新药临床标准操作规程SOP总述.docx
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新药临床标准操作规程SOP总述
新药临床SOP总述
1、新药临床研究标准操作规程
2、新药临床试验SOP
3、新药临床试验SOPforCRO
4、附ICH《临床研究报告的结构和内容》体例格式
新药临床研究标准操作规程
（StandardOperationProcedure，SOP）
临床试验过程的每项工作都应根据GCP、有关法规及管理规定、工作职责、该工作的技术规范和该试验方案的要求制定这一工作的标准操作规程。
例如，试验方案设计的SOP，知情同意书准备的SOP，伦理委员会（EC）申报和审批的SOP，研究者手册准备的SOP，研究者的选择和访问的SOP，临床试验方案的SOP，实验室SOP，实验室质控SOP，药品管理SOP，不良事件记录和严重不良事件报告的SOP，数据处理和检查的SOP，数据统计与检查的SOP，研究档案保存和管理的SOP，研究报告撰写的SOP，等。
SOP应是可操作的，有详细的操作步骤以便遵从。
临床试验前应对所有参试人员进行相关的SOP的培训，并在试验开始阶段认真监查SOP的执行，在执行中应对SOP的适用性和有效性进行系统的检查，对确认不适用的SOP进行修改或补充。
新药临床试验SOP
1 临床试验前阶段
1.1临床试验前的研究资料收集
1.2制作临床研究资料手册
1.3临床试验研究者的选择
1.3.1主要研究者选择
1.3.2临床试验负责人确定
1.3.3与选定的主要研究者签定合作协议
1.3.4临床试验方案、时间和费用的协商
1.3.5其他研究者筛选
1.3.6取得研究者所在医院管理部门的批准证明
1.4临床研究文件准备
1.4.1临床试验方案设计
1.4.2病例报告表制作
1.4.3知情同意书制作
1.4.4原始文件准备
1.5临床试验管理的申报及核准
1.5.1向伦理委员会递交临床研究批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案和病例报告表以获得批准
1.5.2取得所有研究者所在医院的伦理委员会批件
1.6临床试验药品准备
1.6.1敦促申办方进行试验用药品送检
1.6.2生物统计师设计随机分组方案
1.6.3根据随机分组方案，设计药品标签
1.6.4试验用药品包装，为每一个受试者准备药物
1.6.5建立药品登记、保管、分发、回收及销毁的管理制度和记录系统
1.7临床试验研究者会议
1.7.1征求参与试验研究者的意见
1.7.2临床试验方案的确定
1.7.3临床试验时间进程、病例数分配和试验预算
1.7.4相关协议的签定
2临床试验进行阶段
2.1临床试验质量控制
2.1.1试验前监查
2.1.2试验前启动试验监查
2.1.3试验过程监查
2.1.4试验结束监查
2.2各期临床试验操作规程
2.2.1I期临床试验操作规程
2.2.1.1临床试验前准备阶段
2.2.1.2耐受性试验
2.2.1.3正常人药代动力学试验
2.2.1.4生物样品的测定方法
2.2.1.5临床试验结束
2.2.2II期临床试验操作规程
2.2.2.1临床试验前准备阶段
2.2.2.2临床试验进行阶段
2.2.3.3临床试验结束后
2.2.3III期临床试验操作规程
2.2.3.1临床试验前准备阶段
2.2.3.2临床试验进行阶段
2.2.3.3临床试验结束后
2.2.4IV期临床试验操作规程
2.2.4.1临床试验前准备阶段
2.2.4.2临床试验进行阶段
2.2.4.3临床试验结束后
2.3临床试验研究中期研究者会议
2.3.1各参加单位汇报临床试验进展情况
2.3.2主要研究者对临床试验的前期工作进行总结
2.3.3讨论分析临床试验中存在的问题及原因并加以解决，完善后期临床方案
2.3.4主要研究者对参加临床试验单位及临床监查员进行工作指导
