疫苗车间设计说明书最终版.docx

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疫苗车间设计说明书最终版

课设任务：

年产500万支（5ml瓶）冻干灭活疫苗生产车间工艺设计

******

课设组员：

陈思维，李绪奇，李艳，杨珍

课题指导：

姚日生张洪斌邓胜松胡雪芹

日期：

2010年6月17~7月15

课程设计书…………………………………………………………………4

0前言…………………………………………………………………5

1工艺概述…………………………………………………………………6

1.1工艺特性…………………………………………………………………6

1.2局及洁净区域划分说明…………………………………………………………8

2工艺流程…………………………………………………………………9

3物料衡算…………………………………………………………………10

4工艺设备…………………………………………………………………14

4.1工艺设备流程图………………………………………………………………14

4.2工艺设备选型与布置……………………………………………………………15

4.3制剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化……………………16

4.4设备选型概述…………………………………………………………………16

4.5冻干疫苗生产线主要设备一览表………………………………………………25

5车间工艺平面布置说明…………………………………………………………………26

5.1总布局…………………………………………………………………26

5.2车间的布局…………………………………………………………………27

5.3关键区域的设计说明……………………………………………………………30

5.4室内温湿度设计参数、空气净化………………………………………………31

5.5辅助功能间的设置………………………………………………………………32

6工艺用水系统布置说明……………………………………………………………37

6.1工艺用水的设计原则………………………………………………………37

6.2材质的选择………………………………………………………………38

6.3不锈钢管道的预处理…………………………………………………………38

6.4工艺用水管道设计…………………………………………………………39

6.5管道的连接方式…………………………………………………………41

6.6输送方式…………………………………………………………41

6.7用水点…………………………………………………………41

6.8工艺用水管道尺寸的确定……………………………………………………41

6.9车间工艺用水管道简介………………………………………………………41

7车间劳动定员………………………………………………………………43

8车间技术要求………………………………………………………………44

9安全与维修………………………………………………………………44

10资金运筹………………………………………………………………45

11生产车间防火安全管规定…………………………………………………………46

12劳动保护用品及卫生安全管理……………………………………………………47

13详细叙述一个生物制药工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前…………………………………………………………………………47

13.1概述…………………………………………………………………………47

13.2国内外研究现状及前言…………………………………………………………48

13.3西林瓶洗、烘、灌加塞联动机的结构组成及工作原理……………………51

13.4结论…………………………………………………………………………53

14关于此次设计的一些心得体会…………………………………………………54

15参考文献……………………………………………………………55

16附录（各图）…………………………………………………………………………………55

制药工程专业课程设计任务书（第四组）

成员：

陈思维，李绪奇，李艳，杨珍

班级：

制药工程07-1

设计题目四：

年产500万支（5ml瓶）冻干灭活疫苗生产车间工艺设计

设计内容和要求：

1、确定工艺流程及净化区域划分；

2、每人详细叙述一个生物制药工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前沿。

3、物料衡算、设备选型（按二班制，联动线生产）；其中冻干机的选型要求：

依据装液高度进行冻干时间的计算，结合产量和冻干曲线计算冻干设备的大小并结合工程分析进行完成冷冻干燥设备的选型。

4、按GMP规范要求设计车间工艺平面图；

5、车间工艺用水的管道布置图（不包括制水站，按照GMP规范要求，工艺用水由制水站出发650C循环送至用水点）；

6、工艺用水的管道系统图；

7、编写设计说明书。

设计成果：

1、设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求；每位学生的设备详细综述。

2、工艺平面布置图一套（1：

100）；

3、车间工艺用水的管道布置图（1：

100）；

4、工艺用水的管道系统图（1：

100）；

5、工艺管道流程图。

0前言

制药工程课程设计是课程教学过程中综合性和实践性较强的教学环节，是理论联系实际的桥梁，是使学生体察工程实际问题复杂性的初次尝试。

它的目的是培养学生综合运用所学的知识，特别是本课程的有关知识解决制药工程车间设计实际问题的能力，使学生深刻领会洁净厂房GMP车间设计的基本程序、原则和方法。

掌握制药工艺流程设计、物料恒算、设备选型、车间工艺布置设计的基本方法和步骤。

从技术上的可行性与经济上的合理性两个方面树立正确的设计思想。

同时提高学生运用计算机绘图的能力。

本组的设计任务是“年产500万支（5ml瓶）冻干灭活疫苗生产车间工艺设计”，冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。

冻干粉针剂不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到了广泛应用。

凡是在常温下不稳定的药物，如干扰素、白介素、生物疫苗等生物工程药品以及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A）和血浆等生物制剂，均需制成冻干制剂才能推向市场。

其制剂工艺特点：

①对制剂的无菌要求非常高；②药物中的溶剂是在低温（-50℃~30℃）低压（6~10Pa）从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。

