美国麻醉镇痛药行业展望报告.docx
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美国麻醉镇痛药行业展望报告
2016—2017年美国麻醉
镇痛药行业展望报告
2016年9月
专利挑战的基础知识背景................................................................................................................3
新药在美国享受的专利期与市场独占权.......................................................................................3
美国HATCH-WAXMAN法案规范专利挑战.............................................................................5
奥施康定：
两大专利体系和市场独占期构建竞争壁垒.............................................................5
奥施康定：
从第一代缓释到第二代防滥用版本，镇痛领域的重磅药物.........................5
OCR（第二代）的专利保护和行政保护信息：
两个专利体系和独占权........................10
仿制药公司药品上市对策：
挑战API和制剂专利体系，规避市场独占权.........................11
诉讼案发展过程:
地方法院和联邦巡回均支持仿制药公司...................................................12
纽约州南部地区法院在2014年判决支持仿制药公司............................................................12
联邦巡回上诉法院在2016年2月判决支持仿制药公司..................................................13
专利诉讼中判决结果与原因概述...............................................................................................13
LOW-ABUKS专利挑战：
仿制药企业胜诉.............................................................................14
LOW-ABUKS专利：
焦点是降低有毒杂质14-羟可待因酮含量.........................................14
PURDUE公司：
未雨绸缪，降低有毒杂质的LOW-ABUKS专利通过审批..............15
LOW-ABUKS专利挑战：
地方法院支持了仿制药公司..................................................17
LOW-ABUKS专利挑战：
联邦法院今年2月份支持了EPIC等仿制药公司..............17
ABUSE-PROOF专利挑战：
两大专利目前被判无效..........................................................18
“314”专利挑战：
凝胶技术防止静脉注射滥用，专利最终判无效...............................18
“383”专利挑战：
热成形技术防止咀嚼滥用，专利最终被判无效...............................19
后续的专利挑战-剩余专利和933专利....................................................................................20
获批时点：
获批不代表可以上市，可选多个上市方案.....................................................22
奥施康定仿制药上市的敏感性分析................................................................................23
羟考酮速释和缓释剂型的收入分析（销量*价格）.....................................................25
速释和缓释产品格局：
速释市场竞争相对充分，缓释一家垄断经营..........................27
羟考酮缓释专利过期后的仿制药规模：
仍有望保持一定市场规模..........................28
授权仿制药：
16年总体授权额度约2.8亿美金..............................................................30
风险提示......................................................................................................................................33
专利挑战的基础知识背景
新药在美国享受的专利期与市场独占权
简介：
美国国会于1984年颁布了《药品价格竞争和专利权期限补偿法》，该法第二条规定：
人用药品、医疗器械、食品添加剂和色素添加剂发明的专利权人可补偿部分因其专利产品等待联邦售前批准而失去的专利权保护时间。
美国的延长期等于1/2（临床试验阶段时间）加上申报阶段时间，延长期一般不超过5年。
但自FDA批准后，其实际的保护期不能超过14年。
图1：
新药在美国享受的专利期
市场独占权简介：
FDA对新上市药品给予行政保护，为市场独占权，市场独占权与专利期是并存的关系，除了PED类，其它的都不能相加，本文中的市场独占权是3类。
表1：
Oxycontin在FDA橙皮书中的市场独占权信息
以第I或第II声明为基础的仿制药申请，满足了所有法规和科学要求之后就会被批准。
以第Ⅲ声明为基础的仿制药申请，则要等到专利过期后，才能得到批准。
而以第Ⅳ声明、即挑战专利声明为基础的仿制药申请，其申请者必须首先通知专利权人。
专利权人可以在收到该通知的45天内提出专利侵权诉讼。
一旦专利所有者提出诉讼，FDA则在30个月内不能批准该药，除非法庭在此之前判决原研药专利无效或侵权不存在。
30个月遏制期：
第21USC?
