盲审上传 定稿0301 复方乌鸡片的制备工艺与质量标准研究.docx

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盲审上传定稿0301复方乌鸡片的制备工艺与质量标准研究

分类号学校代码10412

密级学号2008013

江西中医学院

硕士学位论文

复方乌鸡片制备工艺与质量标准研究

学位申请人

指导教师姓名

专业名称

中药专业

申请学位类型

科学学位

论文答辩日期

年月日

江西中医学院硕士学位论文原创性声明

本人郑重声明：

所呈交的硕士学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。

对本人的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。

本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。

学位论文作者签名__________

日期：

年月日

关于硕士学位论文使用授权的声明

本人完全了解江西中医学院有关保留使用硕士学位论文的规定，同意学院保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。

本人授权江西中医学院可以将本硕士学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。

可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本硕士学位论文。

（保密论文在解密后应遵守此规定）

论文作者签名_________论文导师签名__________

日期：

年月日

中文摘要

目的：

复方乌鸡片由乌鸡、山药、白术、茯苓、熟地黄、牡丹皮、黄芪（蜜灸）、党参、川芎、当归、白芍（酒炒）、五味子（酒制）共十二味药精制而成，具补气血，益肝肾。

临床主治妇女气血两虚或肝肾两虚的月经不调，脾虚或肾虚带下。

对复方乌鸡片的制备工艺、质量标准和稳定性三方面进行了研究与考察，确定了制剂工艺，质量检测指标，产品有效期，使之更适用于工业化大生产的需要，对推进药物开发战略的实施，具有重大的意义。

方法：

1.工艺研究

1.1提取工艺研究

1.1.1乌鸡提取工艺研究

以得膏率和含氮量为指标,考察提取溶剂用量对试验结果的影响，结果确定提取溶剂用量为药材量的2倍。

1.1.2山药、黄芪等药材提取工艺研究

由于原提取工艺条件较为详细，因此仍沿用“复方乌鸡口服液”中药材的提取工艺，验证了相关参数。

1.2成型工艺

根据片剂的制剂要求，通过对所用辅料进行筛选，确定处方及制法。

制法：

称取干膏混合物、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混匀，用3%PVPk30乙醇溶液作为粘合剂制成颗粒，60℃烘干，整粒，加入颗粒量1%的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。

2.成品的质量标准研究

2.1鉴别

2.1.1优化了方中牡丹皮、当归、白芍的薄层鉴别方法。

2.1.2建立了方中川芎药材的薄层鉴别方法。

2.3含量测定

原制剂质量标准中，只规定了总氮量的测定，无专属性，但考虑乌鸡为处方中君药，其蛋白质经水解成为氨基酸和多肽，故本质量标准中仍保留该项测定，通过10批样品的检测结果，拟定“本品每片含氮量（N）不得少于5.5mg”。

另增加了用高效液相色谱法测定方中芍药苷的含量，方法学实验表明，在以十八烷基键合硅胶为填充剂，乙腈:

0.1mol/L磷酸（15:

85）为流动相，检测波长230nm的色谱条件下，其它成分对芍药苷无干扰，能达到基线分离，芍药苷的进样量在0.1079～1.0790μg范围内与峰面积呈良好的线性关系，回归方程：

Y=1188801X-21765，r=0.9997，3回收率为100.95%，RSD=1.39%（n=6），通过10批样品的测定结果，拟定“本品每粒含芍药苷（C23H28O11）不得少于0.85mg”。

3．稳定性考察

对制剂进行了9个月的长期稳定性考察，表明本品内在质量稳定；6个月加速实验（温度40˚C±2˚C，相对湿度75%±5%），表明本品内在质量稳定。

故暂定有效期为24个月。

结果：

1．确定了复方乌鸡片的生产工艺。

2．建立了丹皮酚对照品；当归、川芎对照药材；白芍对照药材、芍药苷对照品的薄层色谱鉴别方法。

3.首次建立了芍药苷的HPLC含量测定方法，该方法准确、快速、灵敏，可以作为复方乌鸡片的质量控制指标。

讨论：

1．原复方乌鸡口服液含量测定只规定了总氮量的测定，无专属性，但考虑乌鸡为处方中君药，其蛋白质经水解成为氨基酸和多肽，故本质量标准中仍保留该项测定，本制剂同时以芍药苷为质控指标，采用高效液相法测定，简单易行，灵敏度高。