2.4受试者不良事件的记录
2.4.1不良事件
2.4.2非预期药物不良反应
2.4.2严重不良事件
2.4.2受试者不良事件的记录
2.5临床试验研究总结会议
2.5.1各参加单位对临床试验工作进行总结
2.5.2主要研究者对临床试验工作进行总结
2.5.3讨论分析临床试验中存在的问题及原因并加以解决
2.5.4准备并完成临床试验总结报告
3临床试验总结阶段
3.1临床试验收尾工作
3.1.1检查并解决常规访视中遗留问题
3.1.2收集所有病例报告表并与原始文件核对检查
3.1.3回收所有未使用药品，核对药品发放、使用、回收记录是否吻合
3.1.4回收所有试验用品
3.1.5更新所有记录表格
3.2数据录入
3.2.1先按各试验基地分别整理资料，然后汇总
3.2.2临床研究人员对已完成记录表格目视检查无效数据、缺失数据和错误数据（手工监控）
3.2.3同步数据输入，采用两次输入以保证数据一致
3.2.4数据核查，检查、询问和适时更正数据（包括表格和电子）文件中无效数据
3.2.5利用计算机对键入数据的无效编码或缺失数据进行编辑检查
3.2.6将两遍输入的数据进行自动校对，输出数据问题表
3.2.7根据数据问题表，对原始病例报告表进行改正
3.2.8生物统计师编写逻辑校验程序，以程序分析数据库中数据的合理性
3.2.9对于逻辑校验程序发现的问题，对原始病例报告表进行检查
1）如果是输入错误，则加以改正
2）如果是原始病例报告表填写有误，则再返回医院，进行检查更正
3.2.10所有数据通过数据逻辑校验程序审查后，锁定数据库
3.3数据分析及其质量控制
3.3.1生物统计师（甲）编写统计分析程序
3.3.2对每个医院进行分析
3.3.3对所有医院总和进行分析
3.3.4对符合方案进行分析
3.3.5对意向集进行分析
3.3.6生物统计师（乙）编写验算分析程序，对生物统计师（甲）的分析结果进行验算
3.3.7生物统计师提交统计分析报告
3.4准备临床试验报告
3.4.1会同研究者、申办者和CRO，根据统计分析结果，撰写临床试验总结报告
3.4.2修改完善临床试验总结报，并将原始资料归档保存
4终止临床试验
4.1根据合同内容完成临床试验
新药临床试验SOP
1 试验前的准备
1.1临床试验前的研究资料
综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料和已有的临床研究资料等
1.2制作临床研究资料手册（InvestigationalDrugBrochure）
内容
1）封面：
包括药物名称，公司名称，完槁或更新日期以及作者姓名。
2）目录：
列出所有的标题及副标题以及相应的页码。
3）简介：
介绍药物种类，适应症及特征。
并且向读者简述本手册所包括内容概要。
4）化学部分：
简要介绍药物的特征（化学名称，分子量，分子式，结构式），物理特性（包括颜色，溶解度，味道，气味，熔点及酸碱度等）。
临床用药剂型，如用片剂、胶囊、口服液或注射液等。
对药物的稳定性，有效期，使用注意事项等细节也应在此节中清楚阐明。
5）药理学部分：
先讨论已完成的用于鉴定药效的特殊动物实验，接着总结已完成的一般动物药理学研究结果。
6）毒理学部分：
总结所有已完成的试验并以下列顺序列出：
（1）急性毒性试验
（2）多次给药毒性试验
（3）特殊毒性试验
（4）生殖毒性试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）
（5）致突变试验。
（非哺乳类体外→哺乳类细胞系统→哺乳类体内→非哺乳类细胞系统）
7）药代动力学部分：
包括药物的吸收、分布、代谢及排泄（ADME）。
先总结动物实验，然后是已有的人的药代动力学及药效动力学资料。
8）临床试验部分（如有）：
包括国内或国外所作的所有临床试验的结果。
