肝病用药.ppt

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肝病用药,主讲人：

陈红星,2015.06.15,肝病用药的种类,抗肝炎病毒的药物免疫调节药物降酶药物利胆退黄药物辅助性治疗药物（一般护肝药物）抗肝纤维化与肝硬化防治药物肝性脑病食道静脉曲张出血,抗肝炎病毒的药物,干扰素长效干扰素拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定恩曲他滨替诺福韦膦甲酸钠利巴韦林斑蟊素,免疫调节药,免疫增强剂胸腺肽、胸腺五肽、胸腺a1、干扰素、左旋咪唑、白介素-2、黄芪多糖、猪苓多糖、香菇菌多糖、灵杆菌素、心肝宝胶囊、百令胶囊、参芪扶正胶囊、乌鸡白凤丸等免疫抑制剂硫唑嘌呤、雷公藤多甙、环磷酰胺、盐酸氮芥等,降酶药物,联苯双酯北五味子及其提取物护肝片水飞蓟素葡甲胺水飞蓟宾复发益肝灵片藏茵陈片齐墩果酸肝炎灵注射液苦参素注射液强力宁注射液,利胆与退黄药物,胆维他消炎利胆片熊去氧胆酸藏茵陈茵栀黄苦黄注射液腺苷蛋氨酸托尼耐酸熊胆胶囊利胆丸肝胆宁胶囊硫酸镁苯巴比妥赤丹退黄颗粒龙胆泻肝丸,辅助治疗药物,促肝细胞生长素二磷酸果糖肝得健辅酶A辅酶Q10丹参注射液肌苷参麦注射液当归注射液葡醛内酯片甘利欣复方甘草甜素片加味逍遥丸和络舒肝片灵杆菌素,辅助治疗药物,门冬氨酸钾镁舒肝丸葡萄糖注射液维生素C、B1、B2、B6、E金施尔康三磷酸腺苷小柴胡丸六味地黄丸杞菊地黄丸木糖醇,抗肝纤维化,复方鳖甲软肝片水飞蓟素齐墩果酸片藏茵陈片秋水仙碱心肝宝胶囊丹参注射液干扰素Y,肝性脑病,乳果糖肝安注射液六合氨基酸注射液甘露醇呋塞米安宫牛黄丸醒脑静谷氨酸精氨酸鸟氨酸门冬氨酸,肝脏炎症的治疗,病因治疗如能找出病因，在针对病因治疗的基础上有效控制肝脏炎症，可减少肝细胞破坏和延缓肝脏纤维化的发展。

针对慢性乙肝及丙肝，各指南均着重强调抗病毒的作用，即从病原学控制的角度阻止病毒性肝炎肝组织炎症的发生。

对CHB，公认抗病毒药物为干扰素a及核苷类似物。

对CHC，标准干扰素治疗为聚乙二醇干扰素+利巴韦林。

药物性肝炎立即停用可疑药物。

酒精肝戒酒和营养支持。

非酒精肝改善生活方式、调整饮食、加强运动。

自免肝免疫抑制病因治疗和抗炎保肝同时进行，不能相互取代。

治疗肝脏炎症的药物,抗炎类药物：

甘草酸类制剂，代表药物为异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊肝细胞膜修复保护剂：

代表药物为多烯磷脂酰胆碱解毒类药物：

代表药物为谷胱甘肽（）、-乙酰半胱氨酸（）及硫普罗宁等抗氧化类药物代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇抗纤维化药物特别是中药如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等具有抑制脂质过氧化和氧化应激反应的作用，在一定程度上可以阻止肝脏炎性反应的发生和发展。

利胆类药物本类主要有-腺苷蛋氨酸（）及熊脱氧胆酸（）。

有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。

对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用。

可促进内源性胆汁酸的代谢，抑制其重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸的主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。

抗炎类药物,甘草酸制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能。

该类药品可针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。

对慢性肝炎、药物性肝损伤有较好作用。

治疗病毒性肝炎时与抗病毒制剂联合治疗自免肝时与免疫抑制剂联合,肝细胞膜修复保护剂,任何原因引起的肝脏病变，最常见的细胞结构改变，就是肝细胞膜和细胞器损伤，同时伴有磷脂的丢失。

