乙肝相关肝癌的抗病毒治疗策略.pptx

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乙肝相关肝癌的抗病毒治疗策略,王捷教授中山大学孙逸仙纪念医院,1990-2015年，肝癌发病率增长了75%其中年龄结构变化的贡献率为47%人口增长因素的贡献率为35%年龄特异性发病率对疾病总体的贡献为7%。

HBV相关肝癌年龄特异性发病率的降低，HBV相关肝癌的发病率下降35%丙肝相关及酒精相关的肝癌，分别发病率增加了114%及109%。

背景,2015年HBV导致肝癌男性203000例（95%UI,171000-251000），女性70000例（95%UI,57000-86000）；酒精导致肝癌男性204000例（95%UI,177000-240000），女性45000例（95%UI,38000-54000）。

世界范围内肝癌的发病率与死亡率,肝癌在世界范围内，尤其在东亚,仍是高发病率、高死亡率肿瘤之一在中国，肝癌在所有肿瘤中，发病率位于第4位，死亡率位于第3位GlobalCancerStatistics,2012,CACANCERJCLIN2015;65:

87108;CancerStatisticsinChina,2015,CACANCERJCLIN2016;66:

115132,HepatitisBvirusinfection,Lancet,Vol373February14,2009,HBV感染世界范围内HBV感染率约5%东南亚与亚撒哈拉地区HBV感染率约8.020.0%日本与环地中海国家HBV感染率约2.08.0%在美国与西欧HBV感染率约0.12.0%,HCC发生率80%的肝癌发生于东亚及非洲亚撒哈拉地区东南亚与亚撒哈拉地区HCC发病率大于20per100,000日本与环地中海国家HCC发病率10.0to20.0per100,000在美国与西欧HCC发病率5.0per100,000,世界范围内肝癌发病风险与乙肝病毒感染成正相关,HBV慢性感染患者HCC发病率是非感染者15-100倍70%-90%的乙肝相关肝癌合并有肝硬化HBV感染也可跳过肝硬化阶段直接诱发肝癌,EpidemiologyofViralHepatitisandHepatocellularCarcinoma.Gastroenterology.2012May;142（6）:

12641273.NaturalhistoryofchronichepatitisB:

specialemphasisondiseaseprogressionandprognosticfactors.JHepatol.2008Feb;48

（2）:

33552.,HBsAg阳性，AST/ALT正常患者，HCC发病率为0.2per100person-years慢性HBV感染，无肝硬化患者，HCC发病率为0.6per100person-years代偿期肝硬化患者中，HCC发病率为3.7per100person-years,乙肝相关肝癌作为一个独特的群体研究其发病机制及诊治方案对于改善当前现状具有重要意义,乙肝病毒感染与肝癌的发生,HBV感染,HBV疫苗阻断HBV感染,肝硬化进展/肝癌发生,抗病毒治疗阻断/延迟肝硬化的进展降低肝癌发生的风险,肝癌根治性治疗,抗病毒治疗提高残肝功能减少肝癌复发,肝癌姑息治疗,抗病毒治疗降低HBV活化风险,特定的针对HBV相关肝癌的治疗药物？

乙肝相关肝癌进展的防治策略,InfectionandCancer:

TheCaseofHepatitisB.JClinOncol.2016Jan1;34

（1）:

83-90.,2015年，全球范围，乙肝病毒是导致肝癌发病、死亡及DALY的首要因素，其次是酒精。

2015年全球范围，肝癌死亡病因中，HBV占33%，酒精30%，HCV21%，其他原因16%。

在拉丁美洲南部HBV感染导致肝癌死亡仅为6%在南非及美国安第斯拉丁则高达45%。

2015年全球新发肝癌病例超过85万，肝癌死亡病例超过81万。

乙肝病毒感染导致超过33%肝癌患者死亡（26万），酒精的贡献率达到30%。

这意味着大部分的肝癌可以通过疫苗接种、抗病毒治疗、安全输血及注射、减少酗酒而得到预防,抗病毒治疗,阻断延迟肝硬化进展/降低肝癌发生风险,HBeAg与HBVDNA拷贝数是肝硬化进展及肝癌发生的最主要影响因素。

