老年肺栓塞诊治新进展.docx

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老年肺栓塞诊治新进展

老年肺栓塞诊治新进展

 1.前言

　　肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE）是各种栓子阻塞肺动脉或其分支而导致的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症（Pulmonarythromboembolism，PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中肺血栓栓塞最为常见，肺血栓栓塞与下肢深静脉血栓形成合称为静脉血栓栓塞症。

肺血栓阻塞肺动脉后，血栓机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞，导致肺血管阻力增加，肺动脉压力进行性增高，最终导致肺循环和呼吸功能障碍，可引起右心室肥厚和右心衰竭。

由于老年（年龄>65岁）PTE患者体力活动减少，常合并多种基础疾病与危险因素，且临床表现缺乏特异性，易误诊漏诊，因此对老年PTE患者进行危险因素干预、及时诊断及针对性治疗具有重要意义。

2.流行病学特点

　　静脉血栓栓塞（VTE），包括肺栓塞（PTE）和深静脉血栓形成（DVT），是心血管死亡的第三大常见原因。

我国急性肺栓塞防治项目对1997年－2008年国内60多家医院的1679,2182例住院患者进行的一项多中心研究发现，住院患者中PTE年发生率是0.1％[1]。

随年龄增加，VTE发病率风险增加，年龄>40岁者其发病风险大约每10年增加1倍[2]。

老年PTE患者30天全因死亡率为14.2％,3个月全因死亡率为20.8％[3]。

3.易患因素

　　PTE与DVT实质上是VTE在不同部位的不同临床表现形式，老年PTE基础疾病较多，常存在多种易患因素，任何导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素均为VTE的易患因素，诊断PTE时第一步应评估患者合并的危险因素，根据危险等级分为：

低危、中危、高危。

多项研究表明，老年PTE患者常伴的危险因素为活动受限、既往曾有VTE史、急性心力衰竭、中风或下肢瘫痪、肿瘤等[4－6]。

在全体人群中，VTE常见易患因素见表1。

表1 静脉血栓栓塞的易患因素

注：

OR=oddsratio，相对危险度

4.临床特征

　　根据栓子大小、发生速度、阻塞部位及面积、是否合并基础疾病等，老年PTE的临床症状特点多种多样且缺乏特异性，因此临床表现不典型，由于老年患者反应比较迟钝，常会导致误诊漏诊。

PTE常见的临床表现为呼吸困难及气促、胸膜炎性胸痛、晕厥、咳嗽、咳血、濒死感等，常见的体征为呼吸急促、发绀、心动过速、发热、血压变化、P2亢进等。

老年PTE患者中晕厥较年轻患者多见，而胸痛相对少见[7，8]。

其中一些非特异表现的后果是延迟症状的识别和诊断。

5.老年PTE患者的诊疗策略

5.1临床概率评估

　　PTE的诊断首先应进行临床概率评估，其次是了解将使用的D－二聚体检测的敏感性，继而作为诊断策略的参考（见图1）。

目前最常用于临床概率评估的评分系统为加拿大Wells评分和修订的Geneva评分及简化的Wells和修订的Geneva评分系统（见表2），两种评分系统没有优劣之分，重要的是将特定的评分应用于特定的人群（即门诊和住院患者的Wells，Geneva仅在门诊患者中），值得一提的是年龄增长没有显著影响两种评分的效率[9]。

表2Wells评分和Geneva评分系统

图1概率评估及诊断策略选择

5.2.1D－二聚体在老年PTE患者中的诊断价值

　　高临床可能性的PTE，甚至高度敏感性的D－二聚体阴性预测值也不足以排除PTE，因此诊断策略可直接跳到影像学成像。

而中危、低危的患者PTE阴性预测值可直接排除PTE诊断，一般认为＜500μｇ/Ｌ排除APTE的价值较明确，而老年人群推荐使用年龄调整的D－二聚体排除阈值（年龄×10μg/L）[10]。

