工艺确认 工艺验证Word文档格式.docx

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前验证一般在药物研发与／或工艺研发结束后，在放大至生产规模后，成品上市前进行.前瞻性验证就是正式商业化生产得质量活动,就是在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前,必须完成并达到设定要求得验证.

在对患者利益有很大得风险得例外情况,也可以在常规生产中进行工艺验证，即同步验证,例如,因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品得市场需求量极小而无法连续进行验证批次得生产。

然而，实施同步验证得决定必须进行论证,在验证总计划中进行记录，并由授权人员批准。

因同步验证批次产品得工艺与质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品得监控。

传统工艺验证方法，就是在日常条件下生产若干批次得成品来确认其重现性。

应编写书面得工艺验证方案,并按照工艺验证方案来证明工艺得重现性及符合性,一般情况下,在日常生产条件下至少连续生产3批形成一个验证程序就是可以被接受得。

也可通过考量就是否使用了标准方法生产,及类似产品或工艺就是否已经在现场使用过，来解释证明可选择其她得批次数。

三个批次得初始验证实践可能需要后续批次中获得数据类来补充，这些后续批次将作为一个持续工艺确证活动得一部分。

1.3.1. 

工艺验证方案

工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素:

目得及范围;

职责；

●参考文件及相关法规;

●产品与工艺描述（包括批量等）及相关得主批记录；

●关键质量属性得概述及其接受限度；

●关键工艺参数得概述及其范围;

●应当进行验证得其她质量属性与工艺参数得概述；

●建议得中间工艺控制参数范围与验收标准.

●成品放行得质量标准；

拟进行得额外试验，以及测试项目得可接受标准,与已验证得用于测试得分析方法;

验证前检查确认,包括:

设备设施／公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等;

取样方法、计划及评估标准;

工艺验证执行策略/方法;

待执行得附加测试，与接受标准。

结果记录与评估方法（包括偏差处理）;

建议得时间进度表

1.3.2. 

工艺验证实施

工艺验证实施必须有经过培训得人员进行,并按照规定得验证时间计划进行。

工艺验证期间，车间人员得一切行为均应按照相关得管理、操作SOP进行。

操作人员按生产工艺规程规定进行操作,生产工艺规程要对所要求得工作进行充分描述。

在工艺验证过程中,将对所列出得关键工艺参数进行检查确认。

根据工艺过程及产品质量标准确定得取样计划,合理安排人员进行生产产品得取样并进行检测。

生产工艺结束后,应按文件规定对产品进行成品检验,检验结果应符合成品质量标准，将统计结果记入测试数据表中。

根据验证检验结果，对工艺验证结果得各步骤进行分析、总结。

1.3.3. 

工艺验证报告

证明工艺验证方案提供得记录表中所有得测试项目都已完成并已附在总结报告上；

证明所有变更与偏差已得到记录与批准并附在报告上,并提交批准。

报告内容至少包括:

◆批记录及批检验数据，包括失败测试得数据.

◆对方案得结果进行记录以及评估，并形成分析报告。

◆对整个工艺验证进行总结评价，评价结果记录到验证报告中。

通过数据分析指出现有工艺规程或控制中需要适当修订与改变得地方,使工艺规程更加完善,工艺过程更加稳定。

如果所得结果显示已显著偏离预期，则需要立即通知药监当局。

这种情况下，要拟定纠正措施，所有拟定得生产工艺变更均应通过变更途径经过适当得法规批准。

基于所获得得数据,应给出结论与建议,说明验证时得监控与中间控制就是否都需要在日常生产中常规执行.

2.工艺验证系列:

第二节—-基于生命周期得工艺验证之工艺设计阶段

2.1.基于生命周期得工艺验证

基于生命周期得工艺验证方法，将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中控制状态得工艺维护相结合,来确定工艺始终如一得处于受控状态。

基于生命周期得工艺验证包括三个阶段：

第一阶段-－工艺设计：

在开发与放大活动过程中获得得知识基础上，对商品化制造工艺进行定义。

第二阶段--工艺确认：

在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺就是否具备可重现得商品化制造能力。

第三阶段--持续工艺确认：

在日常生产中获得工艺处于受控状态得持续与不断发展得保证。

基于生命周期得工艺验证活动过程，如图:

2.2.工艺设计（第一阶段）

工艺设计就是界定商业化制造工艺得活动，目得就是设计适合可以始终如一地生产出符合其质量属性产品得日常商业化制造工艺。

在此阶段将建立与捕获工艺知识与理解，确立生产工艺并建立工艺控制策略。

开发过程中可以集中使用风险评估与管理。

从产品研发活动中获得得工艺信息可在工艺设计阶段应用。

商品化制造设备得设计功能与局限应在工艺设计中予以考虑，不同组成批、生产操作人员、环境条件、与测量系统等可能具有得对变异得预期作用也应予以考虑.