2.复方乌鸡片的制备过程中，成型工艺很关键，实验中对处方的配比、赋形剂的选择与用量进行了考察，还有待于在今后的生产中进一步完善。

3.将该产品制成片剂，使之成为具有较高生物利用度，服用携带方便的制剂，从根本上克服了原制剂的缺点，基本实现了“三效、三小、五方便”的目的，同时也将创造更大的经济效益和社会效益。

关键词：

复方乌鸡片；芍药苷；高效液相色谱法；制备工艺；质量标准

StudyonthePreparationProcessandQualityStandard

oftheCompoundWujiTablet

[Author]

Directedby

[Abstract]

Objective

TheCompoundWujiTabletconsistsof12ChinesemedicinewhichareGallusgallus,Dioscoreaerhizoma,Rhizomaatractylodis,Poriacocos,RadixRehmanniaePraeparata,CortexMoutan,RadixAstragalipraeparatacummelle,Radixcodonopsis,Rhizomachuanxiong,Radixangelicaesinensis,Radixpaeoniaealba（wine-processed）andFructusschisandraechinensis（wine-processed）.Itisappliedmainlytobenefitqiandblood,andreinforceliverandkidneyandmainlyforthetreatmentofclinicalwomen’sabnormalmenstruation,spleendeficiency,ormorbidleukorrheaofkidneydeficiencycausedbythedeficiencyofbothqiandbloodorthedeficiencyofliverandkidney.Bythestudyonthreeaspectsincludingthepreparationprocess,qualitystandardsandstabilizationoftheCompoundWujiTablet,preparationprocess,qualityinspectionindexes,andtheproductionperiodofvalidityweredeterminedandbetterappliedtomeettheneedsofthemassproductionwhichhasgreatsignificanceforthepromotionofdrugdevelopment.

Methods:

1.Processresearch

1.1Extractionprocessresearch

1.1.1ExtractionprocessresearchofGallusgallus

Withtheextractyieldandnitrogencontentasmarkersandinspectionoftheinfluenceontheexperimentresultsofdifferentamountsofextractionsolvent,theamountofextractionsolventwasdetermined,thatistwiceasmuchastheamountofthemedicinalmaterials.

1.1.2ExtractionprocessresearchofDioscoreaerhizoma,Radixastragalipraeparatacummelleetc.

Astheoriginalprocessisrelativelydetailed,theextractionprocesscontinuestousetheoneof‘CompoundWujiOralLiquid’fortheextractionoftheChinesemedicinalmaterialsandtherelatedparameterswereverified.

1.2Studyontheprocessofpreparingdosageform

Basedontabletspreparationrequirements,prescriptionandpreparationprocessweredeterminedbyscreeningexcipientsused.

Method:

weighandmixdryextractmixture,microcrystallinecelluloseandL-HPC,makeintoparticlesbyusing3%PVPk30EthanolSolution,dryat60℃,dressingparticles,add1%magnesiumstearate,doblending,pelleting,andfilmcoating.

2.Studyonthequalitystandardsofproduction

2.1Identification

2.1.1OptimizedthemethodofthinlayeridentificationforCortexMoutan,RadixangelicaesinensisandRadixpaeoniaealbaintheprescription.

2.1.2EstablishedthethinlayeridentificationforRhizomachuanxiongintheprescription.

2.2Contentdetermination

Asthereisonlythetotalnitrogencontentdeterminationofnospecificityintheoriginalpreparationqualitystandards,consideringGallusgallusbelongedtothesovereigndrugintheprescription,whoseproteinwillbehydrolyzedintoaminoacidandpeptide,thedeterminationwasretainedinthisqualitystandards.Basedontheresultsofthe10samples,itisdeterminedthat’thenitrogencontent（N）oftheproductionisnotlessthan5.5mgpertablet’

Also,themethodusingHPLCtodeterminethecontentofpaeoniflorinintheprescriptionwasadded.TheMethodologyExperimentshowsthatusingoctadecylester-bondedmonolithicsilicaasthefillingagent,acetonitrile:

0.1mol/Lphosphoricacid（15:

