14苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法研究进展.docx

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14苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法研究进展

本科毕业论文

题目：

1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的

合成方法研究进展

学院：

化学与环境工程学院

班级：

09应化3班

*******

指导教师：

解海职称：

讲师

完成日期：

2013年06月05日

1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法研究进展

摘要:

1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。

其拥有广泛的药用价值和生理活性，而且很多合成出来的化合物,如具有镇静催眠等作用的已经作为临床用药。

由于其拥有很高的应用前景和研究价值，所以其合成方法的研究也已经成为了有机化学合成的一个热点。

本文对1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的合成方法进行了比较详细的综述。

关键词:

1,4-苯并二氮杂䓬，合成方法，研究进展

1前言

1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。

拥有广泛的药用价值和生理活性，其合成方法的研究以引起了相关领域研究人员的重视。

1.11,4-苯并二氮杂䓬的基本结构

1,4-苯并二氮杂䓬是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物。

其基本骨架结构见图1。

根据七元杂环的不饱和程度，可以将其分为四氢或二氢化合物。

另外，与七元杂环并环的除了苯环，还可以是吡啶、吡咯、呋喃和噻吩等杂环；也可以是多并的稠环化合物，还可以是单并的二环化合物。

图1

Scheme1

1.21,4-苯并二氮杂䓬在医药方面的应用

1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物是苯并二氮杂䓬类化合物的一个重要分支,具有极其广泛的药用价值和生理活性[1]。

如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛[2]、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性[3]。

多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。

由于1,4-苯并二氮杂䓬类化合物所具有的药用价值和生理活性，而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小，使得药学界对其比较关注,从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。

1,4-苯并二氮杂䓬（1,4-benzodiazepine），是最先被发现的具有“特权结构”的一类化合物。

特权结构是来源于药物的发明过程中筛选的先导化合物，它指的是能够与多种受体结合的单一的分子骨架（asinglemolecularframeworkabletoprovideligandsfordiversereceptors）[4]，是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构。

1988年，特权结构的概念由Evans正式提出，他发现1,4-苯并二氮杂䓬化合物能够与多种受体，如胃泌激素、胆囊收缩素等多种受体结合。

除此之外，苯并二氮杂䓬骨架还可以作为钾离子通道阻断剂，法呢基蛋白质转移酶抑制剂、k-分泌酶抑制剂、神经激肽-1拮抗剂、抗组胺、抗肿瘤、抗过敏等很多的生理活性。

像这种可以作用在多个生物靶点上的结构骨架就被称为特权结构，在研究1,4-苯并二氮杂䓬的药理活性和分子结构之间关系的过程中而慢慢的形成了这一概念[5]。

由于特权结构的特殊性，引起很多研究小组的注意，而且一些小组在研究特权结构的分子库的合成和设计方面取得了卓有成效的进展。

例如Nicolaou及其小组成员设计并合成了以苯并吡喃为基本构架的化合物库[6]，Shultz小组则通过以嘌呤为基本构架建立了化合物库[7]，Hirschmann和Smith则是使用糖苷为基本构架[8]，而Patchett和其他一些人则是在多肽中引入了疏水性的基座（hydrophibicanchor）从而建立了特权结构的分子库[9]。

后来Smith及其小组的人又把不同的具有特权结构的化合物组合到了一起，设计并合成了一种新的具有特权结构的杂化体化合物[10]，如今设计并合成拥有特权结构的化合物已经成为了研究药物化学合成以及相关研究领域中的一项非常重要的工作[11]。

同时1,4-苯并二氮杂䓬也是制备其它杂环或稠环化合物的一个十分重要的中间体[12]因此这类化合物具有很高的应用前景和研究价值。

例如L-365260（图2）是胃泌激素受体的抑制剂，有抗焦虑的作用同时也具有调节胃液的能力[13]。

地伐西匹（Devazepide,图3）是苯并二氮吲哚甲酰胺化合物，可以有效的治疗有关胃肠道分泌的疾病[14]，他折帕特（Tarazepide,图4）是CCK的一种抑制剂，主要作用是治疗神经性疼痛[15]。