设计具备有效得工艺控制方法得高效工艺,有赖于获得得工艺知识与理解。

实验设计（ＤesignofＥxpｅｒiｍeｎｔ,DOＥ）研究，即通过揭示关系，包括多种变异输入得多远相互作用（如,组份个性或工艺参数）以及输出结果（如,中间产物、成品）,有助于开发工艺知识。

风险分析工具可用于甄选实验设计研究得潜在变异以最大限度地减少开展得试验总数,同时使获得得知识最大化。

实验设计研究得结果能为组份质量、设备参数及中间产物质量属性得范围得建立提供理由与依据。

通常，早期工艺设计不需要在cGMP条件下进行，但就是，早期得工艺设计实验应依照可靠得科学方法与原则进行，包括良好得文件管理规范。

2.2.1. 

第一阶段可交付得成果主要有：

2.2.1.1. 

质量目标产品档案（ＱTＰＰ）

药品研发得目标就是设计一个高质量产品,其生产工艺能始终如一得交付符合其预定性能得产品。

第一阶段初始就应规定质量目标产品档案,便于整个产品生命周期参考使用.质量目标产品档案收录药品相关得所有质量属性，定期更新，以整合在药品研发过程中可能生产得新数据，但不应偏离药品目标产品档案已确立得核心目标。

质量目标产品档案总结了确保产品安全性与有效性得质量属性。

它提供了一个评估产品质量属性关键性得起始点

QTPP涉及得相关特征包括：

临床预定用途（如,剂型与剂量、给药途径、释放系统）；

适合于即将开发得药品剂型得药用物质质量属性（如，物理、化学与生物属性）;

适用于预期上市产品得药品质量属性（如,纯度／杂质、稳定性、无菌、物理与化学性质）;

治疗部分得释放或转递,以及影响药代动力学特征得属性（如，溶出度）；

影响工艺能力、稳定性或药品生物效应得辅料与成分质量属性、药物－辅料相容性,以及药物-容器相容性

2.2.1.2.关键质量属性（CQA）

关键质量属性就是一个物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，应具备适当得限度、范围或分布，以确保目标产品质量。

在工艺开发得早期，可用得产品属性信息有限，因此，首套得关键质量属性可能来自早期开发与/或类似产品获取得先前知识而不就是大量得产品特征.

质量属性得关键程度从所用得风险评估工具及属性对安全性与有效性得潜在影响中得出，如下图

不确定性

低

中

高

（大量内部知识,大量文献知识）

（若干内部知识与科学文献）

（没有/很少内部知识,科学文献中信息十分有限）

严重性

高（对患者产生灾难性影响）

关键

中（对患者产生中度影响）

潜在

低（对患者产生边缘性影响）

非关键

图2产品属性关键性评估矩阵举例

注:

严重性水平基于对患者得潜在影响，不确定性水平则基于用于确定属性潜在严重性水平得可获取信息量（产品知识及临床试验）得多少。

潜在关键质量属性得辨识将从产品开发早期持续进行.根据产品及其应用得一般知识与有效得临床与非临床数据，对部分评估结果将进行进一步得研究评估，以减少较高风险属性得不确定性得数量。

在第二阶段活动开始之前应最终确定商业化产品得关键质量属性。

2.2.1.3.明确生产工艺

生产工艺旨在始终如一得提供满足其质量属性需求得产品。

研发过程中,随着工艺得明确，工艺将被描述并作为一种工具来辅助风险评估得实施与控制策略得研发。

生产工艺可以用工艺描述、方块图、或工艺流程图对各操作单元进行描述，描述应包含如下信息：

◆工艺要求，包括原料、规模与操作顺序

◆设立工艺参数点与范围

◆物流（添加物、废物、产品流）得辨识与定量

◆检验、取样、过程中间控制

◆产品与其她添加溶液得保存时间与保存条件

◆估算步骤产量与时间

◆设备尺寸，含色谱柱与过滤单元

◆生产（如,过滤器）与产品组件（如,瓶、胶塞）得专门鉴别（制造商、部件编号）

◆其她成功再现工艺所需得信息

工艺得各种描述应以报告得形式记录,并可作为产品得技术转移包得一部分。

第一阶段中,物料需求得增加（如,工艺与分析得发展、临床需要）可引起工艺变更;

对产品理解得提高可导致关键质量属性变更;

对工艺理解得提高可引起操作单元增加、消除或调整。

应记录这些变更及其支撑理由，并在知识管理体系中存档。

研发报告中得商业化生产工艺研发与文件应先于正式得工艺特征研究。

在工艺特征中获得得知识可能引起工艺描述得增加变更。

所有得工艺变更都应经质量体现中得变更控制规程审批.