9）安全性及有效性总结：
对在非临床试验中观察到的有可能发生在临床试验中，涉及安全及有效的有关问题作出讨论。
如已有临床试验的安全性及有效性数据，则应包括在这一节中。
10）可能的危险及副作用：
通过对相近药物的毒性及副作用资料的汇总及讨论，结合该药在临床前实验中出现的情况作一讨论，预测可能的危险及副作用。
若有直接的人的副作用资料，则也应列在此节中。
11）参考文献：
列出所有在手册中引用的文献。
同时应附有每一篇引用文献的复印件作为补充材料。
1.3主要研究者的选择
1.3.2一般原则
选择研究者的首要依据是药品监督管理部门的提名或建议，或者由申办者及CRO公司项目经理、监查员来提出可能的研究者名单提交药品监督管理部门审批备案。
通常有以下几方面的资料可以参考。
•曾与申办者、CRO公司合作过研究项目的研究者。
•来自药政管理部门的建议。
•参考临床研究单位名单。
•参考专业论著或文章。
•参考学术会议摘要。
•参考专家库。
如果是多中心研究，则需要首先确定主要研究者，主要研究者是试验获得成功的关键。
其所在的研究单位必须是SDA批准的药品临床研究单位。
主要研究者应是熟悉临床药理的临床专家，有药品临床试验的经验，具有一定的权威和专业影响力，可协调和组织其他单位共同实施临床试验。
主要研究者一旦确定，即与申办者或CRO项目经理共同讨论和确定其他参试医院和研究者。
根据以往的经验和资料提名，最初联系研究者的医院数量应超过实际需要的数量，大约是试验所需数量的120％。
所有申办者、CRO公司、研究者与药品监督管理部门之间的通讯，包括国内和国际联系，都必须记录保存。
记录应包括申办者、药物名称、适应症、研究者姓名（或医院编号）和方案编号。
所有的联系，包括电话联系，必须书面记录、签字，将复印件分送给有关人员和部门。
研究者的具体负责人员，应首先全面了解试验药品情况，包括其作用机制，动物毒理试验数据，药理、药效反应，已有的临床疗效、安全性数据以及该试验药物适应症的情况。
1.3.3工作程序
1）该试验的项目经理、临床研究助理一经确定后，首先熟悉研究资料，必要时，做出研究综述。
2）选择主要研究者。
申办者、CRO均可提名，或与药政管理部门商定。
选择其他合作单位和研究者，通常由主要研究者与申办者协商，列出名单。
3）申办者对研究者的资格和/或临床背景需确认和认可，即必须符合方案的要求并具备进行该研究的能力。
4）拟定对实验室或方案需要的重点检查科室的要求和质量标准。
5）选择合适的主任级医生。
6）与名单中的研究者电话联系，了解通讯地址、预约拜访时间。
7）拜访研究者，介绍研究的情况，明确其参加试验的意向。
8）在进入具体讨论方案、药品、设备或方法前首先获得研究者的履历表和签署的保密协议。
9）如果研究者有意参与试验，可提供给他或她研究文件袋。
10）与研究者讨论方案以保证其了解研究计划和要求，以及受试者人数。
记录研究者对方案所提的问题，进行讨论。
11）与研究者讨论研究者手册，并准备制定其他林临床研究文件的细则。
12）要求研究者提供研究费用的详细预算。
13）每次访问研究者后填写研究者考察记录报告（可能需要对研究者进行两次或更多次访问）。
14）接收、查看和认可研究者所有关于预算和所有其他通信的回执。
15）咨询项目经理和申办者，决定最适合的研究者。
16）按照CSOP中研究前访问步骤准备并进行研究前访视。
在选择访问医院时，应优先考虑邻近的医院。
17）询问研究者或研究助理是否接受过SDA的视察。
如有，问清视察日期，视察记录和/或信件。
18）拜访研究者所在医院管理部门，获得其对研究者参加试验的批准的书面证明。
19）根据收集的资料、实地访问和有关预算，与主要研究者、申办者和项目经理共同讨论确定研究者。
20）按规定准备协议书，与医院和研究者签约。
21）书面通知未入选的研究者最终情况，并致感谢。
1.4临床研究文件准备