55（j）（5）（iii）条规定：
FDA给予专利权人或NDA批件持有人30个月的时间解决诉讼。
同时FDA对ANDA的批准自动推延30个月，在这期间FDA并不停止对ANDA材料的评审。
如果在30个月之内专利期届满或法庭最后做出了有利于ANDA申请人的裁决，并且ANDA符合FDA的审批要求，则ANDA的批准生效，生效日为专利期届满日或法院做出厂有利于ANDA申清人的裁决的判决日。
若法庭没有最后判决而ANDA申请已届满30个月，则ANDA的批准也生效，生效日为ANDA申请30个月届满日，但ANDA申请人须自行承担风险。
双方当事人也可以就此事达成和解。
美国HATCH-WAXMAN法案规范专利挑战
在美国，每个州至少有一个地区法院（DistrictCourt），较大的州可能设立2至4个地区法院。
联邦地区法院是初审管辖法院，也是联邦司法系统中工作最重的法院。
这91个联邦地区法院只有联邦的司法管辖权。
但联邦地区法官审理的案件可能涉及不同州的公民，这时，他们也要应用有关州的法律。
经联邦地区法院判决的案件，大多数可以上诉到联邦上诉法院，有少数几种可以直接上诉到最高法院。
联邦巡回上诉法院分设在美国11个司法巡回区，受理本巡回区内对联邦地方法院判决不服的上诉案件，以及对联邦系统的专门法院的判决和某些具有部分司法权的行政机构的裁决不服而上诉的案件。
案件一般由3名法官合议审理。
奥施康定：
两大专利体系和市场独占期构建竞争壁垒
奥施康定：
从第一代缓释到第二代防滥用版本，镇痛领域的重磅药物羟考酮（oxycodone）是从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取的半合成阿片类药物，属于强阿片类药物，主要作为中重度疼痛的一线治疗，最早是癌痛治疗，后来拓展到慢性非癌痛的治疗。
1917年该药物首次于德国问世，作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史，是列入联合国《1961年麻醉品单一公约》管制的品种，中国同样将其划入麻醉药品管制范围。
图2：
盐酸羟考酮分子式
图3：
奥施康定对各种疼痛的患者有效率情况图4：
癌痛治疗进展——WHO三阶梯镇痛
羟考酮有两个比较大的缺点：
1、容易被滥用，羟考酮是一种阿片受体的完全激动剂，具有与吗啡相似的滥用倾向，属于麻醉性镇痛药物。
与用于镇痛的吗啡和其它阿片类药物一样，羟考酮存在滥用的可能。
2、半衰期在3~4h，因此一天需要服用4~6次左右。
最开始，羟考酮普通剂型长期在市场上销售。
1989年盐酸羟考酮制剂问世并首次对患者施用。
普通剂型半衰期在3~4h，因此一天需要服用6次左右，或者提高剂量，这对于持续的中、重度疼痛而需要24小时止痛的患者是依从性很低的。
1995年，第一代羟考酮缓释剂型上市，长效制剂大卖，高峰销售额在20亿美金左右。
普渡制药，一家美国的专门做精麻药品公司，20世纪80年代末，其主要收入来源美施康定（MScontin，一种癌症患者用吗啡口服药）即将专利过期，公司管理层预计收入将大幅降低，于是转向奥施康定。
Purdue公司投入超过4000万美元进行研究，在1995年上市了羟考酮的缓释版本-奥施康定（Oxycondin,简称OC），半衰期在12小时左右，因此每天早晚8点服用，在普渡制药大力推销之下，2003年零售渠道实现销售额18.4亿美金。
采用ACROCONTIN?
控释释放技术，双相释放提供快速、持续疗效。
双相释放是指：
药物活性成分既产生即释效果，又产生缓释效果。
利用ACROCONTIN技术，奥施康定初次给药时，即释部分能够使血药浓度迅速升高、快速见效（1个小时以内），缓释部分能够使血药浓度平稳且持续12个小时以上；多次给药时，即释部分能够使血药浓度平稳且辅助维持12个小时，缓释部分能够辅助维持药效、使药效平稳，避免出现“峰谷”现象。
图5：
双相释放技术（ACROCONTIN?
技术）图6：
奥施康定的血药浓度特点及优势
图7：
多次给药时，奥施康定（ACROCONTIN?
