精品生物制品注册分类及申报资料项目要求.docx
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精品生物制品注册分类及申报资料项目要求
生物制品注册分类及申报资料项目要求
附件三：
生物制品注册分类及申报资料项目要求
第一部分治疗用生物制品
二、申报资料
（一）申报资料
第一部分：
综述资料
1．新制品名称（包括通用名、英文名、汉语拼音，说明命名依据），选题的目的和依据，国内外有关方面研究现状（包括专利情况）、生产和使用情况综述，附主要参考文献。
2．研制单位研究工作的综述。
第二部分：
药学资料
3.生产用原材料研究资料。
3.1生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料。
3.2生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及检定等研究资料。
3.3主种子库和生产种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料。
4．原液或原料药生产工艺的研究资料，附生产用各种仪器、培养基质、试剂等的来源及标准。
5．制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。
6．中试产品质量研究工作的试验资料及文献资料。
包括理化性质分析、鉴别、纯度检查、有毒杂质检测、含量测定及生物活性测定等，还包括工作参考品或对照品的制备及检定资料。
7.供临床研究用连续三批中试产品的制造和检定原始记录，附中检所复检报告及对检定规程的审核意见。
8.中试产品制造和检定规程草案及起草说明。
9.初步稳定性研究资料。
10.产品内包装材料及其选择依据。
第三部分：
临床前研究资料
11.主要药效学研究资料及文献资料。
12.安全药理学研究资料及文献资料。
13.单次给药毒性研究资料及文献资料。
14.重复给药毒性研究资料及文献资料。
15.药代动力学研究资料及文献资料。
16.遗传毒性研究资料及文献资料。
17.生殖毒性研究资料及文献资料。
18.致癌研究资料及文献资料。
19.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
20.局部耐受性研究资料及文献资料。
21.复方制剂中多种组分的动物药效、毒性、药代动力学相互影响的研究资料及文献资料。
22.药物依赖性研究资料及文献资料。
第四部分：
临床资料
23.供临床医师参阅的药理、毒理研究及文献的综述。
24.临床研究计划及研究方案。
25.使用说明书样稿。
26.临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）。
第五部分：
其它
27.临床前研究工作简要总结。
28.临床期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和非临床研究等方面
29. （包括临床研究批件上所提出要求）的工作总结及试验研究资料。
30.制造和检定规程草案及起草说明。
31.稳定性试验研究资料。
32.连续三批试产品制造及检定记录，附中检所检定报告。
32.产品包装材料及选择的依据，标签样稿。
33.生产车间的GMP认证证书。
（二）申报资料说明
1.不同申报阶段需报送的资料
申报临床研究报送1～24；
申报证书报送1～2和23～30；
申报生产报送31～33。
2．对药学资料项目的说明
2．1DNA重组产品：
应提供工程细胞构建及鉴定的有关资料，包括目的基因的来源及序列分析，所用载体的来源、结构（包括酶切位点），表达载体的构建、结构、特性及酶切图谱，宿主细胞的资料，以及说明载体引入宿主细胞的方法、载体在宿主细胞内的状态及遗传稳定性等。
2．2鼠源性单抗制品：
应提供细胞融合、克隆化、杂交瘤细胞株的筛选及全面检定等资料。
2．3嵌合单抗，人源化单抗制品应提供上述两方面资料。
2．4微生态制剂和细菌类免疫调节剂：
应提供菌种的来源及检定、传代历史、稳定性、生物特性等资料。
其中微生态制剂应提供耐药性研究资料。
2.5生物组织提取制品和鼠源性单抗及真核细胞表达的重组制品或细胞培养制备的灭活疫苗或纯化疫苗，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。
经修饰的重组DNA产品、单克隆抗体还应包括修饰反应过程及全过程质量控制的研究资料。
2.6DNA重组产品等单一活性成分制品尚需增加表达产物结构确证资料；单克隆抗体尚需增加单抗特异性、亲和力等试验资料；提取的多组分制品尚需增加各组分与活性关系的研究资料。
3.对临床前研究资料项目的说明
3．1对于每项申报资料要求中的说明或注释，仅仅是原则性的要求，由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体生物制品时，应强调个例的特殊性，结合生物制品本身的特点和所涉及的有关药学和临床方面的情况，从科学、合理的角度进行药理和毒理的研究，以满足对非临床评价的要求。
如果申请减免试验，应提供充分的理由。
3．2对于创新药，为了加快进入临床阶段，考虑到生物制品的特殊性，在药学基本符合要求和提供的药理毒理研究资料基本满足I期临床研究的技术要求的前提下，可参考国际上通用的有关规定，分阶段提供所需要的药理毒理资料（如生物制品作用机理和有关安全性方面的研究,具体要求可参考相关的指导原则）。
对于后续的研究资料，可在临床期间完成后或申报生产时上报。
另外还应根据临床研究中发现的问题，在必要时增加动物方面的研究，以满足临床研究的需要。
3．3由于生物制品的特点，许多生物制品具有较强的种属特异性和免疫原性等生物学特性，因此，在进行生物学试验时，应考虑选择相关的动物种属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；如果只能确定一种相关动物用于试验，应说明；如果确无可供选择的相关动物种属，应考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白等。
3．4若为人体内存在的固有物质，而且使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品，可免报项目15-19。
3．5未经修饰的人源性血液制品，可免报安全性研究资料（不包括复方制品）。
3．612号资料：
已证明在其他器官和组织中分布水平很低的局部用生物制品、高度特异性靶受体的生物技术产品，可以减免该项试验。
3．714号资料：
对于创新药，应选择两种相关种属动物（一般为啮齿类和非啮齿类各一种）进行重复剂量给药的毒性试验，否则应说明理由。
对于创新的生物制品，建议在重复剂量给药毒性试验中进行生物制品毒代动力学研究，此研究有助于对出现的毒性反应和靶器官的确定提供参考。
对于
已有相关同类品种的某些试验基础资料的生物制品，在有充分理由的前提
下，可考虑选用一种相关动物进行。
3．815号资料：
