国际药事法规.docx

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国际药事法规

国际药事法规

田丽娟

tianlijuan_8@

第一节概述

一、概念

药事法规（PharmaceuticalandRegulation）是调整一个国家药品研发、生产、销售、使用和监管等阶段所发生的社会关系和经济关系的法律规范的总称。

二、分类

（1）具有法律效力的成文法、判例及司法解释等；

（2）没有法律效力仅作推荐性参考的指南；

（3）没有直接法律效力但可依据法律而间接产生作用的技术标准、规范。

目前我国的医药产业与国外相比还有巨大差距，我们应当看到，欧美等西方发达国家强大的医药产业背后，是先进的药品管理系统，是完善的药事法律体系。

因此，我们有必要了解国内外药事法规概况及其发展趋势。

三、美国药事法规简介

美国药事法规是目前世界上最系统、最完整、最科学的药事法规之一。

美国最主要的药品管理部门FDA以严格、科学的管理著称，成为世界各国药政机构效仿的对象。

（一）美国药事法规的发展历程

美国药事法规最早可以追溯到1820年的美国药典（USP）。

但这只是技术标准，还不是真正意义上系统管理药品的法律。

纵观美国历史，美国药事法规主要经历了以下历程：

（1）1906年颁布的《纯净食品药品法》（PureFoodandDrugAct），它是第一部系统全面管理药品的法案，并第一次提出掺假药品与冒牌药品的概念；

（2）1938年颁布的《联邦食品药品化妆品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct），它第一次提出在药品上市前要进行安全性审查；

（3）1962年颁布的《药品修正案》（DrugAmendments），它第一次要求药品上市要进行有效性审查，还首次提出药品不良反应报告制度。

（4）1997-《食品药品监督管理局现代化法案》（FoodAndDrugAdministrationModermizationAct）。

其中规定给予进行过儿科药品测试的新药以6个月的专利权延长期。

（5）《食品药品管理法修正案》（theFoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007，FDAAA）。

该修正案据称是美国40余年来对《食品药品和化妆品法》最广泛和全面的修订之一，必将给美国的制药业带来深远的影响。

修正案加大了对药品安全的监管力度，根据该法案，美国FDA被赋予了新的权利，可要求企业开展一项或多项上市后临床试验，来评估或鉴别药品严重风险。

如果FDA认为新的安全信息应该加入产品的说明书和标签中，会发出“命令”，要求企业按照加速程序来修订说明书和标签。

FDA也可根据“风险评估和减缓战略”（RiskEvaluationandMitigationStrategy,或REMS），给药品的销售和使用增加限制，如限制药品仅在医院销售。

（二）美国主要药事法规

（1）《联邦食品药品化妆品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct.FDCA）

是美国最主要的药事法规。

FDCA规定：

只有安全、有效和标签正确的药物才能进入州间贸易；药物的生产、加工、包装、贮存必须符合FDCA所规定的GMP；OTC药物必须贴有规定的标签，以便消费者按标签安全使用；首次违反本法案，通常被认为轻罪，但二次违反者从重处罚；FDA对制造或加工药物、食品、医疗器械和化妆品的工厂、仓库及各机构有广泛的检查权和监督权；药物生产者、加工者应在FDA注册登记等。

（2）1966-《良好包装与标识法案》（FairPackagingandLabelingAct）

（3）1992-《处方药使用者费用法案》（PrescriptionDrugUserFeeAct）

（4）1997-《食品药品监督管理局现代化法案》（FoodAndDrugAdministrationModermizationAct.）。

（5）2002-《最佳儿童医药品法案》（theBestPharmaceuticalsforChildrenAct）.

（6）2002-《生物恐怖活动法案》（BioterrorismAct）。

（“9·11”之后，为防止恐怖分子污染水源等破坏性行为而制定出台）

（7）《罕见病药物管理规定》（MoscellaneousProvisionsRelatingtoOrphanDrugs）

（8）《标准州药房法》（TheModelStatePharmacyActandModelRegulationoftheNationalAssociationofBoards）（由药房理事会全国联合会制定颁布。