多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损的肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化为容易代谢的形式。

还减少氧化应激和脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和防治肝纤维化。

解毒类药物,代表药物为谷胱甘肽（）、-乙酰半胱氨酸（）及硫普罗宁等，分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞。

可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并影响细胞的代谢过程，减轻组织损伤，促进修复。

GSH能改善肝脏合成，有解毒、灭活激素、促进胆酸代谢功能，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。

NAC能刺激GSH合成，促进解毒以及对自由基反应的直接作用，维持细胞内膜性结构的稳定性。

抗氧化类药物,代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇水飞蓟素可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝形状细胞的激活，从而达到抗纤维化作用。

水飞蓟宾以解毒作用为主，常用于毒蕈中毒所致的肝衰竭。

还有抗病毒作用。

双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡的作用，可快速降低AST、ALT，尤其ALT。

应用选择,病毒性肝炎：

甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇等。

脂肪性肝病：

甘草酸制剂、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、水飞蓟素制剂、熊去氧胆酸等。

药物性肝病：

甘草酸类、还原性谷胱甘肽、双环醇。

双环醇在防治抗肿瘤药、抗结核药物、抗精神病药、他汀类药物、免疫抑制剂等导致的肝损害有确切的抗炎保肝作用。

硫普罗宁对对乙酰氨基酚的所致的药物性肝衰竭有效。

同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用种抗炎保肝药物，最多一般不超过种，以免增加肝脏负担；且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。

用药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案。

一、保肝药物分类,降酶为主退黄为主解毒为主肝细胞膜保护,降酶为主,五味子制剂甘草酸制剂丙丁酚,五味子制剂,木兰科果实（尤核仁）：

降酶最强（近期）适应症：

慢肝（轻、中度）的辅助治疗不提倡湿热（黄疸、血脂）及AST、肝硬化副作用：

胃刺激ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸病理改善不同步,五味子制剂常用品种,护肝片五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉五酯胶囊健肝灵五仁醇肝加欣五仁醇、动物胆汁粉联苯双酯类双环醇（百赛诺）,双环醇,能够降低多个肝损伤模型中脂质过氧化物（MDA）生成，提高抗氧化物（GSH）含量，具有显著清除自由基作用，从而保护细胞膜的稳定性肝细胞膜的保护作用强于联苯双酯,联苯双酯,主要用于ALT增高者，近期疗效肯定，降酶作用随疗程延迟而增加，服药2周ALT开始下降，4-6周可降至正常。

远期疗效较差，停用后可反跳，反跳后继续用药仍有效。

增强肝脏解毒、减轻肝脏病理损伤、促进肝细胞再生、保护肝细胞成人用量：

25-50mg，tid，用药2-3月后逐渐减量停用肝硬化、孕妇、哺乳期妇女禁用。

适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状一味增加降酶药并非有益,可能掩盖病情不能替代抗病毒治疗避免多种五味子类药物联用,近年认识,甘草酸制剂常用品种,甘草酸二胺（体甘草酸）甘利欣、天晴甘平复方甘草酸单胺（体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸）强力宁、苷力康、美能等,作用,较强的抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能的作用。

对复合致病因子引起的慢性肝损害可提高存活率及改善肝功能。

发挥类固醇样作用，但无皮质激素样的不良反应。

通过控制炎症反应和免疫因子而发挥抗肝损害作用。

刺激单核-吞噬细胞系统功能、诱导Y干扰素，增强自然杀伤细胞活性、抗病毒作用。

美能-复方甘草甜素,作用机制：

通过与花生四烯酸代谢途径的启动酶磷脂酶A2（phospholipaseA2）结合以及与作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧合酶（Lipoxygenase）结合，选择性的阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。