1.4.1.2临床试验程序内容
1．封面（TitlePage）
需列出试验项目的全称，包括药名、试验阶段、试验对象，如有可能还应列出试验的目标。
另外，还需包括主持者的名称，研究负责人以及合作研究者的全名，试验程序编号及日期。
还应包括IRB的审批日期。
2．目录（TableofContents）
详细列出不同部分的标题、副标题以及相应的页数，以便对各部分程序能进行迅速而准确的查阅。
3．背景材料及导言（Introduction）
这一项主要介绍该试验的目的，描述对将要进行研究的疾病的特别诊断方法以及病人的特征。
另外，对该药以往所作的研究作一个全面而简洁的回顾与总结，其中包括已发表的材料，该药的非临床研究结果，先前类似试验的结果，药物的标记，强度以及临床试验基地的描述及评价。
总之，这部分材料应使审查者相信该试验能对所试验的药物在某一或某些特定问题或项目上提供明确的具有科学价值的答案。
4．参考文献（Biobliography）
所有的结论都必须引出参考文献。
这将增加研究负责人用该药作研究的信心，同时也便于他们查阅更详尽资料以获得全面的信息。
5．试验目的（Objective）
目的是整个试验程序的灵魂。
在这一节里，需简单准确地叙述该临床试验的目的，将采取何种实验设计（开放、双盲、交叉等等），为什么要进行该项试验。
另外，还需简单介绍一下受试药物，预期对何种适应症有效以及受试对象的疾病及病情类别。
6．概述（General）
此节需对整个试验程序作一总结。
在这一节里，着重介绍本试验的目的，实验设计，试验期限，评估该药的效用及／或安全的指标，以及评估研究负责人，助手以及受试对象所需要付出的时间。
更重要的是，此节应描述病人的入选及排除标准。
这些都有利于寻找合适的研究负责人及试验基地。
7．危险性（Risks）
此节应利用现有的材料对被试药物的危险性作合理的评估。
关键在干作出可信的推断：
该药在建议使用的剂量范围对受试对象是安全的，或至少其危险性不超出未接受治疗的对照组。
8．保密性（Confidentiality）
对受试对象的情况需保密，如人种、年龄、社会背景、工作或职业、婚否、疾病、病情等等。
可采用缩写及编号的方法达到保密的目的。
9．材料双方法（MaterialsandMethods）
在该部分，需描述以下几点：
（1）病人样本（PatientSample）描述总共需要多少病人参与才能完成该试验，这个数字必须包括对治疗失败率的估计，以及给中途退出留有一定余地。
另外需确定至少需要多少人完成该试验，才能对试验结果作统计分析。
（2）年龄范围（AgeRange）根据所研究的疾病，在试验开始前确定试验对象的年龄范围。
（3）性别（Sex）明确是男性、女性还是男女性受试者均可参与试验。
（4）病人入选指标（PatientIndusionCriteria）描述符合参与该试验的标准。
比如诊断、病史、症状、体征及实验室指标。
在该节最后需强调“每个入选的病人需完全符合该程序的入选标准。
另外，从临床及个人角度来看，每个入选的人都要有完成整个试验过程的准备，否则他们不应参与该试验”。
（5）病人被排除在试验之外的指标（PatientExclusionCriteria）此节需列出任何可能影响药物的作用与安全，对该药过敏，或影响最终数据整体分析的情况。
另外在制定这一标准时，并平衡寻找受试病人的难度以及对试验结果影响的大小，需把握得恰到好处。
（6）试验过程（StudyProcedure）描述每个病人需经过的试验程序，并对每一步骤作出明确的介绍。
比如筛选、实验室指标的基线测试、给药程序（试验药或其它药）、停药期和给药后随访等。
治疗及随访流程表往往比较有用，能使整个过程一目了然。
10．试验药物（StudyDrug）
对试验药物作一详细的描述。
包括药物的批号、正规名称（化学名）、商品名、剂型（胶囊、片剂或注射液等）和如何准备药物及对照物。
