临床试验总结报告的体例格式和内容要求文档格式.docx
《临床试验总结报告的体例格式和内容要求文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床试验总结报告的体例格式和内容要求文档格式.docx（26页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
应提供—个临床试验的主要内容提要（通常限于3页内容），该提要应包括试验题目、研究人员、研究出版物名称、试验时间、试验目的、试验方法、试验研究样本、诊断及进入研究的主要标准、试验的产品、剂量、给药方式及批号、治疗持续时间、参考的治疗、剂量、给药方式及批号、评价标准（有效性、安全性）、统计方法、总结——结论（效能结论、安全性结论、结论）及报告日期。
该提要应包括表明结果的数字资料，而不仅仅是文字和P值（见附件l，研究内容概述）。
3．内容目录
内容表格应包括：
——页码或其它每一个部分的局部资料，包括归纳性表格、图和图表。
——附录、列表和任何能提供的病例报告形式的汇总和定位。
4．名词、术语缩写和定义
应提供报告中使用的—系列缩写符、特殊的或不常用的术语，或测量单位定义，应拼写出缩写术语，并在文中首次出现时表明其全称。
5．伦理学
5.1伦理委员（1EC）或研究评价机构（IRB）
由IEC或IRB验证的研究方案和任何修正方案都必须加以确认。
所有一系列协商的IEC或IRB都应在IEC或IRB列表（如权威管理部门要求，应给予委员会主席的名字）——有关受试者或试验样本同意书的书面形式。
5.2实施本研究过程中伦理学问题
应该确认临床试验是在依据《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、CRF表、知情同意书应得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全和健康，同时制定严格受试者的选择、排除病例的选择，保证试验研究的道德原则。
5.3受试者须知和知情同意书
与受试者登记（如分配，预筛）有关的知情同意如何，在什么时候获得的知情同意应该如何描述。
6．研究人员和研究管理机构
研究的行政结构（如主要调查者，参与调查者、策划委员会、行政管理机构，数据/计划监督评估委员会、生物统计部门、中心实验室设施及工作状况、合同研究组织（CRO）、临床试验、供应系统）应在报告的正文中简要叙述。
研究及研究相关人员应提供一系列简短CV（附件16.1.4）及其在研究中的规章和资格（个人简历或相当内容）、并应同时提供一系列类似的其它由于参与严重影响研究行为的人，而大规模临床试验中可省略为研究者总体文件而仅有姓名、学历、执行人员及职责。
所列容应包括：
（1）研究者
（2）任何其它执行初始观察或其它主要效应变化的观察员，如护士、医师助理、临床心理学家、临床药理学家、住院医师，如可能应包括不良反应或暂时代替上述任何人的传唤医师。
（3）报告的作者，包括生物统计学家。
研究者及研究相关人员（含合作者）签名（见附录16.1.5），
7．引言
引言应包括主要的陈述（最多为一页），表明供试药品／研究产品开发的来龙去脉，与该研究有关的关键性指标（如基本原理，目的，目标群体，剂量设计、治疗，阶段，初步终点）。
任何附在草案后展开的指南或任何其它主办者／公司和决策者间与特别研究相关的协议／会议，应予以确认或描述。
8．研究目的
应提供描述临床试验的总体目标，其中包括试验主要目的和次要目的的设定依据、样本量、剂量设计、对照组设计、标准、测量、评估、结果和结论等。
9．试验计划
9.1试验设计和试验计划的描述
所有试验计划和试验设计（结构）（如平行、交叉）应该有主要的描述，但要简洁，明了，必要时用图、表等。
