放射化学.docx

放射化学.docx

《放射化学.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《放射化学.docx（23页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

放射化学

放射化学

第一章放射性药物的基本知识

一发展简史

1913普勒舍尔镭盐,1920226Ra→222Rn，1926214Bi测臂与臂之间的血循时间，1931劳伦斯回旋加速器，1934约里奥居里制得第一个人工放射性核素，1935G.Heversy同位素示踪原理，1936J.H.Lowrence32P来治疗亲骨髓性白血病，1938S.Hertz131I治疗甲状腺疾病

二放射性药物基础知识

（一）★放射性药物：

用于诊断、治疗、科研上的含有放射性核素的化学制剂和生物制剂，包括标记化合物，显像剂，示踪剂，分子探针

（二）放射性核素元素：

原子序数（质子数）相同，同位素：

质子数相同，中子数不同，同质异能素：

质子数相同中子数相同核能态不同

核素：

质子数相同，中子数相同，核能态相同

（三）★核衰变：

放射性核素的核自发放射出一种或几种粒子或能量而转变成另外一种核素或过渡到另外一种状态的过程。

衰变方式：

α、β、γ

（四）★半衰期物理半衰期（T1/2）某一放射性核素在衰变过程中，原有的放射性核素原子核数减少到原来一半时所需时间。

生物半衰期有效半衰期

（五）放射性活度：

放射性强度的物理量，单位时间内发生的核衰变次数，国际单位--贝可-Bq（becquerel）1Bq=1衰变/秒1Ci=3.7×1010Bq

（六）★比放射性活度：

单位质量物质内所含有的放射性活度单位：

Bq/gmci/g

放射性浓度：

单位体积溶液中或气体中所含有的放射活度Bq/l

（七）放射性核纯度:

所需要的放射性核素的放射性活度占总放射性活度的百分比

（八）★放射化学纯度：

规定特定化学形式的放射性活度占总放射性活度的百分比，临床使用要求大于90%

要素：

特定化学形式，特定的放射性核素，只与放射性杂质有关

（九）化学纯度：

规定的化学形式的物质质量占总物质质量的百分比。

相关因素--放射性和非放射性杂质

复习题：

核特征：

核衰变，半衰期，能谱

放药的质量参数：

放射性比活度，放射性核纯度，放化纯度

★三放射性药物的作用原理

★基于两点：

（一）化学结构：

参加机体的生理生化过程

（二）放射性核素：

利用放射性达到诊断与治疗目的

（一）化学结构：

功能性吸收与排泄，参与代谢，离子交换，简单弥散与分布，细胞吞噬，毛细血管阻塞，特异导向结合

（二）放射性核素

诊断用放射性核素特征：

①非显像用：

同质异能跃迁（IT）或电子俘获（EC）

②显像用：

IT或EC衰变，能量为100-511keV，半衰期合适

治疗用体内放射性核素特征：

①以α、β粒子或内转换电子、俄歇电子②长半衰期③能量一般大于体内诊断用核素能量

√四放射性药物的主要类型

使用目的和用途分为1诊断用体内放射性药物：

显像和功能测定（正电子是一类特殊的放射性核素）2治疗用体内放射性药物3治疗用体外放射性药物4体外放射性诊断试剂：

放免分析5治疗亦有外用的敷贴剂

★五放射性药物特点①放射性②有效期短--3个半衰期③微量，低浓度，但纯度和比活度高④无药理作用，应用安全性大

六放射性药物的命名：

数字+核素名称+化合物名称

第二节放射性药物制备技术

制备过程：

核素的生产，配体的合成，放射性药物的标记

★一核素的生产：

①基本来源：

反应堆，回旋加速器

②次级来源：

核素发生器

（一）反应堆反应堆制备的放射性核素

核反应堆和回旋加速器生产放射性核素概况

特性

核反应堆

回旋加速器

生产方式

中子轰击

带电粒子轰击

主要反应

（n,γ）,（n,p）（n,α）,（n,f）

（d,n）,（α,d）（α,np）,（p,n）

质子-中子比

中子过剩

缺中子

缺质子

质子过剩

子体放射性

β-

β+,EC

★★（三）核素发生器

★1定义:

一种从较长半衰期母体核素中分离出较短半衰期子体核素的装置

★2分类---按分离技术（分离原理）分类:

柱层析发生器,萃取发生器,升华发生器

★①柱层析发生器:

定义:

母子体核素在某种吸附剂或离子交换树酯上分配系数不同进行分离。

特点：

操作简便，安全快速，可随时淋洗

②萃取发生器：

定义：

母子体在两液相体系中分配比不同进行分离。

特点：

大规模生产，获得高放射性比活度的子体核素，操作及设备复杂。

③升华发生器：

定义：

利用母子体核素挥发温度不同进行分离。

特点：

同萃取型发生器。

★3核素发生器的主要性能参数：

（1）母体核素：

①半衰期长②分离时能较少的混入子体核素中③来源容易。

（2）子体核素：

①半衰期要适当短②产品的比活度高③衰变射线及类型适合医用④良好的药物学和化学性质易于标记④衰变后的子体是稳定性核素。

核素制备（3）分离系统合适：

有效分离母子体放射性核素，引入有害杂质要少，分离技术影响到洗脱效率。

★4母子体平衡及淋洗间隔时间：

①暂时平衡母子体衰变生长体系：

②长期平衡母子体衰变生长体系：

T1>>T2

淋洗曲线及意义

常用发生器

发生器

母体放射性核素

子体放射性核素

发生器类型

母体

T1/2（d）

生产方式

子体

T1/2（min）

γ能量（keV）

衰变方式

吸附剂

洗脱剂

钼锝

99Mo

2.8

98Mo（n,γ）

99mTc

361

149

IT

酸性Al3O2

0.9%NaCl

锡铟

113Sn

118

112Sn（n,γ）

113mIn

100

393

IT

ZrO·H2O

0.05NHCl

复习题：

①放射性药物的作用原理（诊断与治疗放射性核素的特征）②核素发生器的主要性能参数③母子体平衡时间（淋洗间隔时间）

二放射性标记化学

（一）基本知识★放射性标记:

化合物分子中一个或若干个原子被放射性核素的原子所取代，该过程称放射性标记。

1.同位素标记或理想标记：

化合物分子中的原子被其放射性同位素原子所取代。

特点：

化合物标记前后理化性质无变化。

2.非同位素标记:

化合物分子中的某原子被另外的放射性核素（非同一元素）所取代.3.双标记:

化合物分子中的原子被两种放射性核素所取代（两种元素的放射性同位素,同一种元素的两种放射性同位素）4.定位标记:

放射性核素标记到化合物中指定的位置5.均匀标记:

放射性核素均匀标记到化合物所有该同位素的位置，既其标记率符合统计学均一性6.全标记:

常用于氢标记，指被标记化合物分子中所有的H原子均被其放射性同位素所取代7.准定位标记:

放射性核素的标记位置也用数字表示，但仅从理论上推断，未经有效实验证实.

✔

（二）制备化学:

化学合成法,交换反应法,生物合成法（反冲标记法和气体曝射法，联接标记法，络合物形成法，正电子放射性药品的制备方法）

1．化学合成法：

以简单的放射性化合物为原料，经过一定的化学反应后，把放射性核素结合到较复杂的化学结构的指定位置上。

注意：

放射性核素在合成中比较最后的一步引入，合成路线的选择合理。

特点：

反应可控，实现定位反应。

考虑的问题：

合成前体，合成路线及方法，可操作性。

2.交换反应法：

亦称同位素交换法--特定条件下放射性核素与其自身的非放射性同位素互相交换位置。

R127I+131I→R131I+127I

特点：

简便、快速、不需制备前体，适于标记昂贵的复杂化合物。

缺点：

不易作定位标记，中心原子不易标记。

其它特点：

产物载体多;比活度低;★反应为可逆,分离困难;氚标记定位困难;原理简单,但实现该类反应核素少

3．生物合成法：

以生物体本身作为放射性药物的加工厂

①全生物合成:

优点:

不论结构如何复杂,只要分离合适,就可合成;产品与生物体内有相同异构体;可生成许多位置上同时带标记的分子,可得到比活度很高的化合物?

?