另外所试药物的强度，单位剂量等都需在此节介绍。
11．试验分组（AssignmentofStudyDrugs）
此节着重描述随机分组所用的方法，使整个分组过程清楚并标准化，以保证所有的试验点采用同一分组方法。
并保证所选用的随机分组方法能使每一受试者有同等的机会被分配到实验组或对照组，以使得到的结论具有在统计学上的可信性。
12．剂量范围（DosageRange）
明确试验中所用的剂量范围。
包括每天最大、最小剂量。
13．给药程序（DosageSchedule）
详细描述给药的确切时间（如上午9：
00）和给药次数（如每4小时或8小时一次）。
14．给药途径（AdministrationofStudyDrug）
准确描述怎样给药，比如饭前、饭后或与食物同时服用；用饮料冲服或溶于何种饮料中；静脉注射，快速、慢速或持续滴注等。
15．药物的标记（LabelingofStudyDrugs）
对临床试验来说，药物的标记还需要考虑到双盲的问题。
因此一般用密码来代表所用药物。
另外病人也要有鉴别号码。
封口的标记含有密码的信息，但只有在紧急情况或有严重副作用时才能开启。
16．疗程（DurationofDrugTreatment）
疗程长短主要取决于能确定其是否有效及安全的给药期限。
另外，所治疾病的自然周期也应考虑在内。
17．伴随用药（ConcomitantMedications）
试验程序应列出所有允许受试病人同时使用的药物及不允许使用的药物。
18．个案报告表（CaseReportForms）
在临床试验过程中，每一受试对象得到的所有数据应填入个案报告表。
此表必须包括所有药物试验程序要求收集的数据项目。
此表的设计应汇总研究负责人、试验协调员、临床监察员、统计师以及数据管理人员的意见，达到详尽、易填、准确的要求。
19．实验室测试（LaboratoryAssessment）
包括评价新药安全及效用两方面的指标。
比如系列血常规、尿检、体温、心跳、呼吸、血压、脑电图、心电图、计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）等等。
另外对有些主观指标需定出分级标准，如头痛、恶心等。
20．副作用（AdverseExperiences）
试验程序应包括明确的副作用报告制度，另外还应包括向主持者快速报告严重、致命的副作用的程序。
通常要求马上用电话向主持者报告严重致命性副作用。
因此，24小时通用的电话号码必须列在试验程序书上。
21．数据的统计方法（StatisticalHandlingofData）
在试验程序中，明确预定的统计方法。
生物统计学家需参与临床试验的设计及试验程序的准备。
22．试验的总体时间（OverallDurationofStudy）
明确指出研究负责人应完成整个试验的时间上限。
事先应与研究负责人达成共识并留有一定余地。
然后作出合理的估计。
23．临床试验的管理（IRB）
在临床试验开始前需要有正式的IRB评审及批准。
详见本章第三节。
24．受试者志愿书（InformedConsent）
所有的受试者在参与临床试验前需签署志愿书。
对法律上无判断能力者，必需有其法定代理人作为证人。
18岁以下的儿童应由其父母或监护人签署志愿书。
所有的志愿书应作为病人记录的一部分，永久保存以备FDA检查。
25．试验监察（Monitoring）
所有的试验程序都应包含以下的声明：
在进行试验的不同时期，研究负责人将允许主持者的监察人员或主持者的委托人员或FDA的代表检查所有个案报告表以及有关门诊及病房原始记录。
这些检查的目的是为了确定试验按程序进行及个案报告表中的数据的准确性。
26．试验单位（LocationofStudy）
列出所有研究负责人的姓名、单位、地址及电话号码。
27．实验测试中心所在地（LocationofLaboratoryTestingFacilities）