85）asflowphase，under230nmdetectionwavelengthofgaschromatography,thereisnodisturbancefactortopaeoniflorin,andbaselineseparationcanbeshown.Theinputofpaeoniflorinbetween0.1079-1.0790µgshowsfitnesslinearrelationshipwiththepeakarea.Regressionequations:

Y=1188801X-21765,r=0.9997,therecoveryrateis100.95%,RSD=1.39%（n=6）,basedontheresultsofthe10samples,itisdeterminedthat‘thepaeoniflorin（C23H28O11）contentofthisproductionisnotlessthan0.85mgpertablet’

3.Studyonthestability

9-month-long-termstabilitiesforthepreparationshowstheinternalqualityisstable:

6-month-accelerationtest（temp.40℃±2℃,relativehumidity75%±5%）showstheinternalqualityofthepreparationisstable.Therefore,thevalidperiodwassetas24months.

Results:

1.TheproductionprocessoftheCompoundWujiTabletwasestablished.

2.Paeonolstandardsubstance;Radixangelicaesinensis,Rhizomachuanxiongreferencecrudeherb;Radixpaeoniaealbareferencecrudeherb,PaeoniflorinStandardsubstanceofthethinlayerchromatographyidentification.

3.EstablishedthemethodusingHPLCtodeterminethecontentofpaeoniflorin.Thismethod,whichisaccurate,rapidandsensitive,canbeusedasthequalitycontrolindexoftheCompoundWujiTablets.

Discussion:

1.Asthereisonlythetotalnitrogencontentdeterminationofnospecificityintheoriginalpreparationqualitystandards,consideringGallusgallusbelongedtothesovereigndrugintheprescription,whoseproteinwillbehydrolyzedintoaminoacidandpeptide,thedeterminationwasretainedinthisqualitystandards.Paeoniflorinisusedasthequalitystandardofthepreparationatthesametime.ThemethodHPLCwhichiseasytooperateandsensitivewasapplied.

2.TheprocessofpreparingdosageformoftheCompoundWujiTabletiscritical.Intheexperiment,theproportionofprescription,theselectionandthedosageoftheexcipientwerestudied,stilltheprocessneedtobeimprovedinthefutureproduction.

3.Makingthisproductionintotabletswhichhaverelativelyhighbioavailabilityandtheconveniencetotakeandcarrysupplementedthedisadvantagesoftheoriginalpreparation.Thepurpose‘threeeffects,threesmallsandfiveconveniences’wasbasicallyachievedandgreatereconomicalandsocialbenefitswillbecreatedatthesametime.

Keywords:

CompoundWujiTablet;Paeoniflorin;HPLC;Preparationprocess;Qualitystandard

目录

引言1

正文2

1复方乌鸡片工艺研究2

1.1处方来源2

1.2工艺路线设计2

1.3药材的来源和鉴定4

1.4提取工艺研究5

1.5制剂工艺研究7

1.6各辅料的来源及在处方中的作用11

1.7确定的生产工艺路线11

2质量标准研究13

2.1鉴别13

2.2检查14

2.3含量测定15

3质量标准起草说明19

3.1复方乌鸡片质量标准草案19

3.2复方乌鸡片质量标准草案起草说明22

4复方乌鸡片稳定性研究实验28

4.1样品来源28

4.2试验设备28

4.3检查项目28

4.4加速稳定性考察28

4.5长期稳定性考察30

4.6结论32

结论33

参考文献35

附录36

文献综述41

致谢57

个人简介58

引言

复方乌鸡片是由复方乌鸡口服液经剂型改革而来，主要以江西泰和武山乌骨鸡，配以多味滋阴补肾、调气养血的中药组成，具有补气血、益肝肾功能，用于气血两虚或肝肾两虛月经不调；脾虚或肾虚带下，是妇科疾病的一味良药。

中医治病遵循《内经》“谨守病机”及“谨察阴阳所在而调之，以平为期”的宗旨，月经不调属气血不足，肝肾两虚者，治当补气行气，养血活血，滋阴补肾为主，达到调理经血的目的；而妇女体虚、脾虚失运，肾虚失固致内湿加重，使带脉失约，任脉不固，带下量明显增多，称虚证带下病，治当调补脾肾为主，达到健脾固肾、祛湿止带的目的。