技术）的血药浓度特点及优势
第一代羟考酮缓释剂型由于存在易被转化成速效类制剂的缺陷，药品滥用、误用现象严重出现，成瘾与过量用药等现象严重：
①加拿大一项研究发现，每32位大剂量服用奥施康定的患者中便有1位患者服药剂量达到致命水平；②2000年，Purdue公司内部研究显示，超过五分之一的奥施康定处方为每8个小时或更频繁方式给药；
③2007年，20位受害者向美国法院强烈控诉奥施康定的成瘾性，Purdue公司承认并同意支付6.34亿美元罚款。
为扩大销量，Purdue公司“强制”改变医生意识：
据研究，在奥施康定上市前，医生们普遍视镇静剂类止痛药为伴随成瘾危险的药物，并仅对癌症患者和临终病人进行长期施用。
为扩大销量，Purdue公司：
①扩大销售团队，将奥施康定大量提供给家庭医生和全科医生；②鼓励医生将奥施康定施用于普通疼痛治疗；③坚持宣称奥施康定具备12小时镇痛效果；医生们发现奥施康定并不完全具备12小时镇痛效果时开始按更高频率给药，销售代表“诱使”医生按照12个小时频率开药；患者抱怨未获得12小时疗效时，销售代表诱使”医生加大剂量。
2004年随着Teva，Endo和Impax的首仿药上市，加之滥用现象和违规营销遭媒体曝光、FDA加黑框警告，OC销售额开始回落，在2006销售额不到10亿美金。
2006-2007年，随着普渡制药在第二阶段诉讼中中成功，2008年1月所有仿制药被迫在授权仿制期到来前撤回，OC的销售额又大幅上升，2008年销售额又超过20亿美金。
2010年，第二代羟考酮缓释片OP，即防滥用版本在美国上市，销售额一直维持在25亿美金左右。
由于FDA大力提倡防止该类药物滥用，普渡制药在2010年上市了仿制滥用版本，并且含有低含量有毒杂质14-羟可待因酮，奥施康定（OxycondinReformulation,简称OCR，或者OP）。
2011年，更多患者使用防滥用型奥施康定后，选择服用即释类或非防滥用型（如OpanaER）阿片类药物，奥施康定销售额略有下降，但依然是高端消费者的止痛选择。
2013年8月31日，第一代羟考酮专利过期，普渡制药做了150个儿童的临床试验，申请了NPP（儿童适应症），通过儿科实验获得独家经营权，延长了180天的专利保护期，阻止了Watson公司（现在的Actavis）仿制药进入，同时普渡制药宣布第一代奥施康定存在公共安全问题，撤回第一代产品，只保留第二代产品，FDA表示同意，这也意味着等候仿制第一代产品的公司们扑了空。
同时普渡制药与Actavis签署授权仿制药协议：
阿特维斯公司将被授权自2014年1月1日开始，投放指定数量的奥施康定仿制药在市场上。
该公司预计该协议意味着在2014和2015年，有超过1亿美元的毛利，但是其他协议的内容不得而知。
如果阿特维斯公司在2014年9月1日之前，无法获得美国监管部门批准其仿制药奥施康定上市,它将允许在2014年10月后开始投放指定数量的，经普渡制药授权仿制的，制止滥用的产品奥施康定上市。
图8：
羟考酮版本的不断升级
图9：
Oxycondin历年销售额
图10：
第一代羟考酮缓释剂型相关的专利诉讼
OCR（第二代）的专利保护和行政保护信息：
两个专利体系和独占权
普渡制药在羟考酮赚取了大量的利润，也为最新版本的OCR设置了重重专利保护。
在橙皮书中，OCR有多个专利保护，主要是化合物专利和制剂专利，同时享受FDA的行政保护，有两个适应症有3年的市场独占期。
Oxycotin的改良进程：
FDA在1995年第一次批准了原始Oxycotin药片的销售。
在2000年左右，Purdue开始收到Oxycotin被滥用的报道，大多数的滥用都是过多服用药片。
部分滥用者将药片捣碎，用来吸食或者溶解在少量液体中用于静脉注射。
基于这些状况，Purdue开始寻求限制药片滥用的方法。
2004年，Purdue代表在参观Gr黱enthal公司发明的一种仿滥用药片原型时，发现这种药片难以压碎，也很难溶于水，并且如果吸食后会引起不适。
Purdue认为Gr黱enthal的药片设计对于防止药物滥用是绝佳的，并且寻求合作。
通过协商，Purdue从Grunenthal获得许可证，将这种仿制药物滥用的技术用在“383”专利中。
Purdue在2007年11月份向FDA递交了改良Oxycotin（ReformulatedOxyContin）的新药申请（NDA，No.22272），在2010年4月获得批准。
