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药物毒理学

第1章绪论

1.什么是药物毒理学？

它主要包括哪两方面的研究？

药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。

第2章药物毒效动力学

详见教材

第3章药物毒代动力学

详见教材

第4章药物对肝脏的毒性作用

1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？

其常见的药物是什么？

⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。

常见药物：

①抗微生物药：

如四环素②激素类药：

如性激素③抗癫痫药：

如苯妥英钠④调节血脂药：

如他汀类⑤非甾体抗炎药：

如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：

如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。

2.药物肝脏损伤的作用机制：

①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。

第5章药物对肾脏的毒性作用

1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？

药源性肾损害表现有哪些临床综合征？

请分别举例代表药物。

（一）按损伤部位分类：

①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：

如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：

如氨基糖苷类③肾乳头损伤：

如非甾体抗炎药④肾间质损伤：

如青霉素⑤肾血管损伤：

如环孢素。

（二）按临床表现分类：

①急性肾衰竭：

如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：

如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：

如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：

如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：

如磺胺⑥肾性尿崩症：

如两性霉素B。

2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？

⑴抗生素类：

如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：

如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：

如环孢素⑷抗肿瘤药：

如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。

3.肾脏易受药物损伤的原因是什么？

⑴药物代谢方面：

肾脏是绝大多数药物和（或）其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：

血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：

肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：

肾髓质及肾乳头部位药物浓度高，损伤肾乳头和肾小管。

第6章药物对心血管系统的毒性作用

1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型？

常见药物有哪些？

（一）药物对心脏毒性作用的类型：

①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；

（二）药物对血管毒性作用的类型：

①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血。

（一）心脏毒性药物：

①抗心律失常药：

Ⅰ类，如利多卡因；Ⅱ类，如普萘洛尔；Ⅲ类，如胺碘酮；Ⅳ类，如维拉帕米②强心药：

如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；

（二）血管毒性药物：

①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物。

2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些？

⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤。

3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速（TdP）的药物：

⑴抗心律失常药：

如奎尼丁⑵抗精神病药：

如氯丙嗪⑶抗抑郁药：

如阿米替林⑷大环内酯类抗生素：

如红霉素⑸氟喹诺酮类：

如氧氟沙星⑹H1受体阻断剂：

如特非那定。

4.强心苷中毒的常见诱发因素包括：

⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下。

第7章药物对神经系统的毒性作用

1.药物对神经毒性作用有哪些表现？

请分别举例代表药物。

⑴头痛：

如硝苯地平⑵癫痫样发作：

如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：

如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：

如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：

如异烟肼（异烟肼可促使维生素B6排泄，使体内维生素B6缺乏）⑹听觉和前庭功能损害：

如氨基糖苷类⑺周围神经病：

如异烟肼。

2.常见的神经毒性的药物有哪些？

（一）中枢神经系统药物：

①阿片类镇痛药，如吗啡②镇静催眠药，如巴比妥类③抗精神病药，如吩噻嗪类④抗癫痫药，如苯妥英钠；

（二）作用于传出神经系统的药物：

如阿托品、麻黄碱；（三）抗肿瘤药：

如多柔比星、紫杉醇；（四）抗菌药：

如喹诺酮类。

3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些？

请分别举例代表药物。

⑴损伤神经元：

如多柔比星⑵干扰轴索运输：

如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：

如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：

如麻黄碱。

第8章药物对呼吸系统的毒性作用

1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型？

各类型有哪些代表性药物？

㈠呼吸抑制：

如吗啡㈡肺水肿：

如镇痛药㈢肺炎：

如环磷酰胺㈣肺纤维化：

如博来霉素（该药能被博来霉素水解酶水解，而肺和皮肤缺乏该酶）、白消安（出现“白消安肺”）㈤肺气肿：

如焦油㈥哮喘：

如青霉素㈦肺癌：

如烷化剂㈧肺血管拴塞：

如口服避孕药㈨肺动脉高压：

如阿米雷司㈩肺血管炎：

如金盐。

2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些？

⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖（Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复）⑸超敏反应。

3.药物引起哮喘可能的机制有哪些？

请分别举例代表药物。

⑴超敏反应：

如青霉素⑵抑制环氧化酶：

如阿司匹林类（引起阿司匹林性哮喘）⑶β-受体阻断作用：

如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：

如色甘酸钠。

4.呼吸系统对药物的易感性的原因：

⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高。

第9章药物对血液系统的毒性作用

1.药物对红细胞毒性作用有哪些？

请分别举例代表药物。

㈠贫血：

①缺铁性贫血：

如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：

如奥美拉唑（致维生素B12缺乏）、乙胺嘧啶（致叶酸缺乏）③再生障碍性贫血：

如氯霉素④溶血性贫血：

如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：

如伯氨喹。

2.药物对白细胞毒性作用有哪些？

请分别举例代表药物。

㈠白血病：

如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：

如抗肿瘤药。

3.药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些？

请分别举例代表药物。

㈠血小板减少症：

如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：

如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：

如青霉素。

第10章药物对免疫系统的毒性作用

1.药源性免疫介导疾病有哪些？

常见的相应药物是什么？

（一）免疫抑制：

如糖皮质激素类、烷化剂

（二）超敏反应：

Ⅰ型，如青霉素；Ⅱ型，如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型，如青霉素；Ⅳ型，如磺胺类（三）自身免疫性疾病：