对于多数生物组织中提取的或发酵提取的多组分生物制品，进行该试验的难度较大，如果主要活性成分不清楚或方法学有较大的难度，在提供充分的试验和文献依据的前提下，可申请免做。
对于创新的生物制品，此部分内容还应包括生物制品的相互作用研究。
对于复方制剂（包括新的联合用药方案），如果毒性研究显示复方的毒性不增加、毒性靶器官也未改变，则可免做该项试验；如果所得结果相反，则应考虑进行该项试验。
3．916号资料：
常规使用的遗传毒性研究的方法不适用于生物技术制品，通常可以免做，但是如果对产品有某些担心（例如结合蛋白中存在化学修饰物），应考虑用相关的或新建的方法进行研究。
3．1017号资料：
可根据生物制品的情况、临床适应证和预期使用的病人群体，决定是否进行该试验。
3．1118号资料：
常规使用的致癌研究的方法一般不适用于生物技术制品，然而，有些生物制品如生长因子、免疫抑制剂等，应根据临床用药时间、病人群体和生物活性，对其潜在的致癌/瘤性或促癌/瘤性进行评价。
如生物制品具有加强或诱导转化细胞增生和克隆扩增潜力，可能具有致癌/瘤性，可用相关的恶性或正常细胞、动物模型进行研究。
3．1219号资料：
免疫毒性研究主要考察拟用于刺激或抑制免疫系统的某些生物技术制品，因其可能影响细胞介导的免疫或改变靶细胞表面抗原的表达（可能导致自身免疫）；评价生物制品潜在的免疫原性，该项试验在满足试验要求的情况下，通常可结合于重复剂量给药毒性试验中进行。
鉴于对蛋白质类生物制品进行的豚鼠过敏试验呈阳性的结果一般不能预测人体的反应，因此，对这类生物制品一般不必进行该试验。
对于某些非蛋白质类的生物制品，应考虑进行过敏试验。
3．1320号资料：
局部耐受性研究主要针对肠道以外的局部或全身给药的生物制品。
除了应报送其它相关的试验资料外，还应根据情况提供单剂量和多剂量给药后的局部耐受性试验和其它相关资料。
该试验一般指给药局部（皮肤、粘膜、血管、肌肉、皮下等）的刺激性试验（对某些生物制品可能还应进行局部光毒性试验）等。
通常在满足试验要求的情况下，该项试验可结合于重复剂量给药毒性的试验中进行。
对于某些局部给药的生物制品，必要时应结合进行局部吸收试验。
对于注射剂还应提供体外溶血性试验。
3．1421号资料：
复方制剂的比较，应包括药理毒理研究的比较。
如果毒性的研究是为了考察组方后的毒性降低或考虑要免做药代动力学试验，建议重复剂量给药的毒性试验应与处方中的各单药进行同批比较试验。
3．1522号资料：
作用于中枢神经系统的（如镇痛的、抑制的、兴奋的和人体对其结构具有依赖倾向的）生物制品，须进行该项试验。
4.国内外尚未上市的新药，国外机构在我国申请注册者，可以按我国有关要求在国外完成的研究资料，并按我国的研究资料项目要求归类整理申报。
5.所报每项试验资料封面应写明试验项目、名称、试验负责人（签字），试验单位（盖章）并注明各项研究工作的试验者、试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话，研究机构登记备案代码等。
第二部分 预防用生物制品
一、注册分类
1、未在国内外上市销售的疫苗。
2、DNA疫苗。
3、已上市销售疫苗变更新的佐剂。
4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。
5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。
6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗。
10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。
11、改变给药途径的疫苗。
12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。
13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。
15、已有国家药品标准的疫苗。
二、申报资料项目
1、综述资料。
（1）新制品名称；
（2）证明性文件；
（3）选题目的和依据；
（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；
（5）包装、标签设计样稿。
2、研究结果总结及评价资料。
3、生产用菌（毒）种研究资料。
（1）来源和特性：
生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）等研究；
（2）种子批：
生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，生产用工作菌、毒种种子批的检定报告，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；
（3）传代稳定性：
确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目；
（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
4、生产用细胞基质研究资料。
（1）来源和特性：
生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究；
（2）细胞库：
生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；
（3）传代稳定性：
确定使用的限定代次，检定项目参见细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验；
（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；
（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。
涉及牛源性物质的，需按国家药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
5、生产工艺研究资料。
（1）疫苗原液生产工艺的研究：
优化生产工艺的主要技术参数，包括细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除、结合疫苗中抗原与载体的结合工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料；
（2）制剂的处方和工艺，并提供确定依据；辅料的来源及质量标准。
6、产品质量研究资料。
（1）产品的质量标准和检定结果，包括联合疫苗、结合疫苗中各单组份的质量标准和检定结果；
（2）检定方法的研究以及验证资料；
（3）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料；
（4）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据；
（5）动物过敏试验研究资料；
（6）与同类制品比较研究资料；
（7）抗原组份、含量、分子量、纯度的测定，特异性鉴别，以及非有效成份含量（或者残留量）等的检测等；