试验研究方案和任何修改都应像附录（16.1.1协议及其增补）增加一份样本病例报告，如同附录16.1.2（个例样本的报告），如果该部分任何信息来源而不是原始记录，则应该被确定。
所提供信息应包括：
（1）研究性治疗（特殊的药物，剂量和疗程）
（2）试验过程受试者群体及其所包括的受试者样本
（3）盲法／使掩蔽水平或数日（如开放、双盲，单盲、盲法评估及非盲法受试者的测量和／或调研者）
（4）对照的种类（如安慰剂、不治疗、活性药、量效关系、疾病史）和研究方法（平行、交叉）。
（5）整个研究阶段的进程和时程，包括随机化前和治疗后，治疗撤退期和单、双盲治疗期。
随机受试者应具有包括研究时间的图、表的标示很有用【见附录Ⅲa（试验设计及评估步骤），IIIb（试验设计及评估步骤）】
9.2对试验设计的讨论，包括如何选择对照（比较）组
一般考虑的对照（比较）组是安慰剂同步对照，不给药同步对照，活性药同步对照，剂量比较同步对照和历史对照，除了对照形式外，其它需要讨论的关键设计指标是使用交叉设计还是平行设计，具有特殊既往史的受试者诸如对一种药或一类药有反应或无反应，如果没有采用随机化或盲法对照设计，则应说明采用其它技术很重要，如有此种情况要谨防系统选择性误差，同时对对照试验试验设计的合理性、可行性进行描述。
已知的和潜在的与试验设计或对照有关的问题，应按特殊疾病或所研究的治疗方案来讨论，如对一交叉设计，其它的一些方面应加以考虑，如疾病自发性变化的可能，和研究中治疗的后遗（滞后）效应。
设计的其它特殊指标也值得讨论，包括具有或缺乏淘汰期和治疗持续期，尤其是对慢性病受试者，如在上文无提示，还应解释选择剂量和剂量间隔的合理性。
如半衰期短的药物，其效应与时间和血药浓度呈正相关，每日给药一次是无效的，若试验设计是这样的则应寻找从给药时间间隔末端药物效应的“丢失”证据的方案，如给药前即刻测量的效应。
相似地，在平行设计剂量研究中，应阐明剂量的选择的合理性。
9.3试验人群的选择
9.3.1入选标准
应阐明受试者群体及其选择的标准，对该项研究目的而言该群体的合适性，采用的特殊诊断标准和特殊疾病的要求（如特别严重或持续性疾病，特别试验的结果或比率等级或体检），临床特异指标（如治疗前的失败和成功），或其它潜在的预兆因素（年龄、性别或少数民族因素）也应有记载，有关随机性或涉及供试药品／研究产品治疗部分的导向标准和任何其它标准应该加以阐明，如有迹象表明附加的入选标准没有在草案中，则应讨论这些标准的暗示性，如某些研究对象可能被排除或入选到其它研究中去，或患有特殊疾病或具有特殊基本特征的受试者，则应在方案中描述。
9.3.2排除标准
排除入选研究的标准应具有特异性，提供其合理性（如安全考虑给药理由或试验缺乏合理性，伦理道德问题、依从性降低等）。
在研究报告的第13部分应该讨论有关研究具有普遍性的排除内容，或安全有效性的总结。
9.3.3从治疗或评价中剔除受试者标准
若有关于从治疗或分析观察剔除受试者的预定理由，应讨论这些受试者任何计划好实施的观察的观察本质及持续时间以及剔除受试者标准的合理性，必要时列表陈述，同时应讨论剔除受试者对整个试验研究（数据是否正态分布、统计分析误差、统计分析结沦的外推的合理性）的影响。
9.4治疗
9.4.1研究治疗的给药方案
在研究的各个种类中，所给的确切治疗或诊断用药，及各个研究阶段，应该记录包括给药途径和方式，预设的剂量和给药量，剂量选择的时间，随访治疗时间窗，血药浓度的观察时点等，并描述其合理性。
9.4.2试验用药品的描述
在报告的正文中，应给出供试药物／产品的主要处方（赋形剂、浓度、批号），如采用多于一个批号的供试药物／待试产品，接受每个批号的受试者应按附录16.1.6将接受每一批号药品，则应列出接受每个批号的试验药品／产品治疗的受试者。