）

尽管自发性报告已经成为药品上市后安全性观察的最主要手段，但是美国FDA对于药品上市后风险管理的必要性仍然与日俱增。

在药品被批准的情况下，制造商被要求进行更多的额外临床实验，这被称为新药临床试验IV期。

在某些情况下，FDA所要求的药品风险管理可能包括其他种类的研究、约束或安全性观察措施。

（四）美国药品不良反应救济制度

己烯雌酚（DES，Sindellv．AbbottLaboratories）案是美国药品不良反应致人损害的典型案例。

DES是美国食品与药品管理局（FDA）1941年批准投放市场的一种保胎药，孕妇服用该药可以预防习惯性流产。

但后来证实，孕妇服用该药后，如果生育的孩子为女儿，其女儿极可能患阴道癌，发病率高达30％～90％。

后来有成千上万的妇女因其母亲妊娠期间服用DES而患阴道癌。

原告辛德尔是此药的受害者，她与其他受害人以生产该药而市场占有率达90％以上的5家药商为共同被告，起诉请求赔偿。

一审法院以原告无法提出证据，证明其母亲服用哪家药厂的药物为由，驳回原告起诉。

二审法院则认定5家药厂均有过失，每家药厂须为损害的发生负全部赔偿责任。

被告不服，上诉至加州最高法院，并提出工艺水平抗辩，加州最高法院驳回被告的工艺水平抗辩，判决各被告依其市场占有比例分担损害赔偿责任。

DES案中，母亲服药导致女儿成年后患生殖系统疾病，时间跨度长达20余年，以至于受害人向法院提起损害赔偿时，无法确定哪家制药厂商需负责任，遭遇求偿无门。

1980年，美国加州最高法院审理该案的Mosk法官指出：

现有的产品责任理论和共同协力行为理论均不适用DES诉讼，而应选用一种新的理论，即市场份额责任理论。

在DES案中，原告虽不能确认具体的生产者，但可确认生产同种产品的生产者，则这些生产者都被确定为被告，任何一个被告只有证明自己的产品未被受害人（或其母亲）使用才能免，否则即应承担赔偿责任。

由于这一理论以被告所占有的市场份额来确认责任的主体，因而具有实际意义的公正性。

后来，德国学者也认可市场占有率责任理论可适用上述责任主体不明的案件。

四、欧盟药事法规简介

欧盟立法机构

（一）欧盟药事法规的发展历程

欧洲的第一部药典是在16世纪颁布的，直到20世纪初，欧洲才出现科学的药品管理条例。

如英国1925年的《治疗物品法案》（TheTherapeuticSubstanceAct,1925）。

1958年《罗马条约》生效后成立了欧洲经济共同体（EEC）,从EEC的早期，它就涉及到了药物管理事务，意识到对药品进行足够控制的必要。

1965年1月26日，部长理事会正式通过了第一个有关药事管理的EEC指令—65/65/EEC。

它是随后欧盟药事立法的起源，该指令明确颁布其宗旨是保障公众的身体健康，同时该指令也规定了要完成此宗旨，不能妨碍在共同体内制药工业的发展与药品的贸易。

该规定影响甚深，欧盟至今仍非常注重产业发展与健康目标间的平衡。

（二）欧盟主要药事法规

欧盟的药事法规较为复杂，它主要分为有法律约束力的条例（regulations），指令（directives），决定（decisions）；和没有法律约束力的通告（notices），建议与意见（recommendationsandopinions）.

1.欧盟现行主要与药品有关的指令有：

人用药品指令（2004/27/EC）、传统草药指令（2004/24/EC）、兽用药指令（2004/28/EC）、临床试验指令2001/20/EC、91/356/EC、89/105/EEC；

2.欧盟现行主要与药品有关的条例有：

No726/2004法规、No141/2000罕用药法规、（EEC）No2309/93法规、（EC）No297/95、（EC）No540/95、（EC）No541/95、（EC）No542/95.

3.No726／2004法规（2005年11月20日起生效）

（1）扩大集中审批程序的范围

新的法规扩大了目前强制要求使用集中审批程序的产品范围。

从2005年11月20日开始，所有含治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病新活性物质的人用药产品，将强制要求使用集中审批程序。