乌鸡白凤丸，被誉为妇科三大圣药之一，目前已有百年历史。

是古书《济阴纲目》中大小乌鸡丸的加减方，由乌骨鸡、人参、黄芪、丹参、当归、白芍、川芎、生地、熟地、甘草、香附、鹿角胶、鹿角霜、银柴胡等20味中药制成。

复方乌鸡口服液源于乌鸡白凤丸，该药丸收载于明朝《寿世保元》书中，系妇科常用方，历来被推为治疗妇女体虚血亏，月经不调，崩漏带下等症的食药。

方中乌骨鸡在《本草纲目》中曰其可“补虚羸劳弱，治妇女崩中带下，一切虚损诸病”；熟地、山药、五味子可补血健脾、滋补肾阴；白芍养肝、当归可养血调经；黄芪、党参可补中益气；川芎有行气活血之功效，诸药相伍，具有补气血、益肝肾、健脾胃之功能，因而本方对气血两虚或肝肾两虚月经不调和脾虚或肾虚带下病是切中病机。

现代研究证实乌鸡白凤丸具有调节内分泌功能、促进肾上腺皮质功能作用，可增加肝糖原，保护肝损伤，降低转氨酶，抑制炎症反应，减轻关节肿胀等。

近代乌鸡白凤丸临床应用范围越来越广泛，尤其是近年我所将传统乌鸡白凤丸通过剂型改革，研制成口服液、胶囊、颗粒等实用、方便、效佳的新剂型，赋予了传统名方新的活力，同时也取得了较好的社会效益和经济效益。

这次在复方乌鸡口服液的基础上进一步开发成复方乌鸡片，使服用和携带（体积小）更为方便，适应更多患者用药的习惯和喜好，为医患双方提供多一种剂型选择，有利于临床更进一步的推广应用。

同时，乌鸡又为我省道地药材之一，进一步开发我省的乌鸡特色药品，也有助于促进江西老区的经济进一步发展。

正文

1复方乌鸡片工艺研究

1.1处方来源

本品种处方来源于部颁标准第7册收载的“复方乌鸡口服液”[WS3–160（Z-54）-94（Z）]，由乌鸡、山药、白术、茯苓、熟地黄、牡丹皮、黄芪（蜜灸）、党参、川芎、当归、白芍（酒炒）、五味子（酒制）共十二味药精制而成。

功能补气血，益肝肾。

临床主治妇女气血两虚或肝肾两虚的月经不调，脾虚或肾虚带下。

1.2工艺路线设计

由以下流程图可知，原工艺条件基本合理，但尚有未明确的工艺参数，故我们对部分工艺条件进行了研究，以明确其工艺参数。

生产工艺流程图

调pH值至5~6，冷藏过夜

加稀硫酸回流3小时，

鸡块

宰杀，

乌鸡

滤液

去除油脂，滤过

滤过

去毛、爪、肠

减压浓缩

滤液

1、

稠膏

粉碎

干膏粉Ⅰ

减压干燥

干膏Ⅰ

滤液

2、

切成碎块，加7倍量水浸渍3h，

合并

山药、党参、茯苓、黄芪

清膏

减压浓缩至相对

密度1.15（60℃）

加5倍水量煎煮30min

加热煎煮30分钟，滤过

滤液

滤渣

减压浓缩

回收乙醇

加乙醇调节含醇量为50%，

滤过

干膏粉Ⅱ

粉碎

干膏Ⅱ

浓缩液

滤液

静置过夜，滤过

3、

70%乙醇渗漉

减压浓缩

浓缩液

回收乙醇

渗漉液

粉碎

药材粗粉

干膏粉Ⅲ

粉碎

干膏Ⅲ

白术、牡丹皮、熟地黄、川芎、当归、白芍、五味子

4、

混匀

制粒

干膏粉Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

干颗粒

干燥

湿颗粒

混合物料

微晶纤维素

低取代羟丙基纤维素

包薄膜衣

素片

混匀

检验,分装

成品

压片

硬脂酸镁

1.3药材的来源和鉴定

1.3.1药材来源

1.3.1.1乌鸡购于江西泰和县产地江西泰和县

1.3.1.2黄芪（蜜炙）购于樟树市川陕药材站产地内蒙

1.