?

（下矛盾）;一次实验得到多种标记产品;缺点：

标记位置难以控制;产物可产生结构等类似的结构物,分离难；一般产量均低

②酶促标记：

特点：

定位困难，原料投入大，影响因素多，产物比活度低，可得到其它标记手段无法得到的放药

③反冲标记法和气体曝射法：

反冲法利用某些反应所产生的具有高动能的反冲原子，使之与某些化合物形成放射性药品的方法。

④联接标记法：

一种间接标记法:

先用放射性碘分子标记某一化合物，再将此标记物与欲标记的蛋白相接，适于标记相对分子量大于1万的蛋白质

⑤配合物形成法：

配合物的定义：

配位化合物（简称配合物）是由可以给出弧对电子或多个不定域电子的一定数目的离子和分子（称为配体）和具有接受弧对电子或多个不定域电子的空位的原子或离子（统称中心原子）按一定的组成和空间构型所形成的化合物。

配体：

①无机：

H20，Cl-，F-，NH3等②有机：

含N，0，S的基团EDTA，DTPA③络合能力为S>N>O>X（卤素）。

中心原子：

金属阳离子

（三）放射性药物制备要求（简答）①由于原料和放射性核素来源不易，力求制备产率高，原料尽量回收②放射性：

微量生产；标记方法、分离和分析上均需采用微量和超微量技术③选择制备流程少，要求操作步骤少，时间短，并在相对最后一步引入核素④注意辐射防护和无菌，无热原操作。

第三节放射性药物质量控制技术

一√标记物的质量需要：

①标记产物的稳定性②失活或变性③核素效应④辐射自分解

二质量检验项目：

1.物理学方面：

包括①性状：

颜色，澄明度（注射液），粒度（胶体或悬液）②放射性核纯度：

可能来源：

发生器漏出或核反应副产物。

测定方法：

用能谱测定，测半衰期。

③活度。

放射性比活度：

直接测定法：

假设放化纯度为100%；峰面积扫描法；**记录标记时间和数据。

2.化学方面：

①pH值：

用★精密pH试纸，允许在2-9之间②化学量--影响标记率和体内定位，并可能给用药者带来危害（化学纯度，杂质限量）★★③放射化学纯度：

⑴色谱法：

纸层析，薄层层析，高效液相色谱⑵测定层析谱放射性的方法：

分段剪取测定，放射性扫描仪测量。

3.生物学方面：

细菌检查，细菌内毒素，安全试验和体内分布实验。

★层析操作步骤：

1.选择和准备合适的层析系统（包括固定相和流动相）:

①该系统使所有杂质分开②层析时流动相使主要成分比移值（Rf）在0.3-0.7之间③极性强的组分宜选择极性强的展开剂（流动相）和吸附力强的吸附剂（固定相）

2.点样玻璃毛细管:

①点样点距底边2cm左右②取样量8ug左右，体积在20ul左右，点样半径在2-3mm③避免多次点样，以免造成组分分离④若是薄层，点样勿损伤表面

3.展开:

①将纸或薄层板放入准备好的层析液（展开剂）中②*浸入距离在0.5-1cm，切忌层析液（展开剂）浸入点样点*③可垂直或成一定角度均可④密封展开室⑤展开完毕的条件是达到展开前沿

★比移值（Rf）：

样品点样点至层析峰值中心的距离与点样点距层析液展开前沿的距离比值

4.测量（分段剪取测定；放射性扫描测定）:

薄板干后，按选定的方法进行测量。

注意：

避免用热风吹干，不稳定的药物选用氮气流吹干。

若选用分段剪取测量时，对滤纸或薄板进行编号，勿混。

测量误差来源：

①因操作不当使标记化合物在层析纸或板上分解而使得出放化纯度值偏低

②层析条件选择欠妥，分离效率不高，使杂质不能分离而造成放化纯度值偏高

③因样品或杂质具有挥发性而造成的误差。

如样品有挥发性，则放化纯度值偏低，杂质有挥发性则放化纯度值偏高

④对于比放射性很高的氚标记化合物，如不加载体会造成样品在层析纸或板上的不规则吸附，而使放化纯度值偏低，因此点样时必须加入适当的载体或溶剂，稀释到合适的放射性浓度和化学浓度。