年龄调整的D－二聚体排除阈值可以减少相当比例的老年患者不必要的影像学检查的成本和负担。

5.2.2其它检验方法

　　血气分析：

通常低氧血症的程度与栓塞的程度相关，典型血气分析可出现低氧、低碳酸血症和肺泡－动脉血氧分压差增大。

老年PTE患者合并基础心肺疾病较多，需注意假阳性及假阴性的可能。

　　心肌肌钙蛋白（cTnI）：

PTE患者cTnI升高意味着右室扩张、微小梗死和心肌损伤，是PTE危险分层和预测预后的重要指标。

cTnI＞0.05ng/ml提示未来24h内发生低血压的可能性较高。

　　脑钠肽:

在APTE患者中,升高的脑钠肽及N端脑钠肽前体与右心功能不全相关。

入院时升高的脑钠肽水平预示着APTE较高的死亡风险。

5.3影像技术在老年PTE患者的应用

　　过去影像学首选肺动脉造影为诊断PTE的“金标准”，但肺动脉造影为有创检查，逐渐被取代，在其他检查难以肯定诊断时，且无禁忌证，可进行造影检查。

　　随后核素肺通气／灌注（V／Q）扫描是唯一可与肺动脉造影相提并论的检查，而任何影响肺血流灌注的心肺疾病都可能影响（V／Q）扫描检查结果。

随着CT技术的发展，目前CT肺动脉造影（CTPA）为老年疑诊PTE患者首选的影像学方法[11]。

CTPA结果阴性并不能除外单发的亚段肺栓塞，多层螺旋CT分辨率高，能清晰显示段和亚段肺动脉分支，扫描快速，可有效减少老年患者屏气不佳造成的呼吸运动伪影，提高图像质量，因此在老年患者的应用中具有一定优势，肾功能损害、对造影剂过敏时也可考虑行MRCT，MRCT对肺段以下水平的PTE诊断价值有限，且结果与机器和技术相关，检查时间较长，尚不能取代螺旋CT。

　　CTPA：

诊断PTE的直接征象为肺动脉内低密度充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之内的“轨道征”，或者呈完全充盈缺损，远端血管不显影；间接征象包括肺野楔形条带状的高密度区或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分布减少或消失等。

CT肺动脉造影是诊断PTE的重要无创检查技术，敏感性为83％，特异性为78％～100％。

其主要局限性是对亚段及以远肺动脉内血栓的敏感性较差。

　　肺动脉造影：

PTE的直接征象有肺动脉内造影剂充盈缺损，伴或不伴“轨道征”的血流阻断；间接征象有肺动脉造影剂流动缓慢，局部低灌注，静脉回流延迟。

其敏感性为98％，特异性为95％～98％，是诊断PTE的“金标准”，在其他检查难以肯定诊断时，如无禁忌证，可进行造影检查。

　　核素V／Q扫描：

典型征象是与通气显像不匹配的肺段分布灌注缺损。

其诊断PTE的敏感性为92％，特异性为87％，且不受肺动脉直径的影响，尤其在诊断亚段以远PTE中具有特殊意义。

但任何引起肺血流或通气受损的因素如肺部炎症、肺部肿瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造成局部通气血流失调，因此单凭此项检查可能造成误诊，部分有基础心肺疾病的患者和老年患者由于不耐受等因素也限制其临床应用。

　　胸部X线：

较常见的表现为肺部斑片状阴影、右心扩大、肺缺血等，老年患者特异性不佳。

5.3.2其它检查方法

　　如因患者或医院条件所限无法行CTPA，则首选床旁超声心动图检查，可提供APTE的直接征象和间接征象。

　　超声心动图：

直接征象为发现肺动脉近端或右心腔血栓，如同时患者临床表现疑似PTE，可明确诊断，但阳性率低。

间接征象多是右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度下降，右心室和（或）右心房扩大，三尖瓣反流速度增快以及室间隔左移运动异常，肺动脉干增宽等。

　　心电图：

心电图可见S1QⅢTⅢ等改变，一方面可通过极为细微的变化发现PTE的诊断线索，另一方面又极易与急性冠脉综合征混淆或误判为正常，因此有“双刃剑”之称。

6.治疗

　　APTE的治疗包括一般治疗、抗凝治疗、溶栓、介入治疗、外科手术等。

首先对疑诊或确诊PTE患者进行危险评估，如伴休克或持续性低血压的疑诊PTE的高危患者，可使用血管活性药物，必要时行ECMO稳定患者生命体征再行溶栓治疗，溶栓可迅速恢复肺血流，改善右心功能，降低慢性肺动脉高压的形成，降低早期病死率。

