肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展全文.docx
《肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展全文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展全文.docx（7页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展全文
2021年肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展（全文）
17世纪中后期，被管为微生物学之父的AntonivanLeeuwenhoek首次在从不刷牙老人的牙垢里发现了微生物，经过4个多世纪的硏究发展，直至2008年全球启动人类元基因组计划，通过对人体内所有的微生物群落进行测序和功能分析，人们才渐渐揭开了微生物世界神秘的面纱。
人类肠道中存着一个庞大的、复杂的、动态平衡的微生物群体，其数量约为100万亿，种类多达1000多种，人体中微生物总重量可达2kg,肠道菌群包括细菌、古生菌、病毒、真菌和原生动物，其中细菌在微生物群中占主导地位（99%）。
Rothschild等硏究显示，饮食和生活方式是塑造微生物组组成的最主要因素，宿主遗传因素仅导致人与人之间微生物组差异的2%。
而肠道的深度测序研究微生物群落学
揭示了影响肠道菌群组成的126个外源性和内源性宿主因素，包括
12种疾病、31个内在因素、19个药物组、60个饮食因素.4个吸烟类别。
而早在肠道菌群作为疾病相关性因素走进人们视线之前，2型糖尿病（T2DM）就因发病率逐年增加而成为人们关注的焦点。
世界卫生组织预测到2035年，糖尿病将从集中在发达国家发展至低收入国家，并成为全球第七大死因。
国际糖尿病联合会（internationaldiabetesfederation,IDF）估计,至2040年，全世界被诊断患有T2DM的人数将从目前的4.15亿增至6.4亿。
除了T2DM发病率逐年升高，其伴随的并发症更严重,T2DM会导致加速血管老化相关的微血管病变和大血管病变。
大量硏究表明，糖尿病是心、脑、肾、血管疾病致死致残的最主要危险因素。
由此可见，我国糖尿病的防控工作面临舂严峻挑战，这就迫切要求我们更进一步找到其发病机制及相应的高效、安全的预防或治疗策略。
01
肠道菌群与T2DM
随着人们硏究微生物的手段、技术不断发展，人们逐渐发现肠道微生物作为人体不可缺少的"隐形器官"，其在多种疾病中发挥重要作用，肥胖、糖尿病以及心血管疾病均与胃肠道微生物失调密切相关，其中以T2DM为代表。
研究表明，T2DM患者的肠道微生物不仅表现出更高菌群浓度，并且在结构及功能上均异于正常人,其中与血糖正常者相比，糖尿病前期患者有5个菌属及36个分类单元的丰度差异明显,在菌属水平,梭菌的丰度显著下降，萨特氏菌属和链球菌属的丰度显著增加。
而进一步的硏究发现,有促糖尿病发生作用的细菌包括粪拟杆菌、变异梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌、脱硫弧菌属、加氏乳杆菌、变形链球菌和副流感嗜血杆菌等；而有抗糖尿病作用的细菌有梭状芽胞杆菌、直肠真杆菌、罗斯氏菌、疣微菌科和晋氏粪杆菌等。
虽然肠道微生物影响T2DM发生发展的机制目前并未完全明确，但就已有的硏究显示,肠道微生物可能通过调控能量吸收和脂肪代谢、胆汁酸代谢、影响短链脂肪酸（shortchainfattyacid,SCFA）产生、调节某些激素的分泌等多个机制影响着糖代谢，值得一提的是,2018年FredrikB.ckhed教授介绍了肠道菌群影响糖代谢的新机制一一丙酸咪哩影响（mammaliantargetofrapamycin,mTORCI）信号通路z减少胰岛受体底物（isletreceptorsubstrate,IRS）的产生，阻断胰岛素信号,从而加速舂糖尿病的发生发展。