一般点样的化学浓度以4-5mg/ml为好，点样量为2ul，（约含8ug左右），放射性浓度以1mCi/ml为好

讨论1：

对于一个采取纸色谱法测量某物放化纯度的操作，如果在初始段有较大放射性吸收值，而其它部分差别不大，问该结果是否可信？

为什么？

（不可信）

讨论2：

总结操作纸色谱法测放化纯度时的注意事项

（了解）HPLC法测定原理:

高效液相色谱法（HPLC），由于采用具有高柱效的均匀的小颗粒填料，具有良好的分离效果。

但小颗粒填料会引起高阻力，需用高压输送流动相，故又称高压液相色谱法。

利用样品组分在两种不相溶的相间的分配来进行分离,一种液相为流动相，另一种是涂渍于载体上的固定相。

不同样品组分在固定相和流动相中具有不同的分配系数，通过分配→再分配→反复多次分配（上万次）→被测组分分配系数不同→差速迁移→分离。

HPLC系统主要组成：

HPLC系统一般由输液泵、进样器、色谱柱、检测器、数据记录及处理装置等组成。

其中输液泵、色谱柱、检测器是关键部件。

（四）标记位置及定量分布测定：

当需要特定标记位置的放射性药物时，不同标记位置的该种化合物，也成了它的放射化学杂质。

方法：

降解法：

核磁共振及质谱

生物活性：

放射性药物在体内的生物学行为，标记物与受体的亲和力，标记抗体与抗原的免疫生物活性。

标记后的药物活性不应改变，通常与未标记物的活性在相同条件下进行比较。

三生物学方面--生物分布：

材料小白鼠、其它大动物。

方法：

给药后不同时间处死动物解剖测器官或组织的放射性。

大动物法可作全身显像，勾画感兴趣区，计各器官摄取放射性的百分数。

复习题：

放药的制备化学技术包括哪些？

各自特点是什么？

影响放药质量的因素包括什么？

质量控制技术通常为哪些方面？

常规检验项目是什么?

放化药物的质量控制技术包括哪些，具体操作要点

★常规操作的质量控制项目包括哪些

影响放射性标记物稳定的因素包括哪些

试述放药的放化纯度测定方法，纸层析操作时的注意事项

第二章医用放射性核素化学

第一节放射性锝化学

锝（Tc）

ⅦB族-1--+7※稳定+4、+7+5、+6价歧化反应

核性质

99Mo→（β2.8d）99mTc→（γ6.02h）99Tc※※Eβ=748kev,Eγ=149kev

二生产核素技术及质控

（一）核素发生器类型

裂变发生器凝胶型堆照型

（二）裂变99mTc发生器※

1操作要点

1）无菌2）保持淋洗管道系统的密闭性和畅通3）每次淋洗抽干4）pH值在6—75）首次淋洗应质检，合格后才能使用6）淋洗时间间隔不超过48h，最好为24小时一次，一天洗两次较好洗脱液放置时间不宜过长