此外，按照欧盟法规No141／2OOO指定为罕见病用药的产品，也将被强制要求使用集中审批程序。

此外，根据欧洲议会的一项提案，从2008年5月20日开始，强制要求使用集中审批程序的产品还包括：

用于治疗自身免疫性疾病、其他免疫功能障碍的产品以及病毒性疾病用药。

一些产品可选择性采用集中审批程序，如：

含未获准在欧盟上市的新活性物质医药产品，有重大治疗、科学或技术创新的医药产品，为了整个欧盟患者或动物的健康利益而获批准的产品，用于治疗动物疾病的免疫性兽药。

（2）缩短审评特殊药品的期限

为了使一些对公众或动物健康有较大益处的人用和兽用医药产品在最短时间内获准上市，新法规提供了一个¡°加速审评程序¡±。

如果欧洲药品评价局（EMEA）的审评委员会同意以此程序接受申请，委员会提出意见的期限将从自收到有效申请起的210天减少到150天。

此外，新法规允许一些医药产品在批准上市之前可以¡°同情使用¡±，只要该产品属于集中审批程序范围。

如果还没有提交上市申请，则至少应进行临床试验。

只有当病人患慢性、严重衰弱性或威胁生命的疾病，而又尚没有已获批准的、令人满意的治疗药时方可使用。

（3）延长创新药相关数据独占期

药品管理法修改中一个最具争议的问题是对创新医药产品申报资料中药理、毒理和临床数据的保护，以防备通用名药品竞争者仿创。

根据目前法规，所有按照集中审批程序批准的医药产品都有10年的数据独占期。

在此之前，比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国和卢森堡批准的医药产品有10年的数据保护期；而在奥地利、丹麦、芬兰、希腊、爱尔兰、冰岛、挪威、葡萄牙和西班牙批准的医药产品只有6年的数据独占期。

新的法规则在所有欧盟国家统一延长管理性数据的保护期。

按照集中审批程序批准的医药产品，以及按照分散审批程序批准的医药产品，现在都将有8年的数据独占期，外加2年的市场保护期，共10年。

也就是说，通用名药品生产商可以在原始产品首次上市8年之后递交上市申请，但通用名药品还需等待2年的市场保护期结束后才可以上市。

如果在8年的数据保护期之内产品获准新的治疗适应症，则数据保护期可以再延长1年，直至l1年。

对一些兽药产品，保护期则可以延长到13年。

（4）修改上市许可证更新办法

目前，按照集中审批程序或分散审批程序批准的上市许可有效期是5年。

新的法规没有改变此有效期，但对上市许可证到期后的相关事宜有了新的规定。

根据新规定，上市许可5年有效期期满后，许可证持有者可要求更新，更新后的许可证没有期限。

更新许可证的申请必须提交药品质量、安全性、疗效的支持数据，并且需在原始上市许可到期6个月之前提交给管理当局。

此外，颁发上市许可证后的3年之内，如果产品还没有上市，许可证将失效。

此规定也适用于产品过去获准在成员国上市，但目前已连续3年没有在市场上出现的情形。

因此，上市许可证持有者必须通知管理当局在各成员国的实际上市日期，如果产品临时或永久停止在市场上销售，也需通知管理当局。

新法规No726／2004要求欧洲药品局进一步发挥为患者和公众提供信息的作用，并向制药公司提出科学建议；与世界卫生组织合作；就欧盟成员国¡°同情使用¡±未批准产品方面提出意见；开发欧盟批准的药品数据库；为中小企业行政管理和科研提供帮助等。

其他欧盟的成员国，它们也会颁布一系列的药事法规，这属于国家立法范畴。

比如英国的《药品法》（ThemedicinesAct），该法管理所有的药品以及各种在此法核发执照范围内的物品，它还系统地提供了核发执照的程序和要求等。

另外，还有《德国药品法》（GermanDrugLaw）等。

（三）欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，简称EMA）

欧洲药品管理局最早是针对人用医药产品建立的一个组织，于1965年成立。

1993年，欧盟委员会建立了欧洲药品评价局（EuropeanMedicinesEvaluationAgency，简称EMEA）,并于1995年1月1日起正式受理欧盟各成员国人用和兽用专卖药品的上市申请。

该局办事机构在伦敦。

当时EMEA主要负责整个欧盟范围内药物及相关医用产品的技术审查和批准上市工作,并全面负责评价药品的科学性，监测药品在欧盟范围内的安全性、有效性。

EMEA下设3个审评委员会：

专利药品委员会（CPMP，后更名为人用药品委员会CHMP）、兽用药品委员会（CVMP）和孤儿药品委员会（COMP）,依次分管人用药、兽用药和孤儿药（指用于罕见病的药物）。

2004年6月，EMEA更名为EMA。

EMA是欧盟的一个分散机构，其主要职责是：

通过评价和管理人用及兽用药品的使用来保护和促进公众及动物的健康。

2004年9月，根据颁布的“欧盟草药药品法案”，欧盟正式成立了草药药品委员会CommitteeforHerbalMedicinalProducts,HMPC），归属于EMA。

