心肌顿抑的历史及其进展全文Word格式.docx
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他们提出，心肌顿抑可能被认为是“发作”（严重缺血发作），“逃逸”（严重不可逆损伤发生前缺血缓解）和“顿抑”（缺血后相对较长时间的收缩功能障碍）。
心肌最终会完全恢复，但是在功能受损的阶段，可能需要强心支持。
心肌顿抑还伴有延迟的生化异常，缺血缓解后数天才恢复正常。
1970年代和1980年代的动物研究首次描述了心肌缺血后的延迟恢复现象。
试验狗暴露主要冠状动脉，夹闭15分钟，然后再灌注。
试验设定的缺血持续时间大部分造成“可逆”损伤，15分钟时间不足以导致可检测到的心肌坏死（如下所述，使用更灵敏的方法检测坏死，已鉴定出凋亡细胞死亡的证据）。
使用诸如植入心室壁的超声晶体之类的技术来测量室壁节段运动。
通过夹闭动脉引起心肌缺血造成室壁运动功能下降或消失，当恢复血流时，收缩功能仍然处于抑制状态，随后几天逐渐恢复。
心脏ATP水平在冠脉闭塞的15分钟内下降，在再灌注72小时后逐渐恢复至正常水平。
组织学分析显示再灌注后72小时心肌细胞仍然存活。
之后很多实验室也证明这一心肌顿抑现象。
顿抑最初与短暂的局部缺血相关，而无细胞死亡的组织学证据。
另外研究发现，这种现象发生在心肌梗死（MI）模型中，实验性MI的再灌注后心肌功能恢复时间更长，需要数天至数周。
我们的研究团队发现，在再灌注的心肌梗塞模型中，正性肌力药物能提高顿抑心肌的收缩功能，不扩大心肌梗死面积。
显然引起心肌顿抑的机制惹人关注。
再灌注的最初几分钟内发生的氧自由基损伤和钙超载导致肌丝对钙失反应是两个主要的观点。
Zweier等人使用自旋捕捉技术发现再灌注的第一个10秒内氧自由基大量释放，氧自由基会破坏生物系统，包括细胞膜和收缩的结构。
在一个15分钟和3小时闭塞后再灌注的实验模型中，Przyklenk等发现，氧自由基清除剂超氧化物歧化酶和过氧化氢酶可改善顿抑心肌的收缩力。
其他研究也证明氧自由基清除剂是有效的。
钙拮抗剂硝苯地平和维拉帕米也能促进顿抑心肌的恢复，维拉帕米还部分保留了ATP水平。
钙超载可导致肌丝对钙的反应性降低。
最近，有研究认为肌浆网功能障碍可导致兴奋收缩失偶联，这是可能顿抑的另一个机制。
此外，2006年的一项研究表明，使用雷诺嗪预处理家兔，后者对晚期钠通道电流的抑制作用减轻了顿抑，不影响血流动力学，这表明晚期钠电流也可能在顿抑中发挥了作用。
早期心肌顿抑的证据是通过临床观察获得的：
（1）急性心梗的溶栓后节段性收缩功能障碍逐渐恢复；
（2）不稳定型心绞痛患者的左室壁运动功能恢复延迟；
（3）血管成形术球囊扩张和抽瘪出现延迟的舒张功能障碍；
（4）运动诱发缺血可导致持续左室壁运动异常；
（5）心脏手术后左心室功能障碍可逆并延迟恢复；
（6）心肌顿抑可引起的疾病：
应激性心肌病（Takotsubo），“神经源性心肌梗死”以及与透析相关的心功能障碍（表1）。
表1、心肌顿抑的临床证据
PCI时代心肌顿抑的意义
最初心肌顿抑的概念被急性心梗溶栓再灌注后支持，PCI时代有没有心肌顿抑的证据？
Wdowiak－Okrojek等最近评估了97例成功接受了急诊PCI的心梗患者，血运重建后通过二维超声心动图斑点示踪技术随访心功能。
他们观察到在再灌注的第1天和第2天之间节段性收缩功能改善最显著，到第3至180天，收缩功能进一步改善，但没有前2天那样明显。
舒张功能恢复则需要更长的时间，再灌注后前7天改善最明显。
这项研究表明，尽管采用了最新的再灌注策略，仍会出现了收缩和舒张功能的顿抑。
另一个急诊心梗PCI治疗的研究，对120位患者，出院前和出院后6个月进行了门控SPECT心肌灌注显像对比。