图2图3图4

Scheme2Scheme3Scheme4

21,4-苯并二氮杂䓬的合成

由于1,4-苯并二氮杂䓬类化合物具有广泛的药用价值和很强的生理活性因此其合成方法的开发和研究受到了人们广泛关注的。

长期以来，对1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法的研究比较常见的有两种方法：

其一是增加构架中的侧链多样性，这种方法一般是以组合化学的固相合成方法来建立包含了很多分子的化合物库。

另一种方法是在已有的构架上合并其它的环系，如2001年Abrus等通过糖结构单元的引入合成出了葡萄糖与二氮杂卓的杂交分子[16]。

这两种方法的研究都取得了很重要的进展。

2.11,4-苯并二氮杂䓬的合成方法分类

一般根据反应的类型，取代苯关环来合成1,4-苯并二氮杂䓬化合物的方法常见的有三种。

一是通过多组分“一锅反应”来合成制备，二是通过氨基与卤素之间的交叉偶联反应来合成，三是通过氨基与羰基的缩合反应来合成。

报道中经常见到的合成1,4-苯并二氮杂䓬衍生物的方法如图示。

图5

Scheme5

2.1.1多组分“一锅反应”制备法

2002年Chen[17]小组在报道中提出使用“一锅反应”制备法合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮的方法。

此方法是使用邻氨基苯甲酸与胺、醛、异腈化合物通过一锅反应法直接合成二肽的类似物，然后然后通过关环从而生成1,4-苯并二氮䓬-2,5-二酮。

此反应原料易得，反应过程简单可靠，产物收率也比较高。

图6反应式一

Scheme6reactiontype1

2007年Wang[18]小组报道了他们小组及其他小组的研究结果，结果显示氮丙啶-2-羧酸衍生物是能够与苄基溴反应，得到开环的混合物的产品。

该混合物可以和胺的亲核剂形成邻二胺产品。

图7反应式二

Scheme7reactiontype2

上述反应可以形成N杂环，基于上述反应他们发现了一种用N-[2-溴甲基（苯基）]三氟乙酰胺和甲基1-Phenylaziridine-2-羧酸甲酯合成1,4-苯并二氮杂䓬衍生物的方法，此制备方法不需要提取中间产物，制备产品简单方便。

图8反应式三

Scheme8reactiontype3

2010年StevenGunawan[19]小组又报道了一种简洁的用一锅反应法制备1,4-苯并二氮杂䓬类的的新方法。

此方法是在甲醇中通过邻缩合N-叔丁氧羰基苄胺，脱水苯甲酰，腈类和二氧化碳的饱和溶液生成中间产物。

再经过酸处理后用KOH进一步处理从而促进环化和融合乙内酰脲等环从而合成目的产物。

此反应步骤少，而且易于合成目的产物。

图9反应式四

Scheme9reactiontype4

2010年HarjitSINGH[20]小组在肼和酰肼存在的条件下，通过去甲羟基等一系列的反应制备合成了1,4-苯并二氮杂䓬。

在反应中如果氨基脲，氨基胍和N,N-二甲基氨基苯胺在乙醇存在的的条件下发生反应，则所得的产物的收率也比较高。

图10反应式五

Scheme10reactiontype5

2010年张昆[5]课题组提出了又一种新的合成1,4-苯并二氮杂䓬的方法。

制备反应是从α-烯酰基-α-胺（氨）甲基二丁硫缩烯酮开始，其与丙二酸二乙酯发生一系列的加成反应，从而形成碳环，然后用双官能团的化合物与其发生依次发生取代反应和酰胺交换反应最后就得到了苯并二氮杂䓬类化合物。

同时这种实验方法也提供了多取代杂环化合物合成的一种新的合成方法，但是这种方法在合成二氮杂䓬环时所用到的试剂的来源时有一定的限制条件，因此这种方法在实际应用中也受到了限制。

图11反应式六

Scheme11reactiontype6

2011年OrazioA.Attanasi[21]小组报道了一种新型并且简单的“一锅反应”法制备2,5,6,7-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮和烷基5H-1,4-苯并二氮杂-3-羧酸盐，此反应是以DDS，脂族以及芳族1,3-二胺为起始反应物，在反应的过程中对比了N-未取代的，N-单取代的，和N’N-二取代的以及1,3-二胺的反应过程，从而使得可以区分2,5,6,7-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮和5H-1,4-苯并二氮杂卓，4-[（3-氨基丙基）（甲基）氨基]-1H-吡唑-3-酮。

图12反应式七

Scheme12reactiontype7

在合成1,4—苯并二氮杂䓬中所用到的“一锅反应”制备法，除了通常用到的液相合成反应之外，固相合成、液相组合合成、微波辅助合成[22]等方法也在多组分一锅反应制备法中得以实现。

2.1.2氨基与卤素之间的交叉偶联反应制备法

2000年Kamal小组[23]小组报道了通过α-氨基酸酯与邻叠氮基苯甲酰氯发生反应从而生成二肽的类似物，然后在NaI/AcOH的条件下，还原叠氮和关环生成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮的方法。

图13反应式八

Scheme13reactiontype8

2009年Mohapatra[24]小组用了与Kamal小组合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮反应几乎一致的反应原料通过“一锅反应”制备法合成了另一种苯并二氮杂䓬类化合物。