作为草药药品专门的管理机构,主要负责欧盟范围内草药药品的审批和监管。

2007年7月，欧洲药品管理局成立了儿科委员会（PaediatricCommittee，PDCO），将负责决定是否在治疗上对儿童有潜在益处和需要特别研究的情况。

该委员会将评估和同意关于对儿童进行用药研究的“调查计划”。

如果儿童的试验时间长于成人，该委员会将能够准予延长。

同时计划对进行儿科用药研究的药物引入一定的激励措施，包括新药物产品、专利保护药品和非专利保护药品。

为评价先进医疗产品（ATMP）的安全性和质量，欧洲药品管理局根据欧洲议会和理事会条例（EC）No1394/2007（发布时间2007.11.13，生效时间2008.12.30）设立先进疗法委员会（CAT）。

它是一个包含有多学科的专业委员会，集中了欧盟最优秀的医药学专家来评价先进医疗产品的质量、安全性和有效性，并追踪医药学领域的最新进展。

至此，EMA下属科学委员会为6个，即人用药品委员会（CHMP）、兽用药品委员会（CVMP）孤儿药品委员会（COMP）、草药药品委员会（HMPC）、儿科药品委员会（PDCO）和先进疗法委员会（CAT）。

EMA主要任务是负责对申请上市的新药进行技术审评和监督管理，具体有以下六方面：

（1）向成员国当局和欧盟委员会提供人用药品和兽用药品在质量、安全、疗效方面的科学意见；

（2）动员各成员国现有的力量，组建一支多国性专家队伍，以实现对申请上市许可的新药申报资料实行一次性审评；

（3）在欧盟内为药品审批、监督（或药品的撤销）建立一整套快速、高效、高透明度的工作程序；

（4）加强对上市药品的监督，协调各成员国的药物警戒工作和GMP、GCP、GLP的监督工作；

（5）为制药公司提供法规和科学技术方面的咨询服务；

（6）建立必要的数据库和现代视听通讯设备，促进药品审评监督及管理的情报信息工作。

欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、所在国药品上市后疗效与安全性监控等工作。

（四）欧盟药品审评程序

欧盟对药品上市的原则要求是“质量、安全性及有效性”。

欧盟由多个成员国组成，其药品的审批程序既要考虑欧洲经济一体化的统一性，又要顾及各成员国独立自主的个体性。

欧盟药品的审批程序既有针对整个欧盟市场的集中审批程序（CentralizedProcedure），又有成员国自行做主的非集中审批程序（DecentralizedProcedure），后者包括各成员国自主的“成员国审批程序（IndependentNationalProcedure）”和各成员国之间的“互认可程序（MutualRecognizedProcedure，MRP）”。

所以，在欧盟申请药品上市许可的途径主要有三种审批程序：

集中审批程序、成员国审批程序和互认可程序。

1.药品集中审评程序

药品的集中审批程序是药品在欧洲诸国都能获

得批准上市的重要注册审批程序之一。

通过欧盟

集中审批程序获得的药品上市许可在任何一个成

员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的

市场上自由销售。

因此，集中审批程序是药品迅

速在全欧洲上市销售的捷径。

但另一方面，如果

药品经由集中审批程序而遭受不批准的厄运，那

么，该产品也很难通过其他审批程序而在某一成

员国获得上市批准。

经集中审批程序而获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期截止前3个月递交到欧盟药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA），但有效期总共不超过10年。

2.成员国审批程序

成员国审批程序则属于非集中审批程序的一种：

欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围是除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。

欧盟各成员国都有自己的医药法规，成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同。

因此，药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。

具体而言，在哪个成员国申请药品上市许可，就要依照哪个成员国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。

3.互认可程序

互认可程序也属于非集中审批程序范畴，是以成员国审批程序为基础，审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。

和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经由互认可程序进行审批且已经在第一个成员国获得批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。

欧盟有关文件规定，互认可程序的基本原则为：

欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非有充分的理由来否决之。

所谓充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。

其具体过程为：

生产企业首先向第一个成员国当局提交上市申请及技术资料，经审评，如果该国同意上市，应在210天内写出评价报告。

若申请者在同时或其后向其他成员国当局申请上市，这些成员国可暂停审评。

待第一成员国批准该药上市后，申请者可以请求第一成员国写出有关该药的最新评价报告（包括上市后评价），送至其他成员国，进入共识过程（又叫互认过程）。

其他成员国在接到申请及评价报告后90天内必须作出反应，如果意见一致，则可予以上市许可，如果有严重的意见分歧，则提交EMEA的CPMP（人用药品委员会）予以仲裁。

4.欧盟裁决审评程序

当某种药品被认为可能会对公众健康带来风险时，即在成员国对某个药品上市许可的申请是否批准不能形成统一的审评结论时，可以将这个有争议的案例委托给欧盟进行裁决，也即在欧盟层面来解决成员国之间的分歧。