ChenCJ,YangHI,etal.JAMA,2006,HashemB.El-Serag,Gastroenterology,2012,YangHI,LuSN,etal.NEnglJMed,2002,LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009.,EASLclinicalpracticeguidelines.JHepatol.2012.,LiawYF,LeungN,etal.HepatolInt.2012.,

（1）明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。

（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，年龄30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，伴有明显肝脏炎症或纤维化给予抗病毒治疗（B2）。

（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。

（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建积极抗病毒治疗（A1）,接受抗病毒治疗需满足条件

（1）HBVDNA水平:

HBeAg阳性患者，HBVDNA20000IU/ml（相当于105拷贝/ml）;HBeAg阴性患者，HBVDNA2000IU/ml（相当于104拷贝/ml）;

（2）ALT水平:

一般要求ALT持续升高2ULN;,未达上诉标准，有以下情形之一者，可考虑给予抗病毒治疗,慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）；中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会；2015,抗病毒治疗,国内指南抗病毒治疗适应症,干扰素类（FiniteTherapy）干扰素（IFN-）/聚乙二醇干扰素（PegIFN-）使用IFN-可降低30%肝癌发病率IFN和PegIFN的推荐疗程为1年对于肝硬化患者慎用PegIFN-相较于IFN-，效果更好HBeAg阳性患者，PegIFN-治疗48周后，HBeAg转换率可达32%-36%HBeAg阴性患者，PegIFN-治疗48周后，HBVDNA2000IU/ml比率可达43%延长PegIFN疗程至2年可提高治疗应答率，但伴有更多并发症PegIFN-与NAs同步联合效果尚不明确NAs降低病毒载量后，联合或序贯PegIFN-，具有一定优势WongVW,WongGL,etal.Hepatology,2010;LuciforaJ,XiaY,etal.Science,2014;ChiH,XieQ,etal.Hepatology,2014;BrouwerWP,XieQ,etal.Hepatology,2015.,核苷酸类似物（LongtermsuppressiveTherapy）拉米夫定/替比夫定/阿德福韦脂/恩替卡韦/替诺福韦脂最高可降低乙肝患者78%的肝癌发病率总疗程建议至少4年，延长疗程可减少复发定期检测HBVDNA以及时发现药物耐受HBVDNA转阴（300拷贝/ml）率可高达76%-94%治疗5年后，76%-88%获得肝纤维化改善，40%-74%肝硬化逆转阿德福韦酯联合拉米夫定可改善耐药初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯发生耐药后，进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗对于未检测到HBVDNA的患者，恩替卡韦可降低肝癌发病率对于肝硬化患者使用恩替卡韦，肝癌发病率仍高于未用药的非肝硬化患者,LiawYF,SungJJ,etal.NEnglJMed,2004;TrepoC,ChanHL,LokA.Lancet,2014;WongGL,ChanHL,etal.Gastroenterology,2013;PapatheodoridisGV,ChanHL,etal.JHepatol,2015;ChangTT,LiawYF,etal.Hepatology,2010.,抗病毒治疗,目前临床使用抗病毒药物,乙型肝炎的再活动,抗肿瘤治疗与乙肝再活动,LokAS,LiangRH,etal.Gastroenterology,1991;YeoW,ChanPK,etal.JMedVirol,2000;YeoW,JohnsonPJ.Hepatology,2006.,乙肝病毒再活动：