这就为肠道菌群与T2DM关系的研究提供了新的思路。
02
肠道菌群影响糖代谢的机制
2.1肠道菌群与能量吸收和脂肪代谢众所周知，肥胖常可作为T2DM发生发展的关键因素之一。
CKB研究表明，在中国人群中,不管是全身性肥胖还是中心性肥胖患者，糖尿病发病风脸均显著升高。
Ley等通过对动物模型及肥胖人群肠道菌群的分析发现，肥胖者与非肥胖者肠道中菌群构成存在很大差异，肥胖人群肠道拟杆菌门丰度降低,而硬壁菌门丰度升高,且肥胖者减轻体重1年后肠道菌群构成与非肥胖者相似；同时发现相较于接受瘦型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，接受肥胖小鼠肠道菌群的无菌小鼠体重明显增加,粪便内残留能量较少。
该硏究充分说明了肠道菌群与肥胖的形成是互为因果的密切关系。
肠道菌群失调导致肥胖进而影响糖代谢的机制可能与以下几点有关,研究发现某些肠道细菌的基因组中具有庞大的多糖代谢基因，能够分解宿主无法消化吸收的碳水化合物以及动物性多糖。
通过对肠道的元基因组测序发现，肥胖小鼠能更有效地获取能量,致使宿主能量的输入增加，促进脂肪的储存。
肥胖者肠道菌群还能降低腺苜一磷酸（adenosinemonophosphate,AMP）活化蛋白激酶的磷酸化,从而降低禁食诱导脂肪因子（fastinginducedadipocytefactor,Fiaf）的表达，Fiaf是肠上皮细胞产生的的脂蛋白脂肪酶的抑制因子，能抑制脂肪酸的吸收，并促进脂肪酸在骨骼肌细胞和脂肪细胞中的氧化,从而减少人体脂肪的积累；另一方面，肠道菌群可直接调节肠上皮细胞Fiafz导致机体三酰甘油沉积,从而影响机体内的脂代谢导致肥胖。
2.2肠道菌群调控胆汁酸的代谢胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料合成分泌的一类弱酸性有机物,其功能主要是促进脂类营养物质的消化和吸收，在脂肪代谢中起着重要作用。
体外和体内实验均发现，胆汁酸能够降低磷酸烯醇丙酮酸竣激酶、葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1,6-二磷酸酶基因的表达，从而抑制糖异生。
近年来硏究发现，胆汁酸还可以通过激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在T2DM发生发展中发挥着重要作用：
胆汁酸可激活小肠细胞内的法尼酯衍生物X受体（farnidinederivativeXreceptor,FXR）,诱导其产生纤维母细胞生长因子15/19（fibroblastgrowthfactor15/19,FGF15/19）,FGF15/19能以内分泌因子的方式发挥作用，改善葡萄糖耐量，增加胰岛素敏感性，还能激活胰岛细胞内FXR后调节胰岛素的转录和分泌；另外，胆汁酸可激活小肠细胞及胰岛细胞表面的硫醇鸟苜1受体・5（thiolguanosinereceptor-5,TGR-5）,介导肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1（glucagonlikepeptide1,GLP-1）,GLP-1能够促进胰岛细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌,抑制食欲及摄食，延缓胃排空。
而肠道菌群与胆汁酸的合成和转化密不可分，肠道中有多种微生物参与了胆汁酸分子的最后修饰。
肠道菌群能水解结合胆汁酸上的牛磺酸和甘氨酸基团，并使游离初级胆汁酸脱起基，最后完成差向异构的修饰作用，这是肠道菌群调节胆汁酸最主要的方式。
