中国药科大学药物毒理学期末总结.docx
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中国药科大学药物毒理学期末总结
药物毒理学学习要点
一.名词解释
促长剂：
Growthpromotingagent，本身并无致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生或加速癌细胞开展成为癌瘤的间接致癌作用。
常见的促癌物有佛波酯〔TPA〕，巴豆油，煤焦油中的酚类、卤代烃，烟草中的某些成分等。
完全致癌物：
pletecarcinogen，指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。
致畸指数：
teratogenicindex，指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。
指数<10者判为不致畸，10~100为致畸，>100为强致畸。
穿插依赖性：
crossdependence，有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断病症，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称之为穿插依赖性。
这种相互替代可以是全部的，也可以是局部的。
例如中枢抑制剂之间，阿片类药物之间具有穿插依赖性，镇静催眠药与酒精之间具有局部穿插依赖性。
催促戒断试验：
precipitationorwithdrawaltest，在较短时间里药物以较大剂量、屡次递增方式对动物给药，然后以阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反响，假设出现吗啡样阶段病症，说明其与吗啡属同类型药物。
催促试验戒断病症发作快，病症重且典型，持续时间短，便于观察比拟。
此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。
常用的受体拮抗剂有纳洛酮，亦可用环丙羟丙吗啡。
生殖毒理学：
reproductivetoxicology，主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定-生殖毒性试验。
发育毒理学：
Developmentaltoxicology，主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定-发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
胚胎毒性：
embryotoxicity，指药物对胚胎的选择毒性作用。
在一定剂量时，仅对胚胎有毒性作用而对母体无毒性作用。
通常可表现为所有对胚胎生长不利的毒性作用，如胚胎死亡，胚胎生长缓慢，畸形以及出生后功能不全。
具有这些作用的物质称为胚胎毒物。
外源化学物：
xenobiotic，是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质〞，包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化合物等。
蓄积毒性：
Cumulativetoxicity，当较长时间连续反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量超过排出的速度或总量的现象。
这时，药物就有可能在体逐渐增加并贮存起来产生毒性。
选择毒性:
Selectivetoxicity，指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他生物无害，或只对机体某一器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
代偿能力：
当体组织或器官局部发生病变时，病变处功能降低，此时非病变处组织通过自身功能的加强来弥补病变处功能缺乏的能力。
最大无作用剂量：
Maximumnon-effectdoseorconcentration,即ED0或EC0，指药物在一定时间，按一定方式或途径与机体接触，用目前最灵敏的检测方法或观察指标，不能观察到对机体有任何损害作用的最高剂量，亦称为“不能观察到的效应水平〞〔Noobservedeffectlevel,NOEL〕
中毒阈剂量:
Toxicthresholddoseorconcentration,指在一群试验动物中，只有少数个别动物的某项生理、生化或其他观察指标出现轻微变化的最小剂量或浓度，又称最小中毒量（Minimaltoxicdose），一般略高于最大无作用剂量或浓度。
急性毒作用带:
Acutetoxiceffectzone,Zac，半数致死量与急性阈剂量之比值，其公式为：
Zac=LD50/Limac，式中LD50代表毒性作用的上限，Limac为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。
其比值的大小反映了急性阈剂量值距离LD50的宽窄，比值越大从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽，化合物引起死亡的危险性就越小，反之亦然。
慢性毒作用带：
Chronictoxiceffectzone,Zch，急性阈剂量与慢性阈剂量之比值，其公式为：
Zch=Limac/limch，其比值越大，说明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间的距离越宽，即引起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量围越宽，发生慢性中毒的时机就越多，反之亦然。
QAU：
QaulityAssuranceUnit，质量保证部门，指负责保证平安性研究机构的各项研究工作符合本规定要求的机构。
在GLP的组织构造中，QAU占有比拟重要的位置，它是独立于课题组之外而直接向总管理者负责的一个常设机构。
QAU人员应当是熟悉业务的行，并且要了解所检查课题的任务和方案，QAU要为每一课题指定一名检查负责人。
SOP：
StandardOperatingProcedures，标准操作规程：
为了得到准确的实验数据，必须要求正确而且统一的操作，因此对所有实验操作应全部用SOP加以具体规定。
SOP是研究室的技术法规，是GLP最重要的工作软件，它表达研究室日常建立的成果，也反映研究室的技术水平。
急性毒性：
acutetoxicity是指机体〔人或试验动物〕一次接触或24小时屡次接触药物后在短期〔最长到14天〕所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
质反响：
quantalresponse，用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。
属于计数资料，没有强度的差异，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性〞、“有或无〞来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反响。
近似致死量:
approximatelethaldose,ALD，是介于最小致死量〔minimumlethaldose,MLD〕与最大非致死量〔maximumnon-lethaldose,MNLD〕之间的剂量，其中MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5；MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，指药物不引起实验动物死亡的最大剂量，可以表示为LD0.