应提供安慰剂和活性对照／比较产品的来源。
应注意比较产品与其通常市售状态的变化，并应注意阐明测定生物利用度采用的步骤未经改变。
对有效期受限制的或不完全肯定的日期的研究产品的长期使用进行试验研究，应阐明供试品的继续供给来源，使用期限，受试者在继续使用时应加以确定。
如需要特殊的贮存方法也应加以说明。
9.4.3受试者分配到治疗组的方法
在报告的正文中应讲述受试者的分组特殊方法，如集中分配、界内分配、适应性分配（即基于较早的分配或结果的分配），包括任何分层或打破方案计划，应解释任何异常的原因和特征。
如有必要，应在附录16.1.7中表明随机化的详细方法，包括它是如何实施的随机化及其编码方法（每个受试者的编号及接受的治疗方式和序列），也应体现随机数字表，受试者的确认和治疗分配。
对于多中心研究，应由承办单位提供资料，解释随机化的方式、步骤和结果。
对于历史性对照试验，重要的是阐明如何选择特定的对照，所采用的其它历史经验和数据是否加以检验，如有的话，其结果是如何与采用的对照比较的，并在参考文献中说明其出处。
9.4.4研究中所用剂量选择概述
所有治疗都要提供使用的剂量和剂量范围，说明选择依据（以往用于人或动物的资料），剂量的设计与研究是药品临床试验的重要内容，也是施加因素控制过程中的一个重要内容，在II期临床试验中，尤其是多中心试验研究时，必要的情况下可进行特殊人群的剂量研究和剂量——反应对照试验。
9.4.5每一个受试者的剂量选择和给药时间
应阐明选择每个受试者供试药品／试验用药品、活性对照品、和活性对照／比较产品的剂量方案，包括给药品名、剂量、给药周期、布药（随访）时间、回收和清点、合并用药及禁止用药等。
来自简单随机化分配到选择的固定药品／剂量方案与分配到特殊滴定法方案，及分配到较精心设计的反应决定性选择方案，如在什么情况下滴定直到不能耐受或某些特殊的终点己达到的间隔，这些方案之间可能存在某些波动。
如有任何逆向滴定方案，也应予以说明。
应讲清给药时间（每日次数，间隔），给药与用餐的关系，如果不是特殊的，应加以说明。
应注明对受试者有关何时和怎样服药的任何特殊建议。
9.4.6盲法
用来执行盲法的特定过程的描述应该被提供（例如瓶子怎样被标记，揭盲的标签，受试者代码表／应急信封，双模拟技术），包括为个人或所有的受试者而破盲的情形描述。
例如严重不良事件，盲法供试药品的使用过程、随访的受试者的编码，如可使一些研究受试者保持非盲（如允许他们调整用药计划）；
应提供防护其它受试者或研究者的方法和步骤，保证测试药品／研究产品和安慰剂难以区分和它们难区分的证据所采用的措施应该被描述，像外观、形状、气味和测试材料的味道。
其它如药代动力学（生物利用度）的改变、药品的崩解度等也应被描述，外由实验室测量方法也应有阻止其非盲性措施，如果使用应该被描述，如果有一个数据监测委员会保障全面盲态维持和揭盲的维护其过程亦应被描述．期中分析时应该也被解释。
如果盲法为一些观察减少偏移所认为不必要，应该被解释，例如，阅读血压计和HOLTER磁带时的随机偏差，如果盲法被认为合乎需要然而又非可行，原因应该被讨论。
有时盲法被尝试，但在一些受试者或研究者至少有显而易见的药代变化和/或治疗作用的差异而易被解盲致使盲法失效或不完善（如发热，注射部位的变化，实验室数据的变化）。
如此的问题或潜在的问题应该被查明，且有评定问题大小或管理它的任何尝试（如，可能提示治疗任务信息的一些重点方法），应该被描述。
9.4.7进入试验前和试验研究期间的相伴用药
在试验研究之前和之中被允许同步使用的药物或过程，无论它们怎样均应被记录，以及任何与同步治疗相关的特定规则和过程应该被描述，同步治疗如何影响试验供试药品的相互作用或直接效果或研究终点，均应被讨论。