这就是欧盟裁决审评程序。

该审评程序首先由欧盟CPMP组织对申请的药品重新进行科学审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。

5.听证会制度

为了缩短新药上市的时间，简化程序，欧盟在集中审批程序中引入了听证会制度。

申请人递交市场准入申请，并由特定的药品评审委员会进行审定，以4个月为限期，提出质询意见并通过开展听证会的方式进行评估，1个月内确定是否颁发药品许可证。

听证方式的优点是确立优良的质量评价体系，快捷的药品准入机制以及经济的审批成本。

考虑到患有重症的病人也会强烈要求制药公司尽快上市新药，如抗艾滋病药物、抗癌药物等，这迫使制药企业急切要求审评机构改革审评程序。

正是由于以上种种原因，欧盟正在努力健全和完善其药品审评制度，使每年的新药上市以近8％的速度增长。

欧盟药品审批过程，既强调药品审批标准的协调性、统一性；又突出各成员国药品审批标准的独立性和差异性；欧洲药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。

在实际工作中，则以治疗疾病，保障健康为主要目的，及时对一些制度和审批程序做出调整。

而在药品上市后的监督过程中，则通过详尽的部门、职能分工，通过现代化的信息手段来达到对药品疗效的收集和分析，决定其是否能继续在市场上存在。

五、日本药事法规简介

（一）日本药事法规的发展历程

（1）1847年《医务工作条例》；

（2）1889年《医药条例》；

（3）1925年《药剂师法》；

（4）1943年《药事法》，此后修订多次

–1948，1960（将化妆品、医疗用具的若干规定纳入）

–1979，1983（之前进口药品必须与日本企业合作），1993

–2002，2003，2004

–2005年4月1日（允许委托加工，进口药品许可修订）

–2006年6月（OTC分类：

一级（风险高）、二级、三级）

（二）日本主要药事法规

1.概述

在日本，药品管理法律法规主要分为三类：

（1）日本国会批准通过的称法律；

（2）由日本政府内阁批准通过的称政令或法令；

（3）由厚生省大臣批准通过的称告示或省令。

其中由日本国会批准颁布的关于药品管理的法律主要有《药事法》、《药师法》、《医药品医疗机器综合机构设置法》、《有毒有害物质控制法》、《麻醉药品控制法》、《鸦片法》、《大麻控制法》、《兴奋剂控制法》、《血液产品稳定供应法》等。

2.《药事法》简介

在这些药事法规中，《药事法》的法律地位最高。

它的目的是管理药品、类药品、化妆品、医疗器械的有关事项，以保证它们的质量、疗效、安全性以及促进对罕见疾病的研究。

它的主要内容有：

任何人如想设立一个药房或销售药品，都应获得所在地方政府颁发的许可证；制订《日本药典》的药品标准以及相关标准（如生物制品的最低要求），禁止给予、销售掺假药、冒牌药、未批准药、未分析药，以及禁止夸张宣传药品；制定有关临床试验的条例，包括对临床试验负责人的要求；制定对治疗罕见疾病药品的研究开发条例。

（1）《药事法》关于非处方药的修订

随着日本近年来非处方药需求的扩大以及人们对非处方药认识观念的进步，2006年6月14日通过的日本《药事法》修正案对整个非处方药的流通体系的规定做了修订。

修订的内容主要包括以下几点：

1）根据药品的危险程度，将非处方药分为三个等级，并且建立起相应的销售告知与咨询体系。

一类药品副作用较大，风险大，接近于处方药，仍须由药剂师销售；第二类是风险次之的药品，包括解热镇痛、梳理肠胃等药物；第三类是维生素类保健药。

二类和三类药品，可由注册销售员销售。

日本将OTC汉方药全部划归在二类。

根据日本《药事法》，二、三类药不仅可以在药店，同时也允许在超市、便利店，乃至家电零售店等零售领域直接销售。

售药时间也从原来的药店正常营业时间，拓展到便利店等的24小时营业。

药品销售渠道大为拓宽。

对非处方药的分级管理制度已于2007年4月1日开始施行。

2）设置起一个新型的职业资格制度¡ª¡ª注册销售员（registeredsalespersons），改变了此前的只能由药剂师