由于冻干粉针剂含水量低，干燥又在低温真空中进行，故不易被氧化，有利于药品的长期贮存，特别适用于性质不稳定，不耐热等药物的生产制备。

但是该生产工艺对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制。

最大限度地减少各种污染可能，确保产品的无菌要求。

灭活冻干疫苗属于冻干粉针制剂，但作为生物制剂又有区别于一般冻干粉针制剂的地方，鉴于不同疫苗的特异性，我们选择甲肝疫苗为设计对象。

肝炎是一类严重威胁人体健康的传染性疾病。

我国已经发现甲肝、乙肝等多种类型的肝炎，每年用于肝炎的治疗费用高达上亿元。

我国同时也是甲型肝炎的高流行区，每年发生的急性病毒性肝炎中大约50％为甲型肝炎，其感染率和发病率始终居于各种病毒性肝炎之首。

从年龄层次上看，甲肝发病率最高的是青壮年，占半数以上，而且青壮年的接种疫苗比率很低，不到10％。

近年来，人类对甲肝的免疫学研究取得了很大进展，并发现注射疫苗是预防甲肝的最有效的途径，一次接种便可获得较长时间的免疫保护[1]。

首先我们确定了甲肝疫苗生产工艺流程，划分洁净区域；然后是生产设备，依据给定生产任务进行物料恒算，同时结合经济上合理的原则进行设备选型，着重点是冻干机的选型，根据灌液高度进行冻干时间的计算，结合产量和冻干曲线计算冻干设备的大小并结合工程分析进行完成冻干干燥设备的选型，接着是车间平面布置，按工艺流程设置功能间和辅助间，我们小组成员各司其职，明确分工并相互协助，顺利的完成了任务。

本次设计严格符合GMP规范要求，非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。

轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。

这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，精洗要求在万级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。

把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：

①所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；②在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；③可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。

同时在疫苗发酵过后，由于每一批用量少，经过发酵后的剩余产品必须经过保存备用，我们选择冷冻保存后再灭活使用的工艺，这样保存中转站设置起来比较方便也便于和后续工序衔接；而且在设计车间时要将活疫苗与灭活疫苗严格分开。

我们采用上下分割区域，将活疫苗区域设置在楼下，灭活疫苗区域设置在楼上，之间通过电梯严格控制洁净度传送。

这种设计，做了大胆的改进和尝试，区别与常见的平面区域划分，是我们设计的不同之处，同时把配电间和制水间设计在车间以外，一来便于维修管理，二来避免了噪音和电火花对车间的干扰。

1工艺概述

1.1工艺特性

《药品生产质量管理规范》（GMP）明确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特殊性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。

要获得优质的药品，必须控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。

冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。

冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。

产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用工程设施设计方式。

同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最后包装形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特殊要求

一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的节约制品成本。

通用的生产线实施流程如下图

生产线实施流程

设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。

在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设备\设施的初始成本，还应该确定设备\设施的最经济寿命周期成本。

一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，尤其是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容[2]：

1.2工艺布局及洁净区域划分说明

1.2.1工艺布局

厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。

WHO的GMP对厂房要求的原则是：

厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。

其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。

避免对产品质量有任何不良影响。

《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称GMP）第九条明确指出：

“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。

这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。

既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。

工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。

最大限度地减少差错和交叉污染。

工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。

1.2.2洁净级别的设置

冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：

非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。

轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。

这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。

把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：

①所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；②在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；③可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积

2工艺流程

冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：

培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等

工艺流程图如下[3]：

3物料衡算

（1）设计课题

年产500万支冻干灭活甲肝疫苗生产线

（2）冻干周期的估算

西林瓶容量为5ml，装液量为0.5ml，西林瓶底部直径为18mm，装液高度L=2mm。

物料初始含水率w0为75%，初始密度ρ0=1200Kg/m3，冻结后厚度L为2mm。

干燥腔内的冻结相的温度为-25℃，干燥室气体温度Tch=27℃，干燥层的热导率kd=0.0892w/（m.k），估算干燥至含水率we为4%所需时间t1。

干燥室气体与干燥层外表面的换热热阻，近似按3mm厚水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率0.0235w/（m.k），则干燥室气体与干燥层外表面的换热系数α为

物料的初始含水量w0=75%，干基含水率

升华干燥到时刻t，含水量w=0.04，干基含水率

，到某一时刻t，物料中剩余的水分占原有水分的比例Y=m/m0=0.0417/3.0=0.0139干燥层的密度ρd=ρo/（1+m0）=1200/（1+3）=300Kg/m3，-25℃时冰的升华热为2838.41KJ/Kg

由于此干燥时间是按照双侧加热、双侧扩散的情况进行计算的，而我们选用的冻干机是双侧加热、单侧扩散的，所以近似认为这里的一次干燥时间是t1等于双侧扩散的两倍即26h。

预冻时间估算为8h；二次干燥时间估算为14h，所以冻干周期近似为48h[2]。

冻干曲线图如下[4]