在抗肿瘤治疗中，10倍以上的DNA拷贝数增加或者在HBVDNA阴性的患者中，HBVDNA拷贝数转阳。

在抗肿瘤治疗中，乙肝病毒再激活的概率与免疫抑制的程度相关。

乙肝病毒的再次激活诱发急性肝炎，导致肝功能紊乱，延迟治疗进展，进而使得预后恶化。

在HBV相关肝癌中，抗肿瘤治疗时，应常规联合预防性抗病毒治疗。

干扰素不是最佳选择，可能通过增大免疫介导的肝细胞损害诱导致命的肝损害。

ETV或TDF是抗肿瘤治疗前及治疗过程中推荐用药。

在未进行抗病毒治疗的患者中，5-FU等细胞毒性化疗可引起40%的患者HBV再激活。

TACE、肝切除及射频消融在HBV相关肝癌中，HBV再激活的概率分别为20%，10%，5%。

靶向治疗中，HBV再激活的研究相对较少，索拉菲尼及其他血管激酶抑制剂中，HBV再激活的风险相对较低。

在使用免疫抑制药物抗肿瘤时，预防性使用核苷酸类似物，可以降低HBV复发率。

关于依维莫司的临床研究中，在预防性应用抗病毒药物的情况下，HBV激活概率仍高达37%。

PengJW,LinGN,etal.AsiaPacJClinOncol,2012;LaoXM,WangD,etal.HepatolRes,2011;DanJQ,ZhangYJ,etal.EurJSurgOncol,2013;YeoW,LamKC,etal.AnnOncol,2004;ChanSL,YeoW.J,GastroenterolHepatol,2012;ZhuAX,KudoM,etal.JAMA,2014,YeoW,MokTS,ZeeB,etal.JNatlCancerInst,2005;YeoW,JohnsonPJ,Hepatology,2006;LiawYF,LeungNetal,HepatolInt,2008;EASLclinicalpracticeguidelines,JHepatol,2012.,乙型肝炎的再活动,抗肿瘤治疗与乙肝再活动,VirologicandBiochemicalChangesandPrognosisafterLiverResectionforHepatitisBVirus-RelatedHepatocellularCarcinoma,DigSurg18:

2633,2001,肝癌术后肝炎进展乙肝病毒DNA拷贝数的增加与患者预后及复发相关,乙型肝炎的再活动,围手术期乙肝再活动,肝癌术后，不采用抗病毒治疗，乙肝病毒DNA拷贝数持续阳性，患者复发风险增加，但对预后无统计学意义。

PersistenthepatitisBviralreplicationaectsrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftercurativeresection.LiverInternational1478-3231,2007,乙型肝炎的再活动,围手术期乙肝再活动,乙型肝炎的再活动,Antiviraltherapyimprovespost-hepatectomysurvivalinpatientswithhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:

Aprospective-retrospectivestudy.AlimentPharmacolTher41:

199-208,2015,P=0.001,P=0.016,P=0.001,抗病毒治疗：

更好地生存预后，更好的术后肝功能，获得再次手术机会概率增大。

围手术期乙肝再活动,Meta-analysis:

theefficacyofanti-viraltherapyinpreventionofrecurrenceaftercurativetreatmentofchronichepatitisB-relatedhepatocellularcarcinoma.AlimentaryPharmacologyandTherapeutics33:

11041112,2011.,乙型肝炎的再活动,汇总多个中心的Meta分析显示肝癌术后，采用抗病毒治疗，可降低41%的肝癌复发率，也可显著改善患者长期预后。

围手术期乙肝再活动,乙型肝炎的再活动,Nonrandomizedcohort,RCT,Effectofantiviraltreatmentwithnucleotide/nucleosideanalogsonpostoperativeprognosisofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:

Atwo-stagelongitudinalclinicalstudy.JClinOncol31:

3647-3655,2013,抗病毒治疗可显著改善肝癌术后患者复发及预后,围手术期乙肝再活动,Effectofantiviraltreatmentwithnucleotide/nucleosideanalogsonpostoperativeprognosisofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:

Atwo-stagelongitudinalclinicalstudy.JClinOncol31:

3647-3655,2013,Cox多因素回归分析显示，抗病毒治疗是肝癌术后患者复发及预后重要影响因素。

乙型肝炎的再活动,围手术期乙肝再活动,肝癌手术治疗后，可激活HBV病毒的活化。

肝癌病人乙肝病毒活动状态及对外科干预的反应，中华外科杂志1998年11月第36卷第11期,乙型肝炎的再活动,本课题组相关研究,围手术期乙肝再活动,拉米夫定对肝癌围手术期乙肝病毒活跃的防治研究，中国实用外科杂志2001年2月第21卷第2期；乙肝病毒在肝癌围手术期的防治，肝胆外科杂志2001年2月第9卷第1期。

外科治疗可诱导乙肝病毒的再活动，使用拉米夫定可短期内迅速降低HBVDNA的拷贝数，但其短期内是否可改善肝脏功能尚无结论。

乙型肝炎的再活动,本课题组相关研究,围手术期乙肝再活动,乙型肝炎的再活动,术前低滴度病毒拷贝数持续存在,高危因素,阻断肝血流、缺血损伤、血流再灌注、组织损伤、炎症因子的释放等未进行有效的抗病毒治疗,免疫抑制、细胞损伤,乙肝病毒再激活,再激活机制,SustainedlowhepatitisBviralloadpredictsgoodoutcomeaftercurativeresectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma.JGastroenterolHepatol,2010;PerioperativereactivationofhepatitisBvirusreplicationinpatientsundergoingpartialhepatectomyforhepatocellularcarcinoma.JGastroenterol,2012,围手术期乙肝再活动,乙型肝炎的再活动,围手术期抗病毒治疗,应密切监测患者围手术期乙肝病毒活动情况,对于血清中可检测到病毒DNA拷贝数患者，应考虑行抗病毒治疗,围手术期有效的抗病毒治疗，可显著改善患者预后,乙肝相关肝癌患者，术后存在较大的乙肝病毒再活动风险,乙肝相关肝癌的特殊治疗,特殊的分子生物学基础,乙肝病毒可不经过炎症反应直接诱导肝癌发生，通过与宿主基因组融合、病毒相关蛋白表达直接诱导肝癌发生。

InfectionandCancer:

TheCaseofHepatitisB.JClinOncol.2016Jan1;34

（1）:

83-90.,乙肝病毒x蛋白（HBx）通过影响PRL-1/PRL-3等基因参与调节肝癌EMT等肿瘤生物学功能。

OncogenicfunctionandprognosticsignifcanceofproteintyrosinephosphatasePRL-1inhepatocellularcarcinoma.Oncotarget,Vol.5,No.11,特殊的分子生物学基础,本课题组相关研究,乙肝相关肝癌的特殊治疗,HBx可在转录水平激活组蛋白甲基转移酶SMYD3的表达，体内外实验证实SMYD3能够促进肝癌的侵袭及转移。

未发表数据,特殊的分子生物学基础,本课题组相关研究,乙肝相关肝癌的特殊治疗,体内外实验均证实，PRMT9能够促进HBV相关肝癌的侵袭及转移，并且该过程由AKT/GSK3/Snail信号通路介导。

未发表数据,特殊的分子生物学基础,本课题组相关研究,乙肝相关肝癌的特殊治疗,特殊的分子生物学基础,本课题组相关研究,HepatitisBvirusXproteindownregulatesexpressionofthemiR-16familyinmalignanthepatocytesinvitro.BrJCancer,2011,105

（1）:

146-153.,乙肝病毒x蛋白（HBx）抑制miR-16家族的表达，促进CCND1的表达，参与肝癌的发生与发展。

乙肝相关肝癌的特殊治疗,特殊的分子生物学基础,本课题组相关研究,乙肝相关肝癌的特殊治疗,乙肝病毒x蛋白（HBx）也可通过调控多条lncRNA参与肝癌的发生与发展。

未发表数据,多个随机对照研究结果显示，不同病因学的肝癌患者，对于药物治疗具有不同的效果。

Treatmentefficacydifferencesofsorafenibforadvancedhepatocellularcarcinoma:

Ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Oncology,2015,采用独特的治疗策略,乙肝相关肝癌的特殊治疗,本课题组相关研究,在乙肝相关肝癌中，HBx蛋白可通过调节miR-193b参与索拉菲尼耐药。