（8）制品的动物安全性评价资料；
（9）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求。
7、制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。
8、临床研究申请用样品的制造检定记录。
9、初步稳定性试验资料。
10、生产、研究和检定用实验动物合格证明。
11、临床研究计划及研究方案。
12、临床前研究工作总结。
13、国内外相关的临床研究综述资料。
14、临床研究总结报告，包括知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
15、临床研究期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验
研究资料。
16、确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
17、对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据。
18、连续3批试产品的制造及检定记录。
三、申报资料项目的说明
1、申请临床研究报送资料项目1～11；完成临床研究后报送资料项目1、2和
12～18；申请新药证书报送资料项目1、2和12～17。
2、综述资料：
（1）新制品名称：
包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等。
新制定的名称，应说明依据；
（2）证明性文件包括：
①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；
③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件；
④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件；
（3）立题目的与依据：
包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料；
（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：
按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
3、关于资料项目11、12临床研究计划和临床研究方案内容，参照相应的技术指导原则。
4、细菌疫苗一般可免报资料项目4。
5、资料项目6（6）包括：
（1）与原疫苗的比较研究；
（2）与已上市销售疫苗的比较研究；
（3）联合疫苗与各单独疫苗的比较研究。
6、组份疫苗、无细胞疫苗、裂解疫苗等应提供资料项目6（7）的资料。
7、资料项目6（8）的说明：
（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料；
（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。
四、申报资料项目表
资
料
项
目
注册分类及资料项目要求
1
2
3
4
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6
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注：
1、+指必须报送的资料；
2、-指可以免报的资料；
3、±根据申报品种的具体情况要求或不要求，
五、关于临床研究的说明
1、临床试验的病例数应符合统计学要求和最低病例数的要求。
2、临床试验的最低病例数要求：
Ⅰ期：
20～30例，Ⅱ期：
300例，Ⅲ期：
500例。
3、注册分类1～9和14的疫苗按新药要求进行临床试验。
4、注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发
生变化的研究资料，可免做临床试验。
5、注册分类11的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给
药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。
6、注册分类12和15的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
7、注册分类13中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验。
六、进口预防用生物制品申报资料和要求
（一）申报资料项目要求
申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。
申请未在国内外上市销售的
疫苗，按照注册分类1的规定报送资料；其它种类的疫苗均按照注册分类6的规
定报送资料。
（二）资料项目1.⑵证明性文件的要求和说明
1、资料项目1.⑵证明性文件包括以下资料：
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外上市销售的疫苗，本证明文件可于完成在中国进行的临床研究后，与临床研究报告一并报送；
（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件；
（3）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
2、说明
（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；
（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件；
（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家药品监督管理局认可。
该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须由生产国或者地区药品主管机构出具。
（三）其他资料项目的要求
1、资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床研究的资料。
2、全部申报资料应当译成中文并附原文，其中文译文应当与原文内容一致。
3、疫苗标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。
（四）在中国进行临床研究的要求
1、申请未在国内外上市销售的疫苗，应当按照注册分类1的规定申请临床研究。
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，应当按照注册分类6
的规定申请临床研究。
3、申请已有国家药品标准的疫苗，应当按照注册分类15的规定申请临床研究。
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