如肼屈嗪。

2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么？

Ⅰ型过敏反应机制：

青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原，刺激机体产生抗体IgE，并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面，使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时，可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合，诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官，使其发生病理变化，从而出现过敏性休克的症状。

第11章药物对内分泌系统的毒性作用

⒈药物对内分泌系统（肾上腺和甲状腺）的毒性作用表现在哪些方面？

请分别举例代表药物。

（一）药物对肾上腺的影响：

⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：

如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：

如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：

束状带和网状带萎缩，如米托坦；球状带萎缩，如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：

氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：

如烟碱；

（二）药物对甲状腺的影响：

⑴影响甲状腺摄取碘：

如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：

如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：

如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：

如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：

如苯二氮卓类。

2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：

⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞。

第12章药物对皮肤的毒性作用

1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型？

㈠接触性皮炎：

①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常。

2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制？

⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：

光毒性作用和光超敏反应。

第13章药物对眼的毒性作用

1.药物对眼毒性作用有哪些类型？

请分别举例代表药物。

①角膜损伤（是药物致盲的主要原因）：

如氨基糖苷类②眼压升高：

如糖皮质激素类③晶状体混浊：

如糖皮质激素类④视网膜损伤：

如氯丙嗪（在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积）、氯喹（出现“靶心状”眼底改变）⑤视神经损伤：

视乳头水肿，如糖皮质激素类；视神经炎，如乙胺丁醇；视神经萎缩，如氯喹。

2.药物眼损伤的作用机制：

①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能。

3.眼易受药物损伤的靶点有哪些？

①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经。

第14章药物依赖性

1.什么是药物依赖性？

什么是精神依赖性？

什么是躯体依赖性？

药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态，表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应。

精神依赖性，又称心理依赖性，指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验，在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为，以获得心理上的满足和避免精神上的不适。

躯体依赖性，又称生理依赖性，是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态，当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应，出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征，即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为。

2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制。

简述药物依赖性形成的生物化学机制。

奖赏通路机制：

依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应，是一种正性强化效应，使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向，这与中枢奖赏系统的兴奋有关。

奖赏通路，即中脑边缘系统多巴胺能神经通路，从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维，通过前脑内侧束投射到部分边缘叶，特别是伏核、杏仁核以及额皮质。

依赖性药物可以刺激奖赏通路，增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取，使多巴胺含量相对增多。

大脑奖赏系统发生欣悦冲动，使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感。

生物化学机制：

依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶，进而减少cAMP的形成；继续慢性给药，某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强，酶活性增加，对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿，使得cAMP生成量在给药的情况下恢复，cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应，即出现耐受和依赖，停止给药产生戒断综合症。

3.常见的依赖性药物及其临床表现：

⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物（戒断症状出现“回闪”效应）⑷大麻（主要是四氢大麻酚）⑸可卡因类药物（可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取）⑹乙醇⑺烟草（呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体，主要是α4β2亚型）。

4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：

（一）躯体依赖性试验：

自然戒断试验，催促戒断试验，替代试验

（二）精神依赖性试验：

自身给药试验，条件性位置偏爱试验，药物辨别试验。

①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感。

第18章中药的毒性作用

1.什么是有毒中药？

有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性，狭义是指容易出现毒副作用的中药，指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能，使机体产生病理变化甚至危及生命的中药。

2.常见有毒中药的毒性成分有哪些？

⑴含生物碱类有毒中药：

多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：

因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：

主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类。

3.中药中毒的主要原因有哪些？

①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：

辨证用药，中西药配伍，配伍禁忌，妊娠禁忌，服药食忌，证候禁忌。

第19章药物安全性评价和GLP实验室

1.简述临床安全性评价的分期。

Ⅰ期临床试验，为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验，为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验，为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验。

2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外，在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则。

3.GLP：

优良实验研究规范，也称为非临床安全性研究工作质量管理规范，广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度，包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。

4.简述GLP实验室建设的基本要求。

①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备。

第20章一般药理学研究

1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么？

一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究。

次要药效学：

主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制。

安全药理学：

研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现对生理功能的不良影响。

第21章全身用药的毒性评价

1.什么是急性毒性试验？

简述其常用方法。

急性毒性试验又称单次给药毒性试验，系研究动物一次或24h内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。

常用方法：

半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法。

2.什么是长期毒性试验？

长期毒性试验又称反复给药毒性试验，是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应。

3.简述注射制剂的安全性试验。

注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验。

第22章局部用药的毒性评价

1.局部用药毒性的评价方法包括哪些？

①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等。

第23章药物特殊毒性评价

1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则。

特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价。

进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：

①根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）②试验设计应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。

2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法。

主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等。