且同步独立效果和研究治疗应该被查明和解释。
9.4.8治疗依从性
为了保证试验研究的可靠性、一致性、规范化和完整性，应采取相应的保障措施和法规或标准操作程序，应被描述和解释，如药品记录，日记卡片、血、尿或其它药物水平，或监视药物事件，必要时列出公式计算用药依从性。
9.5有效性和安全性变量
9.5.1有效性和安全性变量评价及时间流程图
对特定的有效性、安全性变量和实验室检查进行评估，以及对操作程序、步骤、时间点、测量方法、同饮食的关系、同给药方法有关的重要测量如下一个剂量前，给药后某个或某几个时间窗口和有关责任人员都应一一描述，如果执行测量的人员有变更时，需及时上报和记录。
在试验研究流程图、表上应清晰地层示有效性和安全性的测量方法及其次数、频率，同时显示访问的人数和次数或仅仅是次数。
所有用来表述有效性和安全性测量的步骤、程序、部位、时间、标识和指标的定义、测量相应数据、结果均应完整解释和说明（如急性心肌梗塞发生的标准、梗塞部位、大小的指定；
血栓性或出血性中风的特征，TIA或中风的区分，死亡原因的说明，测量的时间与病情的关系等）。
应该描述一切可用于或不可用于对各种实验室检查的设备和正常值或其测量结果的标准化或比较的技术定义，这在多中心研究中尤为重要。
必须确定那些评估临床试验数据和信息、研究结果、盲态审核的非研究人员（如X光片，CT片或心电图来决定受试者是否有中风、心肌梗塞或突然死亡的研究参与者或外在委员会成员）。
这些程序（包括：
保持盲态的方法，测量读数的归纳分析）都要应详细描述。
应该描述药品不良事件的资料是如何取得的（如属自愿的或通过核对表，或问询得来），包括对不良事件或再次给药的随访计划。
应该描述由研究人员、主办者或其它有关机构对不良事件的评级（如按严重性分类、或同药品的因果关系程度分类），若存在这类标准，则必须提供，同样有关的组织机构应明确列出。
若按照分类评级、数字评分来评估有效性和安全性，必须提供评分标准，对于多中心试验研究应指明标准化方法。
9.5.2指标的设定和测量方法的合理性
若有效性和安全性的评估的效应指标的设定和测量方法不属标准化的那种，却已被广泛的应用和认可（属可信的、准确的和有关能区分有效和无效）。
则它的可信性、准确性和相关性都要用相关文件证明，这可以对描述那些曾经考虑过但遭否决的方法有好处，如用一个代用结果（不直接有临床好处的方法或实验室测量或征象）作为研究结果，就必须对它的正确性、合理性进行说明和证实，这可以参阅管理机构制定的有关临床试验资料、发表文章、准则和先前的做法等，并将其相关文献列于参考文献中。
9.5.3主要有效变量。
用于决定有效性的最初变量的测量方法、采集的数据和信息、结果应该清楚地被描述和说明，且为下一步试验试验设计确立主要有效变量（有效变量的指标，测量时点、方法、评价）。
虽然重要的有效变量的测量是明了的，然而当有多种变量或当变量被反复测量时，草案中应该指明，同时应解释为何选择最初的变量，以及指明这些重要的发现的类型及其它可作为有效性的方法，如在草案中未阐明最初的有效变量是如何选择的和何时被选定的，如果在草案中提及有效性阈值，也应该被描述和阐明。
9.5.4药物浓度的测定
应该描述测量的药物浓度、样品的采集时间和同给药时间有关的周期，给药采样同进食、体位、同服药物／酒精／咖啡／尼古丁之间的可能关系也应被提及，参考已发表的或内部的分析证实文件（有关方法学），对生物样本的测量、处理及其方法都应该描述，在评估药品的药动学（可溶性循环受体、肝肾功能等）另外一些因素及其测量时间和计划也应一同描述。
9.6数据质量保证
应该简洁地说明数据和信息的质量控制系统。
如无这种系统应该在报告中说明，实验室有关标准化方法和质量保证程序文件应在附录16.1.10（有关研究中使用的实验室标准化方法及质量保证系统文件）中提供加以说明。