SPF动物:
specificpathogen-freeanimal,SPF，是指无特定病原体动物，指机体无特殊的微生物和寄生虫存在的实验动物。
悉生动物：
Gnotobioticanimal，对无菌动物人工投以某些微生物（一般为埃希大肠杆菌、葡萄球菌及乳酸杆菌等）而获得。
根据投入菌的种类，分别称为单菌、双菌、三菌或多菌动物。
蓄积系数：
accumulationcoefficient，是屡次给药使半数动物出现死亡的蓄积剂量〔LD50（n）〕与一次给药使半数动物出现死亡的剂量〔LD50（l）〕的比值，即：
K=LD50（n）/LD50（l）。
脏器系数：
Theorgancoefficient，器官重量在进展统计学处理时常表示为单位体重的重量，即器官系数。
毒代动力学：
Toxicokinetics,TK，是一门新兴的涉及药物代动力学和毒理学研究的边缘学科，是在毒性剂量条件下进展的研究，用于解释毒性试验，为药物的平安性提供评价依据，而不是描述药物的根本药物动力学参数的特征。
突变作用：
mutagenesis，生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异，其表型变异为不可逆的，这种现象称为突变作用。
突变作用可视为DNA构造在任一水平上受到破坏，并由此造成了体细胞或生殖细胞中的遗传信息的改变。
广义地包括基因突变和染色体畸变。
移码突变：
frameshiftmutation，指DNA多核苷酸链上碱基序列中丧失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改变。
多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉素B1等都能引起插入型移码突变。
转换型突变：
transition，指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代〔鸟嘌呤置换腺嘌呤或相反〕或嘧啶互相取代〔胞嘧啶取代胸腺嘧啶或相反〕所引起的突变。
DNA转录时可引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更，如亚硝酸可引起这种突变。
染色体畸变：
chromosomeaberration，药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体构造与数目的变化称为染色体畸变，用光学显微镜可以直接进展观察。
碱基作用物：
如烷基硫酸酯、N-亚硝基化合物、环状化合物及卤代亚硝基脲，其共同特性是具有较强的反响活性，易使DNA分子中的碱基发生烷化作用，形成共价结合的加成物。
多倍体：
polyploid，正常的生殖细胞染色体为单倍体，体细胞为双倍体，在突变细胞中，染色体呈整倍的发生变化，以致形成三倍体、四倍体……二倍体以上统称为多倍体。
间接致突变物：
indirect-actingmutagen，有的药物，本身不引起突变，必须在体经过代活化后才具有致突变作用，那么称为间接致突变物。
间接致突变物属于药物致突变物的一种。
碱基类似物：
有些药物的化学构造与DNA链上四种天然碱基非常相似，称为碱基类似物，如5-溴脱氧尿苷嘧啶核苷与胸腺嘧啶相似，2-氨基嘌呤与鸟嘌呤相似。
如这些碱基类似物在DNA合成期中存在，能与天然碱基竞争，取代其位置，从而掺入DNA分子中。
微核：
micronucleus，骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变以致断裂。
其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞形成规那么的一个或几个圆形或椭圆形构造的小块物质，由于它比普通细胞核要小，故称之微核。
观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。
但由于骨髓细胞中缺乏代活化酶系，对间接诱变物反响较差。
程序外DNA合成：
unscheduleDNAsynthesisUDS，正常细胞在有丝分裂过程中，仅在S期进展DNA复制合成，当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在S期以外的时期，这种合成称为程序外DNA合成。
根本方法是测定S期以外3H-胸苷掺入胞核的量，这一掺入量可反映DNA损伤后修复合成的量。
一般使用人淋巴细胞或啮齿动物肝细胞等不处于正在增殖的细胞较为方便，否那么就需要人为地将细胞阻断于G1期，使增殖同步化。
二.解答题
1.化学致癌物的分类
有多种分类方法，例如：
按致癌物的化学性质分类：
有机化学致癌物，无机化学致癌物
按致癌作用机制分类：
遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物