2005年JianxinYang[25]小组又报道了一种可以有效地合成4-氯嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂䓬的新方法。

这种新方法是利用现成的4,6-二氯-5-硝基嘧啶，胺，羧酸（或其它的衍生物），生成所需的杂环,而且合成的杂环好产量高。

所得的4-氯嘧啶并[4,5-b][1,4]-苯并二氮杂卓还可进行亲核取代，产生更加多样化的产品。

这一方法为在化合物库特权分子结构中药物的发现提供了有效的方法。

图14反应式九

Scheme14reactiontype9

2007年Opalinski及其小组等人[26]报道了苯丙氨基酸与靛红酸酐通过偶合作用，从而生产合成1,3-取代苯并二氮杂䓬-2,5-二酮的方法。

随后Araujo小组[27]也报道了不同的α-氨基酸与靛红酸酐通过偶合作用到合成1,4-苯并二氮杂䓬-2,5-二酮。

图15反应式十

Scheme15reactiontype10

2008年MuhammadYar[28]小组报道了合成1,4-苯并二氮杂䓬类化合物的另一种方法。

该反应从方便易得的原料氨基醇或硫醇以及二胺开始进行，通过生成的乙烯基锍盐来进行初步的反应，然后再经由环化等一系列的反应继而得到1,4-苯并二氮杂䓬。

同时这种方法显示了在反应中一个相当大的范围内，可以使用广泛的氨基取代基，这种合成方法的过程温和而且有不错的收益率。

图16反应式十一

Scheme16reactiontype11

2011年JoshuaD.Neukom[29]小组在报道中说明了用N-烯丙基-2-氨基苄胺与芳基溴化物偶联并通过钯催化法合成饱和的1,4-苯并二氮杂䓬类衍生物的方法，该方同时可以有效的适用于各种不同的芳基溴耦合反应而且所得产物的收率也比较高。

图17反应式十二

Scheme17reactiontype12

2.1.3氨基与羰基的缩合反应制备法

氨基与羰基的缩反应可以合成很多苯并二氮杂䓬类化合物。

他们之间的缩合过程常见报道的有两种：

一是通过氨基与羧基之间建立酰胺键，二是利用氨基与酮羰基来直接进行缩合反应生成亚胺键。

1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮是苯并二氮杂卓类化合物中十分重要的一类化合物，如地西泮等作为镇静催眠的药物都是这类化合物制备合成的。

它的一种主要的合成方法是通过苯被2-氨基二苯甲酮、苯甲亚胺等取代从而行成关键的中间体，然后再经过取代、关环等一系列的反应而合成的（图13），在反应中的氨基酸衍生物是作为关环作用而被使用[30]。

图18反应式十三

Scheme18reactiontype13

2010年JamesR[31]小组在报道中提出了合成1,4-苯并二氮杂䓬类的另一种新的通用且方便的方法。

这种合成方法是以已知的醛来制备，采用还原性胺化，其次是一个热诱导，再通过分子的Huisgen加成来合成目标产物。

该方法绿色环保，简便有效、并且比常见报道的方法有较高的产物收率。

图19反应式十四

Scheme19reactiontype14

2005年杨建新[32]在对6-氯-2,8,9-三取代嘌呤的合成方法研究过程中发现了一种新的杂环嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂䓬，并对其的合成方法进行了研究。

这种新的合成过程是以比较常见并且容易获得的羧酸（及其衍生物），4,6-二氯-5-硝基嘧啶，以及胺，为起始的原料，通过进一步的反应过程来合成了4-氯嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂䓬类环状化合物。

同时得到的4-氯嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮杂䓬还可以和亲核试剂发生反应从而进一步的衍生化。

反应条件为PPA/POCl3时，用一锅煮的合成制备方法得到的产物的产率高达74%。

这种合成方法不仅可以有效的合成目标产物。

同时也提供了一种有效的构建大体积的化合物库方法，有利于药物化学研究者们开发新的原创性的新药。

图20反应式十五

Scheme20reactiontype15

展望

本文对近年来1,4-苯并二氮杂䓬类化合物的合成方法及其在药物方面的一些应用进行了综述。

从文中可以看出新的合成方法不断更新,合成手段不断涌现,与传统的合成方法相比，和传统的方法相比较，新的反应方法反应时间变短,同时收率也得到了提高。

目前,由于苯并二氮杂䓬类化合物具有的广泛的生理活性和极高的药用价值，所以1,4-苯并二氮杂䓬的合成方法、生理活性与其结构的关系的研究成为有机化学中氮杂环化合物研究的重要内容之一，通过合理化的设计并寻找合成苯并二氮杂䓬的新的合成方法同时合成生产新的苯并二氮杂䓬类药物成为今后人们重点的研究方向。

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