应该描述任何研究观察（测）时间点采用的步骤或其用于确保使用标准的术语、收集准确、统一、完整和可靠的原始资料。
这些步骤包括培训计划，主办者对研究人员的调控、指导手册资料的核实、交叉核对、某些检验的中心实验室使用、集中心电图结果或数据和信息的审核等应该提到是否有研究者会议或其它措施来保证研究者行为规范化。
如主办者使用—个独立的内部或外部审计程序，那就应提到并在附录16.1.8【审核合格证明（见指南的附件Ⅳa和Ⅳb）】中描述，同样若有审计证书亦应在附录中描述。
9.7设计书中计划的统计学方法和样本大小的测定
9.7.1统计和分析计划
应描述在方案起草中已制定的统计计划分析方法及其在试验研究数据和信息采集结束、数据锁定、盲态审核后统计计划的任何变更情况，在这节中应强调何种分析、对照和统计检验方法被计划使用，而不是关于实际被应用的方法。
同样如果采用多次的分析径路，如药品的基本反应变化、斜率的变化、寿命表的分析等，则已计划采用的径路应该在报告中明确，同样，最初分析是否包括对协变量的调整也应被说明。
如果有已制定的理由，把具有可获得的数据的受试者排除在分析之外，应该描述这些理由，如果分类的反应（根据综合评分，严重程度评分，反应评分）在分析中使用，也应指出。
应描述已计划的结果监测方法，如存在一个数据监测委员会，都应对其组织情况进行描述，同样应该提供其保持“旨态”的方法，应描述阶段分析的频率和性质，导致试验研究中止的特殊情况，因阶段分析而做的样本大小、观测指标、剂量选择和统计计划调整亦应被描述。
9.7.2样本大小确定
应该提供计划样本的大小和制定依据，如果出于统计上的考虑或因实际操作上的限制，应该提供样本大小的计算方法以及它们的参考来源，应提供在计算中运算的计算方法，以及它们是如何获得的。
对于旨在揭示不同治疗方法之间差异的研究，其设计的差异性应该指明。
9.8实施过程中试验计划或分析计划的改变
在试验计划和已计划的分析在研究开始后发生的任何变动和更改（如剔除一个治疗组，改变入选标准、调整试验研究剂量、调整样本的大小）都要加以描述。
不管变更是否属正规草案增补，还是非正式草案均应加以详述理由，包括变更的时间和理由、变更的决定的程序，负责变更的人员或组织、以及一旦变更将对整个试验研究产生的影响均应加以简要讨论，而具体内容应留给其它相应章节，在报告的任何章节，必须区分在草案和增补（或附加内容）中的不同方法，并述其相应影响。
对于试验研究统计学内容的变更，应在统计分析开始前和数据锁定后做出变更分析计划，并详尽叙述理由，变更的时间是特别重要的尤其是与破盲有关时，对方案和统计计划变更对试验研究结果的有效性和可靠性应很好的表示。
10．试验病例
10.1受试者的配置
对所有入选研究的受试者均应有清晰的记录（在报告中使用图表）。
随机化的受试者的数量和那些进入试验并完成研究的每一个阶段（如每周或每月）都要提供记录，同样应描述：
随机化入选后终止的理由，应根据治疗方案和终止理由（随访丢失，副反应、顺应性差）不同而进行的分组。
应提供入选受试者的数量及受试者中止试验、不良事件、顺应性差受试者的数量及分类原因描述，其明确最终药物使用人群总数和受试者随机化总数的关系，流程图表是最有用的选择（参见附件IVa和IVb）。
即使药物被停用，应弄清受试者是否一直在随访研究过程中。
在附录16.2.1中断治疗的受试者中应该有退出研究或被中心或治疗组剔除的所有受试者的名单（或代码表）应该提到：
受试者的识别码，终止的理由，采用的治疗（药名和剂量），累积剂量和终止前的治疗时间，在终止研究时是否去盲，同样应该有其它信息，如重要的人口资料（如年龄、性别、种族）、同服的药物、最终的反应剂量等，参见附件V中列表。