7）测淋洗曲线

2洗脱液的质量控制

1）外观无色澄明状2）pH值4—73）监测Al3+①来源：

层析柱漏出②危害，影响标记或诊断③检测方法：

标准铝试液比色，限量小于10ug/ml

检测钼（Mo）

（三）凝胶型发生器※

1操作要点制备原理与裂变的无机交换剂表面吸附不同，其子体的分离是一个从凝胶颗粒内部转移到液相的过程，因此凝胶必须经常浸泡在液相中不能干涸

2技术特点

①淋洗曲线宽4—7ml段②洗脱效率随时间降低③到货后最好用50ml生理盐水进行彻底淋洗以保证第二天洗脱液的质量达到要求

3洗脱液的质量控制

不需检测铝含量，需检测锆含量限量小于20ug/ml（因母体是ZrO99MoO4）其余检测项目同裂变相同

※裂变发生器与凝胶发生器技术比较

①裂变色谱柱洗脱峰高位较前，峰宽窄，且不随时间变化凝胶色谱柱洗脱峰相对较后，峰宽宽，随时间再增宽，后移

②凝胶色谱柱个别出现忽高忽低活度现象

③技术不同：

裂变柱要保持相对干；凝胶不能干；

三锝标药物

※

（一）+7价锝及其制备

1）高锝酸钠（洗脱液）用于多脏器显像如胃2）锝硫胶体（Tc2S7）

锝硫胶体制备时注意

①酸性条件②加入过量配位剂，屏蔽铝离子③加入胶体保护剂，如明胶

（二）其它价99mTc络合物药物及制备

1不同价位锝药物

+4价99mTc-植酸钠，-DTPA，-MDP，-葡萄糖酸钙，DMSA等

99mTc放药中常见的配合物

299mTc（Ⅶ）的还原方法（其它价位锝制备）

（1）化学还原法

※※氯化亚锡（SnCl2），连二硫酸钠（Na2S2O4），FeCl2和Vc，FeSO4等

防止Sn2+被氧化的措施※※

①Sn2+的称量和加样时间尽量短②瓶中防止空气进入，可充氮③尽量用新鲜的洗脱液④添加适当的抗氧化剂

防止Sn2+水解的措施※※

①保存在酸性条件下②现用现配且加入过量配位剂

（2）电解还原法

（3）电解化学法

3常用的99mTc标记配体

（1）含氮配体：

EDTA（乙二胺四乙酸）DTPA（二乙三胺五乙酸）ENDA（N，N‘乙二胺二乙酸）EN（乙二胺）

（2）卤原子配体（3）含氧配体

4※※影响99mTc标药物配位因素

（1）还原剂种类和浓度对还原价态有影响

①SnCl2：

+4，+5价；Na2S2O4：

+1价

②其浓度对氧化态有一定影响，如DMSA，但大多数是提高浓度也不能进一步还原

（2）配体不同配体可得到不同氧化态的锝

①99mTcO4-+Na2S2O4不加配体得黑色TcO2②+Hacac--99mTc（acac）3：

+3红色

③99mTcO4-+CNR--[99mTc（CNR）6]+：

+1白色④+HSCH3CH3SH--[TcO（SCH2CH2S）2]-+5橙色

螯合剂的用量和浓度都会影响标记率和放化纯度反应体积适当

（3）pH值如DMSA标记

1—4时肾显像剂99mTc（Ⅳ）-DMSA

≥7肿瘤显像剂99mTc（Ⅴ）-DMSA

Tc-Sn胶体在pH值越高时越易形成

pH值不当还将影响标记率（一般在弱酸介质中进行）

（4）反应介质同一配体不同介质得不同配合物

（5）加热

（6）反应时间

（三）锝标记物的质量保证和控制

1）pH值测定符合规定2）澄清度符合规定3）粒度若颗粒剂，则要求粒度4）杂质限量：

99Mo，Al3+，Zr4+，99Tc含量合格

5）※※放化纯度（纸层析或TLC）※99mTc标记物中四种形态的99mTc

①99mTc标记化合物称主产物②水解物③99mTc-Sn胶体④99mTcO4-

※※常用药物的层析方法

※锝广泛应用的原因：

母体便宜、半衰期合适、是单一γ射线发射体、能量不高、易得到、操作简便、淋洗时间短、淋洗液新鲜

复习题

*99mTc的核方程式

*核素99mTc的生产方式及操作要点

*99mTc常用药物的标记价态、方法、及影响其形态的配位环境

*试论述99mTc及其标记药物在SPECT技术中得以广泛应用的特性

*99mTc标记药物中的几种锝的形式及成因

第二节正电子核素化学

核素特点

（1）发射正电子，产生湮没辐射

（2）人体基本元素

（3）T1/2短，安全。

可给予病人较大剂量，在瞬间达到足够计数，获得清晰的图像，病人所接受的辐射量相对少（4）既可提高影像的分辨率，又可准确查明体内放射性药物的立体定位，结果更准确可靠

常用正电子核素及其特点

放射性核素※T1/2β+衰变率（%）γ射线能量

11C20.4min99.8511

13N10.0min100511

15O2.05min99.9511

18F109.6min97511

核素产生方式：

回旋加速器为主，也可由核素发生器产生。

（一）11C标记化合物的合成

111C标记前体的制备

CO2→11CH3I※※可以将标记前体制备成具有较高活性的酰卤化物或格氏试剂等

2复杂的11C标记化合物的快速化学合成

311C标记化合物的生物合成

411C标记的放射性药物

（二）放射性13N药物的制备有关13N的核反应

—————————————————————————————————————

入射粒子核反应Q值（Mev）E（阈能，Mev）

————————————————————————————————————

P16o（p，α）13N-5.25.5__________________________________________________________________