适应症：

各种急性、慢性肝脏疾病（慢性乙型肝炎,慢性丙型肝炎,急性肝内胆汁郁积、肝硬化、药物性肝病）各种皮肤疾病（湿疹,接触性皮炎）不良反应：

停药后易反弹；需监测血压、血钾、血钠。

禁忌症严重低钾血症、高钠血症，高血压，心衰，肾衰，孕妇及哺乳期,美能-复方甘草甜素,近年认识,降酶疗效：

确切副作用：

长期大量用药时可能出现伪醛固酮症、休克、皮疹巩固疗效：

不应骤停，宜减量维持增强疗效：

与多种药物联合报道无效处理：

不宜盲目增量或同类联用,丙丁酚,最初是一种降脂药物，目前发现还有抗氧化作用和延迟动脉粥样硬化斑块形成作用，被认为是最有希望的预防动脉粥样硬化药物，其作用为：

抑制甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇生成减少。

增加肝细胞表面极低密度脂蛋白受体数量，使极低密度脂蛋白清除增加。

降低高密度脂蛋白胆固醇含量，但使其颗粒变小，数目不减少，而活性增加，有利于其发挥转运作用。

抑制氧自由基对低密度脂蛋白的修饰作用，抑制其致动脉粥样硬化作用。

抑制泡沫细胞形成，并进一步延迟动脉粥样硬化病变形成。

不良反应较少，偶有腹泻、便秘、胃肠胀气、胃灼热、呃逆、头痛、眩晕、关节僵硬，但均少见且不严重，一般不需停药，如停药后即消失。

口服吸收差，如饭后服时则能增加吸收。

饭后服3g，血浆峰值为19.223.7mg/L。

药物在体内代谢缓慢，终末半减期为23日。

大多数药物经肠道排泄，极少药物从肾脏排泄。

丙丁酚治疗非酒精性脂肪性肝炎效果佳-摘自Hepatology,与对照组相比，治疗组的ALT水平显著降低。

而且，50%的治疗组患者的AST和ALT水平恢复正常，但对照组患者无一恢复正常。

退黄为主,思美泰熊去氧胆酸,思美泰,内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织生物活性仅次于ATP在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基通过使肝细胞膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，通过转硫基反应可促进肝解毒过程中硫化产物的合成。

当肝功能受损时，腺苷蛋氨酸合成酶活性显著降低，使甲硫氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，导致腺苷蛋氨酸的生物利用度降低，妨碍了阻止胆汁淤积的生理过程,思美泰用途特异性治疗肝内胆汁郁积病毒性毒物性、药物性酒精性自身免疫性代谢性、妊娠性用法0.25-0.5gimbidx2w；或0.5-1g静滴qdX2-4w；或1-2g/d,po注意中枢：

兴奋、昼夜节律紊乱胃肠：

烧心感,熊去氧胆酸,熊去氧胆酸（3，7-二羟基-5-胆烷酸，UDCA）是一种二羟基胆酸，在人类总胆汁中占3%。

最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而命名，1985年Leuschner等用其治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低，此后大量临床研究也证实了UDCA对一些肝病有确切的治疗作用。

药理作用本药可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石；并具有免疫调节作用适应症胆固醇性胆结石。

原发性胆汁淤积性肝硬变，原发性硬化性胆管炎。

胆汁返流性胃炎。

不良反应治疗期可引起胆结石钙化，软便。

禁忌症急性胆系感染、胆道完全梗阻者、严重肝功能减退者、对胆汁酸过敏者、孕妇及哺乳期妇女。

用法：

利胆50mgtid；溶解胆结石8-10mg/kg分2次服用，胆石清除后50mg/晚防止复发；慢性肝炎、肝肿大：

8-13mg/kg,疗程6-24个月；胆汁反流性胃炎1g/d，分2次服用,目前世界上唯一能够治疗PBC（原发性胆汁性肝硬化）和PSC（原发性硬化性胆管炎）的药品全球唯一用于肝脏移植术，提高肝脏移植成活率的药物酒精性和脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝炎等胆汁淤积性肝病的首选药物胆固醇性结石溶石治疗的首选药物治疗胆汁反流性胃炎起效快、疗效确切治疗内窥镜检查并发的反流性胃炎、食道炎治疗胆源性胰腺炎,解毒为主,还原型谷胱甘肽（GSH）硫普罗宁门冬氨酸鸟氨酸,适应症：

各种肝脏疾病（病毒性肝炎,肝硬化,脂肪肝,酒精性肝病,药物性肝病）化疗辅助治疗外科手术心脏传导阻滞肾衰用法0.6-1.8g静滴，qd副作用皮疹,还原型谷胱甘肽（GSH）,凯西莱-硫普罗宁,适应证：