RestorationofmiR-193bsensitizesHepatitisBvirus-associatedhepatocellularcarcinomatosorafenib.CancerLett,2014.,采用独特的治疗策略,乙肝相关肝癌的特殊治疗,本课题组相关研究,HepatitisBVirusXProtein（HBx）IsResponsibleforResistancetoTargetedTherapiesinHepatocellularCarcinoma:

ExVivoCultureEvidence.ClinCancerRes,2015,21（19）:

4420-4430.,体外及体内试验证实，HBx蛋白参与Bortezomib等肝癌靶向药物治疗耐药。

采用独特的治疗策略,乙肝相关肝癌的特殊治疗,采用独特的治疗策略,本课题组相关研究,我们课题组针对60例乙肝相关肝癌全基因组测序结果显示：

HBV相关肝癌具有其特有的基因突变及表观遗传学修饰方式,乙肝相关肝癌的特殊治疗,Genomicandepigenomicheterogeneityofhepatocellularcarcinoma.CancerRes,2017,10.1158/0008-5472.CAN-16-2822.,HBV相关肝癌或可作为一种特殊的肿瘤采用独特的治疗策略高通量测序获取乙肝相关肝癌的特殊变异分子生物学研究明确乙肝相关肝癌的特殊作用机制,开发针对乙肝相关肝癌特定靶点的治疗药物或可在未来的肝癌治疗中发挥特殊作用,采用独特的治疗策略,乙肝相关肝癌的特殊治疗,组已发表文章及基金支持,乙肝相关肝,的研究与治疗本课题,近,年HBV相关肝癌代表性论著,：

1.Li,nDC,MayakondaA,DinhHQ,Huahete,m,ngP,etal.Genomicandepigenomirogeneityofhepatocellularcarcino,ca.,Can,cerRes2017.,2.HHep,angP,ZhuangB,ZhangH,etal.atitisBVirusXProtein（HBx）Is,ResThe,ponsibleforResistancetoTargetedrapiesinHepatocellularCarcinoma:

er,ExVRes,ivoCultureEvidenceJ.ClinCan2015,21（19）:

4420-4430.,3.M,aoK,ZhangJ,HeC,etal.Restorati,on,ofmiR-193bsensitizesHepatitisBvirus-associatedhepatocellularcarcinomatosorafenibJ.CancerLett,2014,352

（2）:

245-252.4.WuG,YuF,XiaoZ,etal.HepatitisBvirusXproteindownregulatesexpressionofthemiR-16familyinmalignanthepatocytesinvitroJ.BrJCancer,2011,105

（1）:

146-153.,年份项目来源,课题名称,2016,国家自然科学基金-面上项目,癌LncRNAWEE2-AS1受HBx蛋白调控及其在肝癌中的作用与机制研究,PRL-3通过调控Sox12表达促进乙肝相关肝癌侵袭转移的机制研究,HBx通过激活SMYD3/lncRNA-IHS正反馈信号通路促进肝癌侵袭转移的机制,乙肝病毒x蛋白调控Mcl-1选择性剪接的机制及其对肝癌发生发展的影响,肝癌中乙肝病毒（HBV）与TP53突变协同作用的机制与功能研究,肝癌中乙肝病毒（HBV）与TP53突变协同作用的机制与功能研究,2016国家自然科学基金-面上项目2016五国家自然科学基金-面上项目2016国家自然科学基金-青年项目2015广东省自然科学基金-重点项目2015广州市科学（技术）研究专项2015国家自然科学基金-面上项目,蛋白酪氨酸磷酸酶13（PTPN13）受HBx蛋白调控及其在肝癌中功能的研究,2015国家自然科学基金-青年项目,SMYD3调控Wnt/-catenin信号通路的分子机制及其在肝细胞癌中功能的研究,2013,u国家自然科学基金-面上项目,PRL-1介导HBV相关肝细胞肝癌表皮间质转化的机制研究,2012,国家自然科学基金-青年项目,