2013年4月16日，FDA撤销了原始Oxycotin药的申请，并且停止接收Oxycotin仿制药的ANDA，声称改良后的Oxycotin发挥作用可以降低滥用和误用风险。
案例涉及专利说明在地区法院的案件介绍文件中，提到了官司总共涉及6项专利（072、800、799、383、314、963）。
其中“963专利”是针对Impax和Sandoz公司，而非Teva等公司。
其余5个专利可以分为两类，一类是低含量ABUK专利（Low-ABUKpatents），包括“799专利”、“800专利”和“072专利”，涉及药物活性成分（API）羟考酮的改良配方。
专利声称，药物羟考酮盐中含有极低水平的14羟可待因酮（14-hydroxycodeinone），后者属于一种潜在的危险化合物——α，β-不饱和酮（简称“ABUKs”）。
另一类是滥用证明专利（Abuse-proofpatents），包括“314专利”和“383专利”，主要涉及防止药品滥用的技术，防止使用者将药片压碎吸食或者溶解注射、当做毒品使用。
表2：
Oxycontin在FDA橙皮书中的专利信息
Puedue公司Oxycotin专利的市场独占权
根据FDA资料显示，Purdue公司的Oxycotin专利享有两项市场独占权。
其中一项独占权（代码M-153）涉及通过鼻吸减少滥用可能，享有3年的独占期，已经在2016年4月16日结束。
另一项独占权（代码NPP）针对11以上的儿童患者，享有三年独占期，将在2018年8月13日结束。
表3：
Oxycontin在FDA橙皮书中的市场独占权信息
仿制药公司药品上市对策：
挑战API和制剂专利体系，规避市场独占权需要挑战的专利体系：
第二代的奥施康定优点主要是有毒杂质含量低，同时可以防止滥用，主要挑战低含量ABUK专利（Low-ABUKpatents）和滥用证明专利（Abuse-proofpatents）。
至于市场独占期，只要考虑NPP（新患者人群）就可以，也就是在实际处方中只要不涉及11-16岁的儿童（这是一个小适应症,不到1%的总患者人群），仿制药也可以顺利销售。
图11：
四家仿制药公司药品上市对策
诉讼案发展过程:
地方法院和联邦巡回均支持仿制药公司纽约州南部地区法院在2014年判决支持仿制药公司2011年3月，Purdue（普渡公司一方统称）起诉Teva公司侵犯“Low-ABUK专利”和“314专利”，在2011年11月到2013年1月期间，Purdue继续起诉Epic（侵犯Low-ABUK专利权）、Mylan（侵犯Low-ABUK专利权）和Amneal（侵犯Low-ABUK专利权以及“314专利”）等公司。
2012年6月，Purdue和Gr黱enthal一起起诉Teva侵犯“383专利”，这起案件也与Epic、Mylan,以及Amneal公司联系在一起。
2013年9月，美国纽约南区地方法院对Teva议案进行了三周的审判。
2014年1月14日，地方法院就Purdue一方（Purdue&Gr黱enthalGmbH）起诉Teva做出判决：
（1）“799专利”的Claim3和19无效，“800专利”的Claim30-34、76-79无效，“072专利”的Claim1、4和5无效；
（2）Teva并未侵犯“314专利”的Claim1、2、6和9；（3）法院宣告式裁决“383专利”的Claim1、2、5、7和8无效。
之后根据禁反言（basedoncollateralestoppel）原则，法院驳回Purdue对Epic、Mylan,以及Amneal公司的起诉（enterorderofdismissal）。
联邦巡回上诉法院在2016年2月判决支持仿制药公司
针对地方法院对Teva公司以及其他三家公司的审判，Purdue向联邦巡回法院提出上诉，起诉Teva、Epic、Mylan,andAmneal公司侵犯了“low-ABUKs”（“072专利”、“799专利”、“800专利”）和“383专利”。
2016年2月，联邦巡回法院判决Purdue公司“799专利”、“800专利”、“072专利”以及“383专利”无效，仿制药公司无罪。
表4：
Purdue专利诉讼结果
Low-ABUKs专利挑战：
仿制药企业胜诉
Low-ABUKs专利：
焦点是降低有毒杂质14-羟可待因酮含量在普渡制药申报Low-ABUKs专利时，盐酸羟考酮生产工艺已较为成熟：
Thebaine（蒂巴因）—14-hydroxycodeinone（14-羟可待因酮）—oxycodone,freebase（羟考酮游离碱）—oxycodoneHCL（盐酸羟考酮）。