出院前的左室射血分数（LVEF）47％，6个月后51％；
54例患者的EF增加超过了5个百分点。
LVEF的恢复与被挽救的心肌数量有关。
其他研究也发现ST段抬高心梗PCI也出现心肌顿抑。
最近的报道证实，择期PCI的患者即使术中球囊扩张引起短暂缺血，也会出现心肌顿抑。
McCormick等观察了20例择期PCI患者，均为左室功能保留和单支病变。
他们通过左心导管测定球囊膨胀（冠脉闭塞）和30分钟后球囊抽瘪（血流恢复）的血流动力学和压力容量曲线。
在球囊扩张期间以及抽瘪后30分钟都观察到左室功能障碍。
再灌注30分钟后，心输出量、EF、dP/dTmax仍然降低，Tau还升高，这与顿抑的表现一致。
用类胰高血糖多肽－1进行的预处理可避免患者出现缺血性左室功能障碍和心肌顿抑。
实验研究表明氧自由基清除剂、钙拮抗剂和晚期钠电流抑制剂可以改善顿抑心肌的功能，而最近的一项临床研究表明，减慢心率的药物伊伐布雷定可以预防冠心病患者运动诱发缺血后的心肌顿抑。
有15例冠心病患者中，用心超评估心肌顿抑。
在运动峰值时和恢复几分钟后，左室纵向应变受损。
在接受伊伐布雷定治疗2周后，重复负荷心超试验，显示该药物可防止负荷试验恢复期的左室功能障碍。
与心肌顿抑相关的一些疾病
最近的几个研究表明，尽管一些疾病的病因尚待确定，但很可能是心肌顿抑的表现。
虽然最初的心肌顿抑描述成广泛性心肌缺血发作缓解后功能的延迟恢复，但这些疾病并没有明确的缺血和随之缺血缓解的表现。
因此，在这一点上，说这些疾病是心肌顿抑的表现比一定是心肌顿抑更可靠些。
应激性心肌病或Takotsubo心肌病（表2）就是这样的例子之一。
该疾病的特征有胸痛、呼吸困难、心电图缺血迹象（包括短暂性ST段抬高和T波倒置）、心脏酶升高、短暂性左室心尖球形而左室基底部功能保留，冠脉没有明显的器质性狭窄。
与大多数急性心梗不同，短暂性左室壁运动异常的范围超出了单支冠脉供血范围。
Takotsubo心肌病通常发生在绝经后的女性，常伴有情绪紧张。
在所有急性ST段抬高型心梗的住院患者中，可能有1％至2％是该疾病。
由于左室功能障碍通常在2至5周内消失，因此涉及到了顿抑心肌因素。
但是，由于Takotsubo心肌病常常有心肌酶升高，因此急性症状缓解后可能会有不可逆转的受损细胞（死亡）和可逆的存活细胞。
心尖球形的原因可能是缺血所致，但确切的机制仍有争论。
冠脉造影通常没有经典的动脉粥样硬化性狭窄。
冠脉血流经常是通畅的，提示可能冠脉痉挛、微血管痉挛或斑块破裂后自溶。
应激后的肾上腺素能亢进或交感神经风暴可能起一定作用，并导致冠脉痉挛、钙超载后心肌细胞受损，引起心肌脂肪酸代谢异常，绝经后雌激素水平降低也可能是原因之一。
Takotsubo心肌病通常与心理应激相关，最近有研究将其与地震相关的心理应激联系在一起。
在实验模型中，使用高剂量的异丙肾上腺素（以模仿肾上腺素能亢进/交感神经风暴）来研究Takotsubo心肌病。
在一个研究中，我们的团队观察到暴露于异丙肾上腺素的大鼠表现出左室心尖运动消失，而左心室基底部收缩功能不影响。
24小时的组织学和超微结构分析显示，坏死细胞与可逆损伤的心肌细胞混合在一起，有空泡、脂质滴、线粒体受损和水肿、单核细胞浸润。
8天后，心超发现心尖运动障碍完全消失。
第8天的组织学分析发现心尖部有坏死、纤维化的病灶还有存活心肌组织。
因此，第1天开始出现心尖活动异常，第8天还有存活心肌组织、功能恢复，这支持在Takotsubo心肌病中有心肌顿抑的作用。
表2、Takotsubo（应激）心肌病
（1）与心肌顿抑有关联，
（2）绝经后女性易发，（3）胸痛、呼吸困难，（4）发病前常有心理应激，（5）心电图缺血表现、和心肌酶升高，（5）心尖呈球形；
血管造影常无明显的器质性狭窄。
可能包括微血管痉挛或血栓自溶。