治疗各种急性慢性肝病（改善肝功能以及临床症状）脂肪肝,酒精性肝病,药物性肝病减轻化疗放疗的副作用升白细胞肝中毒不良反应：

皮疹/胃肠道反应,硫普罗宁,作用机制保护肝组织及细胞：

修复多种类型的肝损害、保护肝线粒体结构、改善肝功能、促进肝细胞再生、清除自由基防治放化疗引起的外周白细胞计数减少防治老年性早期白内障减少组胺的渗出，降低血管通透性，可用于荨麻疹、皮炎、湿疹、痤疮等皮肤病降低血压、抑制血小板活性，预防血栓用法：

200mgqdx4w禁忌重症肝炎伴高黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症的肝病患者；肾功能不全合并糖尿病；孕妇及哺乳期妇女；儿童；既往使用本药时曾发生过粒细胞缺乏、再障性贫血、血小板减少等；急性重症铅、汞中毒患者；哮喘患者慎用。

门冬氨酸鸟氨酸,作用机制与血液循环中有毒的氨结合，将后者转化为无毒的物质，能在数小时内降低过高的血氨，天冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，可增加肝细胞的能量合成，有利于损伤肝细胞的修复。

用法：

急性肝炎5-10g，慢性肝炎、肝硬化10-20g，最大不超过40g/d；肝性脑病第1日的第1个6小时内用20g，第二个6小时内分两次给药，每次10g。

配制浓度不超过6%，滴速不超过5g/h.禁忌对氨基酸过敏者、肾衰者（Cr30mg/l）、乳酸或甲醇中毒者,肝细胞膜保护,水飞蓟素多烯磷脂酰胆碱,水飞蓟素,菊科植物水飞蓟的种子中提取的主要有效成分通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜,改善肝功能,抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,对抗多种肝脏毒物所致的肝损伤。

品种：

利加隆、水飞蓟素片（西列宾胺）,不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。

孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎用。

过量使用会使原有不良反应扩大。

药物相互作用无相关临床报道。

多烯磷脂酰胆碱经典的细胞膜保护剂（酒精肝,非酒精肝-1,病毒肝）品种：

易善复（Essentiale）,作用机制：

任何原因引起的肝脏病变，最常见的细胞结构改变，就是肝细胞膜和细胞器损伤，同时伴有磷脂的丢失。

本药通过补充外源性磷脂成分，并结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用，并能明显改善营养物质和电解质的跨膜过程，增加磷脂依赖性酶类的活性，同时高能量的必须磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜结合，能为患病肝脏提供大量的能量。

该药还能增加胆汁成分的水溶性。

用法0.25-1g加5%GS静滴，qd，不能加入电解质禁忌新生儿和早产儿,促进肝细胞合成的药物,促肝细胞生长素,促肝细胞生长素,刺激正常肝细胞DNA合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生；免疫调节作用（对吞噬细胞、T细胞、NK细胞有免疫增强作用）；抗肝纤维化作用。

用于各种重型病毒性肝炎早中期和肝硬化的辅助治疗。

80-100mg+10%Gs250ml静滴，Qdx4-6w,抗纤维化药物,抗肝纤维化的一些认识,对一个具体病人而言，是否需要、什么时候抗肝纤维化治疗至今尚缺乏讨论抗炎、抗肝损害药物与抗肝纤维化药物不同，后者是直接抗纤维化效果（下调瘢痕反应），而不是损伤消失后的间接效果；彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗；动物实验结果与临床结果差距可能甚大；正确评价抗肝纤维化药物临床疗效很难，需综合分析。

抗肝纤维化的药物,IFN-秋水仙碱血管紧张素与内皮素受体拮抗剂（科素亚等）己酮可可碱马洛替酯多不饱和卵磷脂（PUL）中成药（肝复乐）,肝星形细胞活性过渡期细胞胶原酶活性,PPC抗肝纤维化作用,胆汁淤积性肝病,熊去氧胆酸糖皮质激素其他免疫抑制剂腺苷蛋氨酸ERCP肝移植血液净化中医中药。