Narushima等通过将人类粪便中的细菌接种到无菌小鼠体内，发现人类粪便中的多种细菌参与了小鼠体内的胆汁酸代谢，其中类杆菌可促进结合胆汁酸向游离胆汁酸的早期解离，梭菌能进一步促进游离胆汁酸的7*轻基脱氧,而脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜杆菌、李斯特菌以及某些乳酸菌、双歧杆菌则可以通过产生胆盐水解酶来催化结合型胆汁酸第24位碳原子上的酰胺键水解，从而使结合胆汁酸与游离胆汁酸比例显著降低，影响脂质的消化吸收。
除了能调节胆汁酸的合成和转化，有些肠道菌群还可以影响胆汁酸的重吸收，这可能与顶膜钠离子依赖性胆汁酸转运体（apicalmembranesodiumion-dependentbileacidtransporter,Asbt）的表达有关，Asbt的表达水平与小鼠粪便中胆汁酸的排泄率显著相关,Asbt敲除小鼠粪便中胆汁酸排泄率较野生型小鼠増加了10~20倍。
而另一研究发现破坏小鼠肠道菌群稳态后，小鼠回肠末端Asbt表达水平显著增加。
综上所述，肠道菌群失调可导致胆汁酸的合成和转化失衡，从而影响机体内脂质的消化吸收，进一步影响糖代谢。
2.3肠道菌群与其代谢产物短链脂肪酸（SCFA）,90%是肠道细菌发酵膳食纤维以供自己能量所需产生的代谢产物，主要包括丁酸、丙酸和乙酸，他们在宿主肠道内的比例约为1:
1:
3,正常人体肠道内每日可产生50〜100mmolSCFA,而结肠细胞多以丁酸盐为产能物质。
目前多项硏究已证实了SCFA在代谢性疾病中有显著的生物学效应。
杨晓庆等通过对正常组、高脂组、糖尿病组、模型给药组小鼠粪便中SCFA的检测发现，糖尿病组小鼠粪便中SCFA含量明显高于正常组，而模型给药组小鼠粪便中SCFA含量明显高于糖尿病组，说明作为肠道菌群的代谢产物，肠道中SCFA含量与糖尿病的发展有着密切的关系。
SCFA作为肠道菌群的代谢产物又能反过来影响肠道菌群的结构，其中较为受关注的SCFA为丁酸。
Guilloteau等通过动物试验发现，丁酸能有效的提高肠道内有益菌和有害菌的比例,这可能与丁酸分解的氢离子有关，丁酸在肠道细胞内分解为丁酸根离子和氢离子，降低了肠道pH值，而使得乳酸杆菌等有益菌大量繁殖，使大肠杆菌、沙门杆菌等有害菌大量死亡。
同时有硏究发现如给予胰岛素抵抗模型小鼠口服丁酸钠治疗，可显著提高小鼠的胰岛素敏感性；而大量硏究表明2型糖尿病患者肠道内产丁酸盐菌群明显少于正常人，更进一步证实了SCFA与T2DM关系密切。
有关SCFA影响糖代谢的机制，目前硏究认为SCFA可通过与肠细胞表面受体（Gproteincoupledreceptor41,GPCR41）或GPCR43作用，促进肠道激素如5-羟色胺（5-HT）、胰高血糖素样肽（GLP-1）和酪酪肽（PYY）等的分泌，而这些肠道激素可通过各种途径调节肠道对食物能量吸收的平衡及调节胰岛素的分泌释放，进—步调节糖代谢。
如Chambers等发现超重人群在长期服用丙酸盐后,食物摄入显著减少,不仅控制了体质量的增加，另一方面促进了PYY及GLP-1的分泌，有效地改善了胰岛素抵抗。
2018年Koh等发现肠道菌群影响糖代谢另一可能的新机制一一丙酸咪呼影响mTORCI信号通路，减少胰岛受体底物（IRS）的产生，阻断胰岛素信号。
该研究通过监测体外肠道模拟试验中丙酸咪瞠的生产动力学，证实了丙酸咪瞠是T2DM相关微生物区系的一种代谢产物，较正常组相比，T2DM患者肠道微生物具有更高的产生组氨酸衍生物丙酸咪呼的能力。
通过检测不同糖耐量水平人群外周血丙酸咪哩的浓度，研究发现，治疗初发型糖尿病患者外周血中丙酸咪哩浓度较糖耐量正常者显著增高，侧面说明了丙酸咪瞠可能与糖代谢的调控有着不为人知的关系。
该硏究还进一步证明了丙酸咪哩影响糖代谢的机制一—抑制酪氨酸磷酸化或降低蛋白质水平，从而在IRS水平上负性调节胰岛素信号转导。
丙酸咪哩被证明是p38Y-p62-mTORC1通路的激活剂，而此通路的激活最终能抑制胰岛素信号转导通路。