国际癌症研究所（IntenationalAgencyforResearchonCancer，IARC）将化学物按对人致癌的证据强度将致癌物分为四大类：
1.第一类是对人肯定的致癌物，有足够的流行病学证据支持接触因素与癌症发生的因果关系。
2.第二类分为AB两组：
A组包括对人很可能〔probably〕是致癌的物质，此类物质有一定的流行病学证据说明其可能致癌。
B组包括对人可能〔possible〕是致癌的物质，此类物质的流行病学资料不够充分或者缺乏。
⒊第三类是指对人的致癌性尚不能确定的化学物，此类物质缺乏人类致癌的资料。
⒋第四类指对对人类很可能不致癌的物质，此类物质对人及动物的致癌性证据不充分。
2.化学致癌三阶段理论
引发阶段、促长阶段和恶性进展阶段。
1.引发阶段：
致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，诱发细胞突变的因素称为引发剂。
2.促癌阶段：
细胞经第一阶段变成引发细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进展克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，如乳头状瘤或腺瘤。
3.恶性进展阶段：
随着恶性度的增加，肿瘤细胞开场获得一些新的性质，如高度侵袭性、转移生长性、无规律性以及快速生长和特有的对激素的反响性等。
这些细胞可溶解和穿透组织的基底膜，可以在血流中生存并对免疫系统产生抗性，能耐受许多治疗药物的毒作用，刺激血管的新生，产生新的血管使肿瘤细胞能从血液中获得营养物和氧分，最终不管宿主如何试图破坏它，肿瘤都能存活下来并不断地恶性进展。
3.何谓恶性转化试验？
转化后的细胞表型有哪些改变？
培养细胞恶性转化试验是指对培养细胞诱发与肿瘤形成有关的表型改变。
常用叙利亚地鼠〔SHE〕胚胎细胞，或其他哺乳动物细胞。
此种表型改变是因致癌物所致核型改变的结果，其改变包括细胞形态、细胞生长能力、生化表型等变化，以及移植于动物体形成肿瘤的能力。
4.致畸作用的毒理学特点及其评价方法
特点：
1.器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期或关键期，在这期间给予具有致畸作用的药物，可能造成形态构造异常。
2.剂量与效应关系较为复杂：
①在器官形成期与具有发育毒性的药物接触，可以出现畸形，但也可引起胚胎致死。
当剂量增加时，毒性作用增强，往往胚胎致死作用增强更明显。
胚胎死亡增加，畸胎数却因而减少。
②某种致畸物可以引起一定的畸形，但在同一条件下，给予更高的剂量，并不出现同一类型的畸形。
可能由于较高剂量往往造成较为严重的畸形，较低剂量一般引起轻度畸形，而严重畸形有时可掩盖轻度畸形。
③致畸作用的剂量反响曲线较为陡峭：
最大无作用剂量与100％致畸剂量之间距离较小，一般相差1倍，曲线斜率也较大。
往往100％致畸剂量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，即引起母体死亡。
3.物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显：
同一致畸物在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也不一致。
评价方法：
致畸敏感期毒性试验：
确定药物是否具有胚胎毒性或致畸性。
在这一阶段，药物对生殖过程的影响不是作用于生殖细胞的结果，而是胚胎直承受到药物影响的结果，致畸性药物制药能穿透子宫或胎盘到达一定浓度，就可对胚胎发育产生影响，出现致畸作用或胚胎毒性。
因此，致畸作用研究的阶段主要限于胚胎细胞分化至器官形成阶段。
每组孕大、小鼠20只，孕兔10只，剂量为高中低三个剂量，限度剂量为1g/kg，高剂量应有母体毒性反响，低剂量应为无母体和胚胎毒性反响，一般为临床拟用剂量的某些主量，给药途径原那么上与临床用药途径一样，不宜采用腹腔注射。
在胚胎器官形成期连续给药，大鼠孕后6-15天，小鼠6-15天，家兔6-18天。
同时设溶媒对照和阳性对照。
自然分娩前1-2日〔大鼠受孕后19-20天，小鼠18-19天，家兔第29天〕处死动物，剖腹取出子宫及胎仔，记录黄体数、活胎数、活胎重、死胎数〔吸收胎、早期死亡胚胎和晚期死亡胚胎的总和〕等。
交配前
交配
妊娠
未给药雌性动物
未给药雄性动物
雌性动物在6-15天给药〔大小鼠〕，在第20天处死幼仔和胎儿
围产期毒性试验：
检测受试药物可能对胚胎发育后期、母体妊娠、分娩过程、哺乳和幼仔在新生期间存活和生长发育的影响。
给药时间是围绕分娩前后及泌乳期。
交配前
交配
妊娠
授乳
未给药雌性动物
未给药雄性动物
雌性动物大鼠、小鼠于妊娠第15天开场给药，至分娩后21天〔小鼠〕和28天〔大鼠〕，家兔于妊娠第22天开场给药，至分娩后31天。