通常不能用单支病变闭塞来解释心尖球形的区域。
（6）左室功能障碍通常在2－5周内恢复，提示顿抑，（7）认为与肾上腺皮质功能亢进有关，（8）无脑血管事件、嗜铬细胞瘤、心肌炎和肥厚型心肌病。
神经源性心肌顿抑
最近认识到的一个现象是“神经源性心肌顿抑”。
尽管用“心肌顿抑”来描述这一现象，但是否真正的心肌顿抑还有待确认。
比如卒中、蛛网膜下腔出血或癫痫发作等神经源性事件都可以引起交感神经风暴，这也与左室功能障碍有关。
一些研究者将Takotsubo应激性心肌病归类为“神经源性心肌顿抑”。
临床表现与急性心梗相似：
心电图缺血表现（短暂性ST段抬高和T波倒置、QTc延长）、左室室壁运动异常、心功能下降和肌钙蛋白升高。
血管造影常无明显的冠脉机械性阻塞或考虑冠脉痉挛。
这种现象被认为是与自主神经系统相关联的大脑区域受损后儿茶酚胺大量释放有关。
神经源性心肌顿抑与Takotsubo心肌病相类似，但更多的表现为弥漫性室壁运动减退，而不是心尖部呈球形的局部运动异常。
在神经性事件发生后的2－5天可观察到心室功能改善，这再次表明，心肌顿抑是该病的主要特征。
Biso等推测自由基释放和钙进入细胞内，伴随收缩带形成、心肌酶释放和心肌细胞溶解在神经源性心肌顿抑的病理生理中起作用。
透析相关的心肌顿抑
血液透析期时和透析后可以发生左室功能不全，一些研究者认为也是心肌顿抑所致。
Mahmoud等连续观察了11名透析患者的心超，发现所有患者在透析过程中均出现≥2处新的节段性室壁运动异常；
这种收缩功能异常在透析后至少可持续30分钟。
透析过程中和透析后，整体纵向应变力也下降，该指标能反映左室整体收缩力。
Penny等用心超证实，透析期间采用运动预适应可以减少与透析相关的心肌顿抑程度。
与心肌顿抑相关的生物标志物释放
关于心肌顿抑伴随CK－MB、肌钙蛋白I和T等生物标志物释放的意义，目前存在争议。
这些标志物（通常与MI相关）可以释放到血流中，这已经在短暂缺血和再灌注的实验模型中得到了很好的证明，多数与MI不相关。
运动后或起搏诱导缺血后循环中肌钙蛋白水平也出现升高，甚至一阵强烈的运动不管有没有缺血也可以出现肌钙蛋白异常。
尚不清楚这些生物标志物是从许多可逆性损伤的心脏细胞还是少数不可逆性损伤的细胞中释放出来。
Weil等采取10分钟的冠脉闭塞和再灌注诱导出心肌顿抑的猪模型。
他们在再灌注后60分钟观察到肌钙蛋白I开始升高，并持续24小时。
尽管用三苯四唑氯化物进行的组织染色和组织学分析未显示典型的缺血性坏死，但在再灌注后1小时获得的切片显示，在缺血/再灌注区域的末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记阳性的心肌细胞增加了6倍。
因此，他们的研究表明，顿抑后的肌钙蛋白I升高与典型的缺血性坏死无关，但与某些细胞发生了凋亡有关。
这一发现的临床意义还有待确定。
心肌顿抑的诊断
心肌顿抑如何诊断？
在一些病例，通过观察到缺血发作缓解后，左室功能随着时间的推移逐渐改善，做出回顾性的诊断。
在另外一些患者，可以通过找到“血流－功能不匹配”的证据来进行前瞻性诊断，通常是通过各种成像技术来发现。
比如一次缺血发作缓解后心脏同一个区域灌注正常（Th闪烁显像、PET、超声心动图）而收缩性功能有障碍（心室造影、心超、核素或其他成像技术），则提示心肌顿抑。
特别是如果该区域显示心肌是存活的（PET葡萄糖代谢正常/增强，见图2）。
最近有研究建议，在SPECT成像中除了计算EF外，还可以加上室壁厚度测量，可提高心肌顿抑的诊断心肌顿抑。
如果收缩功能障碍的区域使用了正性肌力药物功能改善，也提示有心肌存活。
图2
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