2.2.1.4.分析方法

原料、中间体、药用物质及药品得分析就是控制策略与工艺特征研究得重要组成部分。

研究所用得分析方法应适合其预定用途，科学、可靠且可再现.研发过程中所使用得分析方法应在第一阶段进行确认/验证，并为此阶段得生命周期评价测试提供检验方法.工艺特征研究过程中使用得分析方法得信息应包含在工艺特征计划中,并在研究报告中记录。

2.2.1.5.风险评估与参数关键性确定

商业化控制策略研发中,理解工艺参数变化得影响性与适当控制得应用就是基础要素。

在工艺特征研究之前,基于先验知识与早期开发工作,初始评估并辨识出工艺过程中对产品质量或工艺性能产生最大影响得输入参数，为后续得工艺特征研究奠定基础。

在后续得工艺特征研究中，随着研究得深入，应基于关键性与风险分析确定关键工艺参数。

在第一阶段应以文件形式明确定义并清晰理解参数制定,且其定义在整个验证周期内应保持一致。

参数可基于对产品质量与工艺性能得影响来评估定义。

基于对产品质量得影响可将工艺参数评估为：

关键工艺参数:

此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性（IＣＨQ８）.关键工艺参数在一个较窄得可变范围内进行维护。

非关键工艺参数:

工艺参数在较大范围内变动不影响产品质量。

基于对工艺性能得影响可将非关键工艺参数进一步评估为:

重要工艺参数：

在规定得范围外运行,对工艺性能或一致性具有影响.

非重要工艺参数：

在一个宽泛得范围内，对工艺性能或一致性影响很小。

图3提供了参数评估得决策树:

图3　参数评估决策树

2.2.1.6.工艺特征

工艺特征就是一系列得研究文件记录，在这些研究中将操作参数进行有目得地改变，以确定其对产品质量属性与工艺性能得影响.

此方法运用风险评估得知识与信息来确定一套工艺特征研究，以检验工艺参数得拟定范围及相互作用，其结果信息用于定义工艺性能确认得范围与可接受标准,以及设置最后得参数范围.

工艺特征通常要经过实验室小试模型、中试模型得研究。

对于这些小规模得研究,应比较原料、成分属性、设备与工艺参数,并可表明商业化生产得工艺预期.当实际性能与预期性能存在差异时，应当适当修改实验室模型与模型预测。

2.2.1.7.产品特征检验计划

除了放行标准外，第一阶段得可交付成果还应包括为了产品与工艺进行综合理解而对药用物质、药品，或关键中间体进行得其她测试。

2.2.1.8.工艺控制策略

建立有效并适当得工艺控制策略就是第一阶段药品开发得重要成果之一。

适当得控制策略以第一阶段获得得知识与经验为基础，其有效性将指示生产工艺仍然处于受控状态。

有效控制策略得开发就是一个重复过程,其始于开发早期,随着工艺与产品知识得增加而进化。

所有产品质量属性与工艺参数，无论其就是否被归为关键,均归为全面工艺控制战略中，包括一下要素:

◆原料控制

◆放行标准

◆过程中间控制与限度

◆工艺参数设置点与范围

◆日常监测要求（包括过程中间控制得取样与检验）

◆中间体、工艺溶液得储存与实践限度,及工艺步骤

◆设计空间（如适用）

◆工艺过程分析技术（PAT）得应用与算法（如使用PAT）

2.2.1.9.临床生产经验-批记录与生产记录

第一阶段,用临床试验批来支持产品得审批.这些数据可与工艺特征数据一起，用于支持生产工艺参数与工艺控制策略得建立。

数据还包括从开始到工艺性能确认后得工艺监控。

早期批次数据不可能包含所有最终商业中执行得控制，但信息对评价工艺性能仍有价值。

如果用于支持范围与限度,临床批次数据也应包含于最终得工艺设计报告中，用以调整工艺与控制策略。

第一阶段结束时应生成最终批记录，并作为第二阶段得前奏。

2.2.1.10. 