雌性动物给药至断奶后处死幼仔和胎儿
5.何谓非遗传毒性致癌物？
试述其分类和各类的主要致癌特点
指没有直接与DNA共价结合的能力，不改变DNA的初级序列，即对遗传物质没有影响的一类致癌物。
致癌作用机制主要是促进细胞的过度增殖。
1.促长剂：
本身并无致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生或加速癌细胞开展成为癌瘤的间接致癌作用。
2.细胞毒物：
能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以至发生肿瘤。
3.激素：
雌性激素和干扰分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增多。
4.免疫抑制剂：
如巯唑嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。
5.固态物质：
动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成，
6.过氧化物酶体增生剂：
能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各类物质都可诱发肝肿瘤。
如降血脂药安妥明、降脂异丙酯等。
6.药物依赖性分为哪两种？
分别表达其评价方法及其原理
身体依赖性〔physicaldependence〕，又称生理依赖性〔physiologicaldependence〕，是由于反复用药所造成的一种适应状态，当中断用药后产生一种强烈的身体方面的损害，即戒断病症〔abstinencesyndrome〕，变现为精神和身体方面一系列特有的病症。
精神依赖性〔psychicdependence〕：
又满意理依赖性〔psychologicaldependence〕，是指用药后使人产生愉快、满足或欣快感，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性地或连续用药的欲望，产生强迫用药行为，以获得满足或防止不适感。
精神依赖者断药后不出现生理戒断病症。
评价方法及其原理：
身体依赖性评价方法：
自然戒断试验、催促戒断试验、替代试验。
自然戒断试验原理是连续给于动物一段时间的受试药后突然停药，观察动物出现的戒断病症，与同类代表药物相比拟，按照戒断病症的严重程度判断受试药的依赖性潜力。
替代试验原理是给予实验动物各类代表性药物〔吗啡、苯巴比妥或巴比妥钠〕使之产生身体依赖性后，停顿给予这些代表药，替之以受试药，观察记录动物是否发生戒断病症及其发作程度，以判断受试药是否具有类似代表药的依赖性潜力。
催促戒断试验原理是短期给与动物大剂量受试药物，然后注射一剂受体拮抗剂，观察和记录给予受体拮抗剂后动物出现的戒断病症及其程度，此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。
精神依赖性评价方法：
自身给药试验、药物区分试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验。
自身给药试验原理：
具有精神依赖性的药物对觅药行为和用药行为都有强化效应，这一效应可通过自身给药实验来判断，是当前国际上通用的评价药物依赖性潜力的试验方法。
药物区分试验：
依赖性药物使人产生的情绪效应如欣快、满足感等，属于主观性效应。
具有主观性效应的药物可以控制动物的行为反响，使之产生区分行为效应。
本试验可准确判断受试物是否属于阿片类药物，以及产生精神依赖性潜力大小。
条件性位置偏爱试验：
根据巴甫洛夫的条件反射学说，如果把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性条件刺激如某特定环境反复练习之后，后者便可获得奖赏特性。
反复几次将动物给药后放在一个特定的环境中，如药物具有奖赏效应，那么特定环境就会具有了奖赏效应的特性，动物在不给药的情况下依然有对此特定环境的偏爱。
7.较常用的评价肝毒性的血清酶学指标有哪些？
ALT（GPT）谷丙转氨酶：
存在于细胞质可溶局部，肝组织中含量为血清中的10倍，当肝细胞发生炎症或坏死时，肝细胞的GPT可进入血液导致血中含量增高，血清中GPT含量增加与肝细胞的病变程度大致平行，故对判断肝脏损害有较重要的意义。
总胆红素：
胆红素由红细胞裂解而转化释出，血局部胆红素与白蛋白相结合，称为游离胆红素，胆红素在肝脏中与葡萄糖醛酸结合成水溶性的结合物，称为结合胆红素，通过胆小管进入到胆汁中，两者合称为总胆红素。
在肝胆管堵塞或肝细胞损伤的情况下，胆红素反流入血液出现高胆红素血症而使组织黄染。
碱性磷酸酶：
存在于骨、肝和肾脏中，也存在同工酶。
成骨细胞活性增强、肝功能损伤、胆汁淤积时该酶的活性升高，而营养缺乏时，该酶的活力下降。
白蛋白：
