

CH5.141.50methine

2.562alpha-1:

C*C*C*C*C*C*1

1.131alpha-N

-0.05generalcorrections

CH23.521.37methylene

1.031alpha-N（C）C

1.121alpha-C（=O）-C

CH23.411.37methylene

0.921alpha-C（=O）O-C

1.121alpha-C（=O）-C

CH31.200.86methyl

0.441beta-OC（=O）

-0.10generalcorrections

1HNMRCouplingConstantPrediction

shiftatomindexcouplingpartner,constantandvector

2.3217

187.1H-CH-CH-H

2.3221

207.1H-CH-CH-H

2.3218

177.1H-CH-CH-H

2.3220

217.1H-CH-CH-H

7.195

78.0H-C*C-F

47.5H-C*C-H

11.5H-C*C*C-H

7.1911

158.0H-C*C-F

107.5H-C*C-H

131.5H-C*C*C-H

7.264

57.5H-C*C-H

21.5H-C*C*C-H

75.0H-C*CH*C-F

7.261