10.2偏离方案的受试者情况
同研究入选或剔除的标准，研究者的实施，受试者的依从性，或评估有关重要偏差都应描述。
在报告中，草案中的偏差应由中心作合适的归纳并分类如下，
——受试者不符合入选标准，但进入研究；
——受试者符合退出标准，但没有退出；
——受试者接受错误的治疗和不正确的剂量；
——受试者接受已剔除的同步治疗。
有这些偏差的受试者应在附录16.2.2协议中规定受试者偏离方案的数量中列表，由中心分类并用于多中心研究。
11．有效性评价
11.1所分析的数据集
对每一个有效性分析的受试者必须准确定义，如所有接受试验药品的受试者；
所有接受有效性观察或最少量观察的受试者：
完整的完成试验研究的受试者：
所有经过特定阶段研究的受试者；
具有一定顺应性的受试者等。
若在试验研究中未明确规定的话，应弄清入选病例标准和排除病例标准是怎样产生的，即使申请者提议的最初分析是根据减少了子组受试者的资料和数据，仍应体现建立在所有随机化受试者治疗数据和信息基础上的有效性分析。
应建立所有从有效性分析中剔除的受试者名单，包括随访和观察表，都要有在附录16.2.3（排除在效能分析外的受试者的数据和信息分析）中（参见附件Ⅵ）。
对剔除的理由也应该另外进行分析。
11.2人口学和其它基线特征
与在研究过程中产生并可能影响药品反应的因素一样，受试者的主要人口学资料和基线特征都应这节中进行说明，并在14.1节的图表中说明，属“所有具有实验数据的受试者”的样本资料分析应首先提供，随后对其它组（如具有顺应性，伴发疾病／治疗，或人口统计／基线特征）的数据进行分析，多中心试验中各中心应该评估在多中心研究中那些是合适的，可比较的，中心之间也应比较。
应提供有关整体样本的任一另外分析组之间区别的图表。
关键的变量是根据疾病的特性和方案，常常包括：
人口统计学变量
——年龄
——性别
——种族
基线特征（疾病因素）
——特定的入选标准（如果不是—种疾病的话）、持续时间、疾病的分级和严重程度、其它正在广泛使用的或具可预期意义的临床分类和分组。
——在研究过程中的临床测量方法、步骤、程序、效应指标、或治疗反应的基本数据。
——在试验开始时伴发的疾病如肾病、糖尿病、心力衰竭等。
——有关的先前疾病和先前治疗。
——在研究过程中变更剂量（包括口服避孕药、替代激素疗法）、同步治疗是否仍在维持，在入选终止阶段中止原治疗。
可能影响药物反应的其它因素（体重、肾素水平、抗体水平、代谢状态）。
其它可能影响试验研究的有关变量（如饮酒、吸烟、特殊饮食）和妇女月经状况和最后经期时间。
除了提供试验研究数据和信息图表外，单个受试者的人口统计和基本数据，以及被剔除多中心试验研究的所有受试者同服药物都要在受试者列表中列出，见附录16.2.4人口统计学数据。
11.3治疗依从性的度量
必须对每个受试者的治疗顺应性和体液中的药物的浓度进行测量、分析、讨论（根据不同时刻和治疗组）并在16.2.5依从性／血药浓度数据中列表。
11.4有效性结果和受试者数据列表
11.4.1有效性分析
在有效性分析中应对所有的效应指标的测量进行比较和分析，同时对组中的每个受试者的情况进行效应性和安全性评估，以此为基础建立有效性数据分析的依据。
对持续性变量（如平均血压或抑郁评分）和分类效应指标（如感染或治愈）的分析应同样清晰，如果分类方法是新创立的（在统计计划中不存在），则应阐明其应用依据，即使一个变量引起最初的注意（如一个血压的研究，在某周的平卧血压）其它适当的测量（如立位血压和特定时间的血压）都要进行评估和分析，至少要简单地评估，另外，效应指标的测量和评估时间，如果是多中心研究，应有每一个中心的数据测量、记录和分析以显示每处的结果，尤其是大的实验站点。
很多情况下，有效性和安全性的分析结果很难区分（如在致命
升级会员 