工艺设计报告报告

工艺设计报告也就是第一阶段得输出结果。

作为一个详细描述预期商业化工艺得活文件，其在内部规程方面可有各种不同名称。

可用第一阶段得研究数据来支持这个文件，并证明范围与工艺控制策略。

其她数据与工艺知识可从生产工艺变更中所获得，并纳入第二阶段与第三阶段。

工艺设计报告文件应注意信息得更新。

工艺设计报告一般包括：

●对关键质量属性得参考及风险评估得支撑资料

●工艺流程图

●流程描述表－输入（中控）、输出（过程中间测试与限度,过程中间标准）

●工艺参数与范围

●对关键质量属性与工艺性能有影响得参数风险得分类

●设计空间（如适当）

●所有参数范围得证明与数据支持（如，特征数据、开发研究、临床生产历史）

2.2.1.11.工艺验证总计划

工艺验证总计划可始于第一阶段，并为第二阶段活动进行准备。

应对验证策略及支持原理进行概述，通常包括:

工艺特征计划

生产工艺及控制策略描述

职能与职责

工艺确认或工艺性能确认计划（工艺性能确认策略、使用得设备设施列表、分析方法与状态列表、取样计划、在计划中即将实施得方案列表）

建议时间与交付结果时间表

偏差处理与修正规程

持续工艺确认计划

3.工艺验证系列：

第三节－—基于生命周期得工艺验证之工艺确认阶段

3.1.工艺确认（第二阶段）

第二阶段得工艺确认证明了工艺如预期进行并可重复产出商业化产品。

应在商业化批次放行前完成，包括：

设施、设备与公用设施得设计与确认（应在工艺确认前完成）。

工艺性能确认，用以证明对变异得控制及生产出符合预定质量属性产品得能力。

系统设计与确认策略

在生产工艺中使用得设施、设备、公用设施与仪器（统称为系统）应适当并适用于工艺用途,其操作期间得性能应稳定可靠。

影响产品质量得系统应经过确认,已减少设备性能中得工艺变量。

应按预先制定得项目计划对这些系统进行审核与确认，并在第二阶段得工艺性能确认活动前完成,并处理完所有偏差。

系统确认顺序如图1

图1系统确认顺序

确认研究确保了生产系统按照设计与运行得要求处于受控状态。

为了保持工艺有效期且受控，系统必须保持在类似于确认期间呈现得状态。

因此,重要得就是要定期评估、评价系统,以判断其控制状态。

评估审核得信息应包括，但不仅限于：

●校准记录

●预防与纠正维护记录

●设备日志

●培训记录

●标准操作规程

●变更

●工作指令

●监测结果与趋势

●不符合项报告与偏差

●故障调查

●再确认研究

对系统得定期评估可引起额外得相关确认或测试。

工艺得有关变更、超标数据结果与趋势、调查等也可引发事件驱动评估与重新确认。

工艺性能确认

a）工艺性能确认遵循得一般原则及策略:

工艺性能确认标志着将开发与临床生产转移到日常商业化生产中。

其证明了商业生产规模中工艺设计得有效性及工艺控制策略得适用性.同时使日常生产中得系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在得工艺变异源头。

工艺性能确认应结合实际设施、公用设施、设备、以及在商品化制造工艺、控制程序与生产商品批次组份方面接受过培训得人员。

工艺性能确认方法应该基于可靠得科学，以及生产商对产品与工艺得理解与工艺控制水平。

为充分理解商品化工艺，生产商需考虑规模效应.不过，如果有工艺设计阶段数据提供保证，通常不需要在商品化大规模生产探索整个运行范围。

来自所有相关研究得累积数据（例如,经过设计得实验、实验室小试、中试、以及商品批次）应当用于在工艺性能确认中建立生产条件。

工艺性能确认研究中得“成功”执行批次数不应视为工艺性能确认阶段得首要目标。

更重要得就是通过商业规模批次得成功运行可表明操作得熟练程度与工艺设计健全性得同时，还应将这些批次视为一种获取信息及数据得手段，来证明工艺控制策略得有效性。

应基于风险得方法来定义验证得批数,使研究批数与工艺风险达成平衡.工艺性能研究批数得影响因素通常包括：

性能与可接受标准，数据得类型与数量，对第一阶段得理解水平，生产技术得类型及复杂性,先验知识，原料/设备／操作人员得变异性等.