起始抗凝应选用普通肝素，高危患者直接再灌注治疗，有溶栓禁忌或失败者可行外科或介入治疗；如不伴休克或持续低血压的非高危患者可进一步评估临床风险，进而决定治疗策略（见图2），PESI评分或简化版本（sPESI）（见表3）低危患者可于门诊治疗，瑞典一项研究表明>65岁的PE患者，PESI评分的简化版本（sPESI）低风险患者的比率略高[12]，具有良好的预测性，但安全性不如PESI评分。

老年非大面积PE患者中，心脏标志物对识别低风险个体是有价值的[13]。

值得注意的是，多数老年PE患者没有被评估为低危患者，因此治疗的难治性和抗凝并发症发生较高，老年PTE患者出血的风险,与年轻患者（≤65岁）相比，总出血发生率较高,老年患者肾功能不全发生率较高，应常规计算肌酐清除率[14]。

老年患者心血管病患病率较高，常常服用抗血小板药物，一旦启动抗凝应评估出血风险，出血高风险者要考虑停用抗血小板药或改变治疗方案。

表3PESI、sPESI评分

　　PESI评分中，总分≤65分为Ⅰ级，66－85分为Ⅱ级，86－105分为Ⅲ级，106－125分为Ⅳ级，>125分为Ⅴ级；危险度分层：

PESI评分Ⅰ－Ⅱ级或sPESI评分0分为低危，PESI评分Ⅲ－Ⅳ级或sPESI评分≥1分为中危，PESI评分Ⅴ级为高危；

图2危险评估及策略选择

6.1一般治疗

　　监护血压、呼吸、心率、心电图及血气的变化，稳定生命体征，降低肺动脉压力、改善右心功能。

6.2抗凝

　　抗凝治疗为APTE患者基础的治疗手段，一经确诊应立即启动，抗凝治疗目的在于促进纤溶系统溶解已形成的血栓及预防复发。

由临时或可逆性诱发因素（服用雌激素、妊娠、临时制动、创伤和手术）导致的PTE患者推荐抗凝时程为3个月，对于无明显诱发因素的首次PTE患者建议抗凝至少3个月。

目前抗凝药物包括胃肠外抗凝药物和口服抗凝药物。

6.2.1胃肠外抗凝药物主要包括以下几种：

（1）普通肝素（UFH）：

先给予2000－5000U或按80U/kg静注，继之以18U·kg－1·h－1持续静脉泵入，在开始治疗的最初24h内，每4－6h监测APTT,使APTT维持在正常值的1.5－2.5倍。

UFH可能会引起肝素诱导的血小板减少症（heparin－inducedthrombocytopenia,HIT），但普通肝素具有半衰期短，抗凝效应容易监测，可迅速被鱼精蛋白中和的优点，推荐用于拟直接再灌注的患者，以及严重肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）或重度肥胖患者。

（2）低分子量肝素和磺达肝癸钠：

依诺肝素、达肝素100U/kg,1次/12h,或200U/kg,1次/1d，单日剂量不超过180mg；磺达肝癸钠5.0mg、7.5mg、10.0mg（体质量＜50kg、50－100kg、＞100kg），1次/d；初始抗凝治疗，低分子量肝素和磺达肝癸钠发生大出血和HIT的风险低，老年人或出血风险高者建议优先选用，但肌酐清除率<30ml/min时均不建议应用。

　　（3）比伐卢定：

比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，作用短暂而可逆，可应用于HIT患者，肌酐清除率＞60ml/min,起始剂量为0.15－0.2mg·kg－1·h－1，监测APTT维持在1.5－2.5倍基线值，肌酐清除率在30－60ml/min与＜30ml/min时，起始剂量分别为0.1与0.05mg·kg－1·h－1。