血清中白蛋白全部由肝细胞制造，具有维持胶体渗透压的功能，当降低至3g％时，一般均会出现全身性水肿，常见于蛋白质摄入缺乏、合成功能不全〔如肝脏实质性病变〕、消耗或丧失过多等情况。
ALT，AST，ALP，GGLP，5ND，SDH，OCT
谷丙转氨酶，谷草转氨酶，碱性磷酸激酶，r-谷氨酰转肽酶，5-核苷酸酶
山梨醇脱氢酶，鸟氨酸氨甲基转移酶
8.结合实例论述药物对肾脏的毒性作用机制
1.直接肾毒性作用：
指肾脏毒物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代。
如汞剂中的汞离子与线粒体膜上含巯基的蛋白质结合而破坏线粒体，所致病理改变主要为近曲小管上皮细胞混浊、肿胀和坏死，严重时累及整个肾小管和肾小球，间质也出现水肿和炎症细胞浸润。
2.免疫反响：
某些肾脏毒物进入体，作为一种全抗原〔如抗血清〕，可与机体产生的抗体结合成为抗原-抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变；另一些毒物那么作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反响。
如三甲双酮等通过免疫介导引起肾小球肾炎。
3.肾小管管腔阻塞：
肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，使肾小管变性、坏死。
如噻嗪类利尿药可引起尿酸结石。
4.血流动力学改变：
血流动力学的改变与肾脏功能和病理变化有密切关系。
如长期过量使用水酸盐类镇痛剂，如水酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎。
9.影响化学物毒性作用的因素有哪些？
剂量：
毒性反响毒物的剂量与机体反响之间的关系，因此引起机体某种有害反响的剂量是衡量毒物毒性的指标。
毒性较高的物质，只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，那么需要较高的剂量或浓度才能呈现毒性作用。
接触途径：
多数情况下，外源化学物需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性，而同一种外源化学物经由不同途径〔口，皮，呼吸道〕与机体接触时，其吸收系数〔即入血量与接触量之比〕是不同的。
1.药物的理化性质，包括：
构造功能团、基团的电荷性、光学异构、脂水分配系数、电离度、溶解度这6个理化性质方面与毒性作用的关系
2.受试动物的种属及个体差异，包括实验动物的种属和品系与毒性反响、实验动物个体因素与毒性效应、动物疾病因素与毒性效应
3.药物赋形剂，添加剂4.给药途径5.环境因素
10.损害作用具有哪些特点？
1.机体的形态正常、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。
2.功能容量降低。
3.对外界不利因素的易感性增强，对应激状态的代偿能力下降
4.机体维持环境稳态能力下降且为不可逆
5.从药物在机体代过程和生化变化的角度来看，损害作用还应具有以下特点：
①随着药物与机体接触剂量的增加，机体对该物质的代转化速率降低或该物质由体消除速度变慢；②机体各种物质代过程中具有关键意义的酶被抑制，或某些酶系统的相对活力发生改变。
③由于某些没被抑制，与其有关的天然底物在体浓度增高，或/及在负荷试验中对专一性底物的代能力降低，如胆碱酯酶。
11.试述毒性作用的分类
1.局部作用和全身作用
局部作用是指药物对与机体最初接触的部位所造成的直接损害作用。
全身作用是指经吸收、分布至机体的其它部位后才产生的损害作用。
2.可逆作用和不可逆作用
可逆作用指停药后可自行消失的毒性作用。
不可逆作用是指停药后仍继续存在甚至进一步开展的毒性作用，例如某些实质性损害。
3.速发作用和迟发作用
速发作用指在一次接触后段时间即引起的损害作用。
迟发作用那么在一定的时间间隔后才发生，甚至停药后才发生。
4.变态反响和特异质反响
变态反响是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反响，由于既往已被该类药物致敏所致。
特点：
1.过去有接触史。
2.不呈典型的S型剂量—反响曲线。
特异质反响：
指机体对药物的一种遗传性异常反响。
12.试述毒性作用的常用参数
毒性上限指标：
引起实验动物急性中毒死亡的剂量〔或浓度〕，是评价药物毒性和危险性的一类重要参数。
包括①绝对致死量〔浓度〕：
LD100或LC100，指药物引起一群实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
②半数致死量：
LD50或LC50，指药物能引起一群实验动
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