2.4肠道菌群与激素除了已知的胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素及甲状腺激素等激素关系到糖代谢的调节，近年来硏究发现还有其他激素参与了机体的糖代谢过程，其中主要有胰高糖素样肽-1（GLP-1）、P物质、脂联素、瘦素等。
GLP-1类似物是一种人体内天然存在的肠促胰岛激素的类似物，主要由L细胞分泌,通过延迟胃排空、抑制摄食中枢、促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素,降低血糖。
目前人们关注较多的还有脂联素和瘦素,脂联素与瘦素均为机体脂肪细胞合成分泌的多肽类激素，而Kharroubi等发现胰岛B细胞大量表达脂联素受体mRNA,说明脂联素可能作用于胰岛B细胞调节胰岛素的合成分泌。
国内研究发现，T2DM患者血清中脂联素水平显著低于正常人，且随着糖尿病的进展呈下降趋势。
而Kulkarni等通过对小鼠持续灌注瘦素分析胰岛素变化发现,不管是基础状态还是高糖刺激胰岛素分泌时刻，瘦素灌注后胰岛素分泌均减少50%以上。
而越来越多的研究却发现机体肠道内微生物直接或间接的参与了这些激素的合成分泌。
动物实验表明，万古霉素诱导肠道菌群失衡小鼠模型血清活性GLP-1明显增加，说明肠道菌群的失调能上调结肠细胞GLP-1的合成。
而蒋岚等通过检测对照组和益生菌辅助治疗组血浆脂联素水平发现，益生菌能有效升高血浆中脂联素水平。
肠道菌群与其他肽类激素的关系还有待进一步硏究证实。
03
肠道菌群与口服降糖药物
随舂科学技术的发展，目前市场上的口服降糖药物主要有磺腺类、双弧类、c（-糖昔酶抑制剂、二肽基肽酶IV（dipeptidaseIV,DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽」（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2（Sodium-glucoseco-transporter2,SGLT2）抑制齐!
］等。
二甲双呱作为降糖治疗的一线药物，主要通过抑制肝脏葡萄糖输出、改善组织对胰岛素敏感性等机制发挥降糖作用。
有研究者通过对二甲双弧治疗的初发T2DM患者的粪便测序发现，较安慰剂组而言，二甲双弧对照组患者粪便中产丁酸盐和丙酸盐的细菌数量显著増加。
同样被作为一线降糖药物的*糖苜酶抑制剂，以阿卡波糖作为代表，也被发现口服阿卡波糖治疗4周后，T2DM患者肠道内有益菌数量增加,而有害菌数量减少。
而另两项研究进一步证实口服阿卡波糖能增加T2DM患者肠道内双歧杆菌数量。
目前尚无更多硏究表明其他各种口服降糖药物是否同样参与了糖尿病患者肠道菌群的调节，但不可否认,肠道菌群为其降糖机制研究开辟了新的思路。
04
结语与展望
肠道菌群在漫长的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，使得菌群与菌群之间，菌群与宿主之间，逐渐形成一种动态平衡,它们相互依存又相互制约，成为了机体内不可缺少的"隐形器官"。
随着科技发展,人们开始使用16s-rRNA测序鉴定肠道内微生物区系，随后针对其局限性，发明了全基因组猎枪测序，并进一步发现肠道菌群与各种疾病密切相关，特别是近年来发病率显著增加的T2DM。
通过上述肠道菌群影响糖代谢的机制，人们进行回顾性研究发现已有的多种抗糖尿病药物，如二甲双弧、阿卡波糖,均对T2DM患者的肠道菌群有一定的改善作用，我们不妨大胆设想其他口服降糖药物也参与了T2DM患者的肠道菌群的调节。
同时从肠道菌群这个新视角，目前已衍生出了各种治疗糖尿病的新策略，如益生菌的靶向运输、巴氏消毒及活菌应用、粪便微生物移植、转基因微生物的应用等。
由于肠道菌群种类和丰度与饮食密切相关，我们期待未来可以通过干预患者饮食，调节肠道菌群及其代谢产物如短链脂肪酸、丙酸咪哩等，寻找更简便、安全、有效的新型预防和治疗T2DM的策略。
升级会员 