13NH3的制备流程

还原法（p,a）13N16o→13NO2-、13NO3-→收集瓶（NH3）

13NH3-H2O质量控制指标

1放射性核纯度2化学纯度3※放化纯度TLC:

硅胶板,水:

丙酮:

丙酸=2:

3:

1,扫描或剪段用计数仪测得放化纯度4比活度或放射性浓度5一般性状:

无色澄明pH=6.0-8.0

※※（四）放射性18F的制备

•氟元素中只有19F是稳定,只有18F适合于医用•亲电子18F-F2的制备

放射性18F药物的制备主要用亲电子和亲质子两种氟化反应制备。

较常用的亲电子氟化剂前体[18F]XeF2CH3COO18F

18F-FDG亲核取代法※

主要氨基聚醚Kry2.2.2催化法是目前首选并广泛使用的方法

He将18O（p,n）18F传出靶室通过预先活化的QMA柱俘获18F-→用含K2CO3和Kry2.2.2

洗脱液将F离子洗至反应瓶,后蒸干,加乙腈再蒸干→将三氟甘露糖溶于乙腈中,加入反应瓶110℃油浴中反应5min2F脱氧葡萄糖→吹入N2,吹干乙腈,加入1molHCl,加热,水解去乙酰基,再加入磷酸盐终止反应,调p值中性→加压将所有溶液通过C18反相柱三氧化二铝柱除菌滤膜→18F-FDG

一、18F-分离

18O（p,n）18F，18F-阴离子通过一个离子交换柱，HCO3-释放同时，18F阴离子被吸附到交换柱上。

二、相位转移三、三氟基团的标记四、碱水解五、层析纯化分离阴离子的交换柱、分离阳离子的交换柱、分离碳酸盐的交换柱、分离副产物的反相柱六、合成后处理

18F-FDG质量控制指标

1放射性核纯度

2化学纯度（所用试剂量好选用色谱级）

3※放射化学纯度

1影响因素:

未反应氟化物、部分乙酰化的脱氧葡萄糖衍生物

2HPLC：

反相氨基柱，85%乙腈水溶液，放射性探测器检测

3TLC：

硅胶板，95%乙腈水溶液，2NH2SO4显色10Min

4比活度或放射性浓度

5一般性状：

pH值=4.5-8.0,无色澄明

6几小时内对氧化和辐射分解是稳定的

18F-FDG原理

第一步，天然葡萄糖通过载体-传递转运系统运输到组织细胞内，在已糖激酶的作用下磷酸化，生成6-PO4-葡萄糖

第二步，在相应酶的作用下分解为6-PO4-果糖，而后转变为丙酮酸，参与体内三羧酸循环，最后变为H2O和CO2

18F-FDG在完成第三步磷酸化生成6-PO4-18F-DG（脱氧葡萄糖）后进入第二步不能通过细胞膜到其外侧继续分解，致使其较长时间滞留在细胞内

复习题

1）常用几种正电子放射性核素核性质

2）18F-FDG亲核取代法中可能存在杂质

3）可能存在放射化学杂质

第三节放射性碘化学

一概述

（一）碘（Iodine）

ⅦA族，F，Cl，Br同族，化合价-1，0,+1，+3，+5五个价态：

单质碘的性质

氧化态化学形式氧化还原剂

+5IO3-氯胺T

※同位素

1）127I稳定

2）放射性同位素已发现33种，常用的放射性同位素123I，125I，131I

（三）※常用几种碘放射性核素核反应式

124Te（p,2n）→123I（EC13.3h）→123TeEγ=159kev※

125Xe（EC）→125I（EC60d）→125TeEX=22.7kevEγ=35