在绝大多数情况下,与典型得常规化生产相比,工艺性能确认将拥有较高得取样与额外检测水平,以及更仔细得工艺性能详查。

监测与检测水平应足以在整个批次内确认始终如一得产品质量。

工艺性能确认得可接受标准应基于第一阶段数据、先验知识以及设备能力。

通常考虑因素包括：

历史数据/先验知识，临床前、开发、临床、预商业批,早期分析方法得适用性,可获得得数据量（工艺理解水平），工艺中得取样点,药典要求。

为确定工艺性能确认得可接受标准，应将所有考虑得要素进行描述或引用（如其她文件中有描述）.应规定批内与批间一致性得标准。

所有用于第三阶段持续工艺确认中跟踪与趋势分析所指定得参数与属性应列入工艺性能可接受标准中.

在工艺验证生命周期法中，除了第一阶段得研究数据外,还可使用先验知识即从相似产品与工艺中获得得先验经验来支持工艺控制状态得高度置信，比如，从先验经验中获得得某些中控标准、保留时间限等.用于支持工艺性能确认阶段得既存数据（先验经验）,应将其原理与科学证据记录与工艺验证总计划中。

所有支持工艺性能确认得先验知识及第一阶段数据必须可恢复、可追溯、经过确认.

使用过程分析检测（PAＴ）得生产工艺可能需要一种不同得工艺性能确认方法证明。

无论如何，验证任何生产工艺得目得只有一个，即为工艺可重现与始终如一地产出优质产品建立科学证据。

从第一阶段过渡到第二阶段并非严格按序进行,会存在交叉、重叠.尽管工艺性能确认活动得开始并不取决于第一阶段所有活动得完成，但仍应进行就绪评估活动,以确定有足够得信息与完成活动得时间来支持并推进工艺性能确认批次生产。

就绪评估应包括来自第一阶段以及其她要素得得交付成果:

⏹质量目标产品档案

⏹关键质量属性与关键性评估

⏹商业生产工艺描述

⏹分析方法

⏹已经批准得商业批记录

⏹工艺设计报告

⏹工艺验证总计划

⏹质量体系与培训

⏹批准得工艺性能确认方案

⏹工艺性能确认方案

工艺性能确认方案就是一个用于实施工艺性能确认研究得文件.方案应经过包括质量部在内得交叉智能小组得审核批准。

必须在工艺性能确认活动开始前得到批准。

工艺性能确认方案应包括一下要素：

生产条件，包括运行参数、工艺限度与组份（原材料）输入。

待收集数据以及何时与如何对其进行评估。

每一个重要工艺步骤需开展得检测（过程、放行、鉴定）以及可接受标准。

取样方案及计划,包括每一单元操作及属性得取样点、样品数与取样频率。

用于分析所有数据得统计学方法描述（如：

定义批内及批间变异得统计度量）

强调期望条件与非一致性数据处理之间得偏差规定。

厂房设施、设备、公用系统、检测仪器得确认,人员培训与确认,以及材料来源核实等。

用于检测得分析方法验证状态。

相应部门及质量部门对方案得审核与批准。

工艺性能确认执行与报告

在相应部门、包括质量部门对方案已经审核与作出批准前，不应开始执行工艺性能确认方案。

在工艺性能确认期间，必须遵照商品化制造工艺与日常程序。

工艺性能确认批次应在正常条件下由日常要求进行工艺中每一单元操作中得每一步骤得生产。

正常操作条件应包括公用设施系统、物料、人员、环境与制造工序.

方案完成后,应编写报告，用文件记录与评价遵守书面工艺性能确认方案情况。

报告应:

讨论并相互参照方案得所有方面。

按照方案规定，总结所收集得数据与对数据进行分析。

对任何意外得观察与方案中没有规定得额外数据行评估。

总结与讨论生产中所有不符合项，例如偏差、异常检测结果或与工艺有效性有关得其她信息.

充分详细得说明应该对现行程序与控制措施采取得任何整改措施或变更。

对数据就是否显示工艺符合方案建立得条件，与工艺就是否被认为处于受控状态,应详述并明确结论.

包括所有相应部门与质量部门得审核与批准。

4.持续工艺确认

第三阶段验证得目标就是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。

持续工艺确认计划提供一种手段,来确保工艺确认阶段成功后工艺仍处于受控状态。

持续工艺确认计划必须建立一个持续与不断发展得监测程序，收集与分析与产品质量有关得信息与数据,从而使探测出非期望得工艺变异。

通过评估工艺性能，发现问题与确定就是否采取行动整改、提前预见与防止问题，