　　（4）阿加曲班：

2ug·kg－1·min－1静脉泵入，监测APTT维持1.5－3倍基线值，酌情调整用量（＜8ug·kg－1·min－1），受肝功能影响明显，可用于HIT者。

6.2.1口服抗凝药物主要包括：

（1）华法林（长期抗凝）：

老年人建议从2.5－3mg起始，维持INR值2.0－3.0之间，合用肝素至INR达治疗水平2天后停用肝素（或至少5天），当INRs＞4.5，出血风险指数增加。

年龄相关的药效学变化对于维生素针K拮抗剂（VKA）最为突出，老年患者对这些药物的敏感性更高[15－16]。

（2）新型口服抗凝药（NOACs）：

利伐沙班：

15mg2次/d，3周后改为20mg1次/d；阿哌沙班：

10mg2次/d，7d后改为5mg2次/d；达比加群：

150mg2次/d，>80岁患者：

110mg，2次/d；依度沙班60mg1次/d。

伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗,达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝至少5天后才能予以应用,NOACs均可替代华法林用于初始抗凝治疗，但均不能用于严重肾功能损害的患者。

6.2.3阿司匹林

　　对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药物的患者，可以考虑口服阿司匹林进行预防。

6.3溶栓

　　急性高危PTE患者，指南推荐直接再灌注治疗，老年人出血风险较高，应权衡风险获益。

APTE溶栓时间窗为48h，但有症状者14d之内仍有效果，应慎重考虑适应证与禁忌证。

溶栓药物包括尿激酶、链激酶、重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（r－PA）及重组组织型纤溶酶原激活剂（rt－PA），肝素不宜与链激酶或尿激酶同时使用，但可与阿替普酶同时使用。

6.3.1目前国内推荐溶栓药物用法为：

　　链激酶:

负荷量25万U,静脉滴注30min,继以10万U/h持续静脉滴注12－24h;快速给药：

150万U持续静脉滴注2h。

尿激酶：

负荷量4400U/kg,静脉滴注10min,继以2200U·kg－1·h－1持续静脉滴注12h；快速给药：

2万U/kg持续静脉滴注2h。

rt－PA:

50mg持续静注2h。

　　r－PA:

18mg溶于生理盐水中静注＞2min，30min后重复推注18mg，也有推荐18mg溶于50ml生理盐水中持续泵入2h。

6.3.2溶栓注意事项：

（1）溶栓前应行常规检查，血常规、APTT、肝肾功能、动脉血气、超声心动图、胸片、心电图等作为基线资料，用以与溶栓后资料对比判断疗效。

（2）溶栓过程中应注意观察患者生命体征，复查心电图、血气分析结果。

　　3）溶栓后（2－4h），待APTT小于基础值的2倍，应重新开始给予肝素。

6.3.3溶栓禁忌证：

（1）绝对禁忌证：

出血性卒中；6个月内缺血性卒中；中枢神经系统损伤或肿瘤；近3周内重大外伤、手术或头部损伤；1个月内消化道出血；已知的出血高风险患者。

（2）相对禁忌证：

6个月内短暂性脑缺血发作（TIA）发作；应用口服抗凝药；妊娠或分娩后1周；不能压迫止血部位的血管穿刺；近期曾行心肺复苏；难以控制的高血压（收缩压>180mmHg）；严重肝功能不全；感染性心内膜炎；活动性溃疡。

对于危及生命的高危急性肺栓塞患者大多数禁忌证应视为相对禁忌证。

　　溶栓时间窗：

急性肺栓塞发病48h内开始行溶栓治疗，疗效最好，对于有症状的急性肺栓塞患者在6～14d内溶栓治疗仍有一定作用。

6.4介入和手术治疗

　　介入及手术治疗在老年患者中应权衡利弊。

目前老年PTE患者仅在下列情况下考虑肺动脉取栓术：

肺动脉主干或左右肺动脉骑跨栓塞，短期内危及生命者、溶栓治疗失败或有禁忌证。

导管下碎栓与局部溶栓要慎重选择。

6.5静脉滤器

　　不推荐常规置入下腔静脉滤器。

有抗凝药物禁忌症或充分抗凝后仍复发的APTE患者可考虑。

7.小结

　　老年人群基础疾病多、用药多，存在合并肿瘤、活动减少、跌倒率高等多种危险因素，因此老年人群不仅PTE发病率高，死亡率也明显高于年轻人，包括出血风险和血栓后综合征，临床决策中应多学科、个体化评估风险获益，2017年7月5日，在国际肺栓塞救治团队联盟（PERTConsortium）的指导下，亚洲第一支肺栓塞多学科联合救治的“快速反应部队”在安贞医院成立，通过跨学科的协作，达到快速反应、共同决策和优化治疗的目的。