肝性脑病的治疗,益生菌制剂的应用：

双歧三联活菌2-3粒tid，地衣芽孢杆菌2粒替代。

抗菌药物应用：

利福昔明400mg，tid。

降血氨药物：

a、门冬氨酸-鸟氨酸24小时内40g，清醒后逐渐减至20g/d；由于静脉耐受问题，每500ml溶液药量不要超过30g，输注速度最快不要超过5g/h，以免引起恶心、呕吐等不良反应；b、精氨酸：

10-20g加入葡萄糖液静滴，qd；c、谷氨酸盐不再推荐，因不利于HE的恢复。

拮抗假性神经递质：

考虑可能用过苯二氮卓类者氟马西尼1mg静脉注射，有锥体外系体征者口服溴隐亭30mg，bid。

改善氨基酸平衡：

支链氨基酸250-500ml，qd。

改善肝功能药物人工肝支持系统、肝移植、阻断门脉系统等。

食道胃底静脉破裂出血,质子泵抑制剂（奥美拉唑8mg/h72h）H2组胺受体阻滞剂去氨加压素（0.3ug/kg+生理盐水50-100ml静滴15-30分，若有效6-12h后重复1次）垂体后叶素（肝硬化者可用垂体后叶素0.20.4单位/分，同时静滴硝酸甘油，出血停止后812小时停药）奥曲肽（起始快速静脉滴注50ug，继以2550ug/h持续静脉滴注，疗程5天。

）立止血（1-2ku）凝血酶粉（用生理盐水稀释后分次口服，每次用量5002000单位）凝血酶原复合物（10-20血浆当量单位/kg，因子缺间隔6-8h，因子间隔24h，因子、因子间隔24-48h用2-3d，）生长抑素（负荷量0.25mg，0.25mg/h维持,出血停止后持续48-72h，一般总时间120h）维生素K1维生素K3云南白药酚磺乙胺止血芳酸氨甲环酸氨基己酸去甲肾上腺素冰盐水（去甲肾上腺素8mg加生理盐水100ml中分次口服）,重症肝炎,1.同意基础上可用拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦抗病毒）；中毒者清除毒物；严密监护；卧床休息；高碳水化合物、低脂、适量蛋白质（昏迷时禁用蛋白质，清醒后首选植物蛋白）饮食；补充白蛋白和新鲜血浆；维持水电酸平衡。

2护肝:

促肝细胞生长素80120mg加糖静滴；胰高血糖素1mg+胰岛素10u加5%葡萄糖250500ml静滴，qd14天；还原型谷胱甘肽1.2g加糖静滴；甘草酸二铵150mg或异甘草酸镁150mg加糖静滴；硫普罗宁0.2g加液静滴；葡醛内酯片200mg，tid；护肝片3片，tid。

重症肝炎,3免疫调节：

胸腺肽20mg加糖静滴；胸腺五肽1mg肌注或加液静滴；注射用胸腺肽1（日达仙）1.6mg皮下注射每周二次，两剂量大约相隔3-4日。

治疗应连续6个月（52针）期间不可中断，重肝患者慎用。

4肝性脑病治疗：

乳果糖30100ml/天口服，大便每日23次为宜；甲硝唑0.2,4/日口服；谷氨酸钾或谷氨酸钠80ml加糖静滴；精氨酸20g加糖静滴；纳洛酮；门冬氨酸鸟氨酸注射液1020g，溶于5葡萄糖溶液250mL中静脉滴注，1次/d，710d为一疗程。

5.出血的防治：

补充凝血因子、维生素K1注射液1020mg/日；6.脑水肿：

速尿、甘露醇7肝肾综合征：

速尿、限制液体入量，人工肝支持。

结语,有价值的肝炎治疗药物不断涌现新品种、新剂型、新用法治疗机制上的突破药物分类难以确切治疗作用的多样性主观因素的影响,药物选择时的注意点体内外作用的不一致性不宜过于强调某一药物的疗效高价者未必高效、新药未必优于老药个体化原则及不同病程阶段的选择联合用药与合理应用,联合用药的种类与不良反应的关系联合种类不良反应发生率（%）0-5种3.56-10种1010-15种2816-20种54,谢谢,