具体步骤为：
一，原料蒂巴因氧化反应生成14-羟可待因酮；二，14-羟可待因酮氢化还原反应生成羟考酮游离碱；三，羟考酮游离碱反应生成盐酸羟考酮。
14-羟可待因酮（物质A）既是中间产物，又是终产物中的杂质。
原因为：
①14-羟可待因酮是步骤一的产物，即整个生产过程的中间产物；②步骤一会产生多种过度氧化物质，包括8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮（物质B），此物质在步骤二中仍然存在，并在步骤三中反应生成14-羟可待因酮（物质A），即形成杂质14-羟可待因酮（物质A）。
8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮存在同分异构体：
8α,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮（以下简称8α）和8β,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮（以下简称8β）。
图12：
盐酸羟考酮生产过程
Low-ABUKs系列专利的核心为降低终产物中的杂质14-羟可待因酮。
14-羟可待因酮属于ABUKs类（alpha,betaunsaturatedketones，α/β不饱和酮类），为有毒物质。
2004年之前，美国市场流通的盐酸羟考酮产品中杂质14-羟可待因酮的平均含量在100ppm以上。
2004年1月，美国FDA强制要求（以下称作“强制要求”）各盐酸羟考酮厂商：
①提供证据，说明其盐酸羟考酮产品中杂质14-羟可待因酮的安全性；或②将其盐酸羟考酮中杂质14-羟可待因酮的含量降到10ppm以下。
Purdue公司：
未雨绸缪，降低有毒杂质的Low-ABUKs专利通过审批Purdue的Low-ABUKs系列专利源于“Chapman专利申请”。
“Chapman专利申请”（美国专利第11/391897号申请）是Low-ABUKs系列专利的起点，但并未获得通过：
“Chapman专利申请”权力要求的其中一项为“通过氢化作用去除羟考酮活性成分中14-羟基的方法”，但该项并未指出终产物中的杂质14-羟基部分来自8α。
通过比较Chapman的专利申请与先前的生产工艺，美国专利上诉与争议委员会得出的结论为：
Chapman的Claims是显然的。
Chapman上诉至联邦巡回法庭，联邦巡回法庭维持原判，理由是：
①Chapman的专利申请并未详细说明14-羟基的来源，先前的工艺水平可以显然得出Chapman的专利申请内容；②先前已有披露8β同分异构体转化成14-羟基的文章。
Purdue率先完成工艺改进，降低有毒杂质14-羟可待因酮含量。
2004年美国FDA年发布“强制要求”前，Purdue子公司Rhodes的实验室已开展降低杂质14-羟可待因酮含量的相关研究，并取得成果；至2003年6月，Rhodes公司已能够常规生产杂质14-羟可待因酮含量在10ppm以下的盐酸羟考酮。
改良前Purdue公司盐酸羟考酮产品的商品名为OxyContin?
（简称OR），改良后为ReformulatedOxyContin?
（简称OCR）。
Rhodes实验室的具体研究步骤为：
①假定杂质14-羟可待因酮为步骤二中未被完全氢化的14-羟可待因酮，延长步骤二，试图将所有的14-羟可待因酮分子转化为羟考酮游离碱，结果失败；②转向研究步骤三：
步骤三结束后再增加一次氢化作用，试图将杂质14-羟可待因酮转化成羟考酮游离碱，结果成功。
Purdue提出LowABUKs系列专利申请并通过审批。
Purdue提出专利申请：
一种14-羟可待因酮含量低于25ppm的盐酸羟考酮合成方法；具体目标为：
提供一种14-羟可待因酮含量低于25ppm、15ppm、10ppm或5ppm的工艺流程；美国专利与商标办公室于2010年审批通过，专利编号分别为：
7683072、7674799和7674800。
Low-ABUKs专利挑战：
地方法院支持了仿制药公司Teva、Epic、Mylan、Amneal四公司提出改良盐酸羟考酮产品上市申请，Purdue提请诉讼并初尝败果。
2011年3月，针对Teva向FDA提出申请、拟销售改良盐酸羟考酮产品事件，Purdue向纽约地方法院提请诉讼——lowABUKs系
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