列出所有与试验有关的实验室的名称、地址及电话号码。
试验程序也应包括药
物测试的方法。
另外，实验室负责人的简历以及发表的论文著述也应收在卷宗内。
28.研究负责人的职责（Investigator’sObligations）
研究负责人应保证试验按设计的程序进行，并且按照优良临床试验规范（GCP）来进行试验，如有可能，应有书面的记录。
29．签字页（SignaturePage）
研究负责人的签字、日期和代表主持者的临床医生的签字。
30．修正及补充材料（AmendmentsandAddenda）
（1）修正任何对药物的安全及研究结果有重大影响的修改，都需包括在这一部分并送FDA报批，同时得到IRB的许可。
（2）补充材料指一些简单的对程序的补充，它们不影响病人的安全。
不需得到FDA或IRB的许可。
1.4.2病例报告表（CaseReportForm）
1.4.2.1概述
病例报告表（CRF）是临床试验中记录临床资料的表格，每一受试者有关试验的资料均应记录在预先按试验方案设计的病例报告表中。
它们依据原始记录而填写，以便申办者对不同试验单位的资料进行集中分析。
申办者和/或监查员应在临床试验开始前制定病例报告表的填写、更改、监查和收集的标准操作程序（SOP），对所有参加临床试验的人员进行培训。
1.4.2.2病例报告表的设计
病例报告表必须符合使用、监查和稽查工作的需要。
一般来说，病例报告表的设计应考虑下列因素。
●临床试验流程
●研究人员的填写
●数据录入和分析
●监查员的审核
设计的病例报告表应收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。
GCP规定在统计分析中发现有遗漏、未用或多余的数据要加以说明，所以病例报告表中不应收集与试验方案/或研究无关的数据，否则应注明理由。
在每次访问结束和/或病例报告表最后的审核页上必须有研究者签名和日期的位置。
1.4.2.3病例报告表填写
临床试验开始前应制定填写病例报告表的标准操作程序（SOP），对如何填写病例告表做出规定，主要内容包括以下几方面。
●正确填写病例报告表的步骤
●填写病例报告表应选择的墨水颜色
●填写病例报告表要求的所有信息
●字迹清楚和易于辨认
●保存病例报告表的地方
所有的注释应填在CRF特定的注释区或注释页，对未执行方案要求的访问和检查也应在病例报告表中注释。
研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分，不留任何空白。
如晨间血压未查，那么血压这一格不应空着，应写明“未作”，必要时，应写明末作的理由。
1.4.2.4病例报告表的更正
申办者应书面规定更正病例报告表的标准操作程序，规定在研究现场CRF更正的程序和申办者已收回的病例报告表的更正程序，包括：
●指定专人负责更正和修改病例报告表
●病例报告表不能涂改，只能用附加说明的方式
●所有的更正和修改均要有更正者的签名和注明日期
只有在没有更准确的方法收集到临床试验的资料时，才会从受试者日记中获得信息。
如果病例报告表使用受试者日记中的信息，研究人员应和受试者一起对这些数据进行复核，更正和改动患者日记中的信息应有患者的签名和日期。
为保持病例报告表与复印件一致，一旦申办者收回病例报告表后，申办者和研究人员都不得单独更改病例报告表，除非经特定的程序。
非正常的改动，例如，原始文件未出现支持这一改动的记录，应对更改作出解释。
对病例报告表的更正，书面SOP、监查员、研究人员必须保持一致。
所有CRF的更正必须有原始记录的信息证明是正当的。
1.4.2.5病例报告表的监查
在试验开始前，申办者和监查员应与研究人员讨论制定临床试验监
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