（3）设计条件年工作日：

250天

生产班制：

二班

包装形式：

5ml西林瓶，分装量0.5ml

（4）批产量计算因冻干周期为48h，加上辅助生产时间，批生产周期应为三天，即每三天生产一批产品[5]。

批产量=500*3/250=6万/批

（5）批物料的计算待分装液量=0.5*60000=30000ml/批

西林瓶数量=63000支/批（按损失5%计算）

胶塞数量=63000支/批（按损失5%计算）

铝盖数量=63000支/批（按损失5%计算）

（6）冻干机隔板面积的确定[6]（瓶装法）

A（面积，m2）=a（每瓶占用面积，m2）*N（总瓶数）

由于圆瓶之间互相错开排列整齐，因此实际占用面积可减小，大致上可乘上一个系数0.9。

即A=a*N*0.9。

然后在看一下真空冷凝器的捕水量是否符合要求。

本次生产工艺设计中使用直径为18mm、容量为5ml的西林瓶作为冻干药品的容器。

每批制品大约为60000瓶。

经计算，大约需要导热搁板面积为13.7m2。

导热搁板正反面都要相当平整，板温应均匀，一般板与板之间、板的每个点温度应控制在±1℃内，这样才能保证整批产品质量均一。

（7）发酵罐及搅拌功率的计算

每支甲肝疫苗分装25μg/0.5ml，约25μg，每批500万支疫苗，则需125g疫苗。

设计的发酵能力为50kg/m3，装填系数为0.60，则发酵罐总容积VTS=2.5L。

经过一个发酵周期的发酵，其产量便可满足一年使用，剩余的可以用冷冻保存的方法备用，不影响后续生产。

若取H/D为1.2，则有：

VTS=（π/4）D2H2+0.131D3=2.5L

推出D=0.141mH=0.169m

若NP（功率系数）取2,转数N取得120r/min，发酵液密度ρ取1100Kg/m3，则不通气功率:

P0=N3D5ρNP=23×0.1415×1100×2=0.98KW

设通气比为1:

0.8m3/min，那么Q=2L/min=2000ml/min，

则通气搅拌功率为：

Pg=2.25×10-3×（P02ND3/Q0.08）0.39

=2.25×10-3×[（0.982×120×1.413）/1.836]0.39=0.0167KW

在选择电机时考虑到能量损失，假设电机的效率为50%，则电机功率P>16.7W×2=33.4W,我们选择40W的电机。

4工艺设备

4.1工艺设备流程图

4.2工艺设备选型与布置[2]

超声波洗瓶机配液罐配料罐结构：

立式，上椭圆封头。

下凹底封头CDDA-20胶塞清洗机铝盖清洗、烘干设备

生产能力

干燥度

蒸汽灭菌温度（℃）

标准灭菌值

注射用水压力（MPa）

洁净蒸汽压力（MPa）

纯化水压力（MPa）

外型尺寸（mm）

6.5万只

≤0.1％

122±1

F0值＝15

≥0.250.9×103

Kg/次

≥0.2560×103

Kg/次

≥0.251.1×103

Kg/次

3200×1490×2000

洗瓶机

理瓶机

隧道烘箱

铝盖清洗、烘干机

灌装机

胶塞清洗机

冻干机

轧盖机

贴签机

包装机

GMP第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：

（1）所选设备要符合药品生产和工艺要求。

结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。

（2）与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。

内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。

生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。

（3）设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。

（4）优先选择配有在线清洗（GIP）、在线灭菌（SIP）系统的设备。

一般清洗灭菌的设备应易拆装。

（5）注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按GMP的要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。

无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。

（6）应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。

（7）设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。

需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。

（8）设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。

（9）设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。

设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。

室内顶棚高度也应满足操作和检修要求。

同时应考虑设备运入或搬出车间的方法及所经通道。

另外，无菌设备的清洗，尤其是直接接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗（GIP）,就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统等。

同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。

4.3制剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化

由于制剂工业GMP达标是个复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。

4.4设备选型概述

无菌冻干粉针剂的关键生产设备为液体罐装机和冻干机，除此之外，还有其他辅助设备，如胶塞洗瓶机、灭菌柜、轧盖机、贴标签机等。

国外的一些大型公司都可提供成套生产线。

目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范的冻干装备。

4.4.1发酵罐

2MSF系列高溶氧机械搅拌发酵罐特别适用于对溶氧要求高的高密度、高生物量、对剪切不敏感的培养体系.其中2MSF-L工业罐系列，规格有1~200m3，其特点是下部安装自吸式气液混合强化器，能将自动吸入或外供的空气均匀地与发酵液混合该发酵罐同时在上部安装机械搅拌桨，桨型与桨数根据发酵对混合传质要求而定具备强大的供氧与混合传质能力，特别适用于一些极端微生物和高密度培养。

其参数如下：

型号

罐体

灭菌方式

温度控制

转速控制

2MSF-L

1~100

外源蒸汽实罐原位消毒

T~50℃，控制精度：

±0.5℃

50~600rpm控制精度：

±5rpm

混合强化器转速控制

自动消泡

PH控制

DO控制

罐体材质

1450rpm

灵敏度100~100000Ω

2~12pH，控制精度：

±0.05pH

5%~100%，控制精度：

±1%

不锈钢304或316L

4.4.2配液罐

每瓶装液量0.5ml，单批配制量60000×0.5ml=30L.由于市售的固定型号的配液罐最小容积为50L，较投料量器容积过大，可以联系厂家定做容积约为35L的配液罐两台。

一台浓配用，一台稀配用。

选用JBJ型的。

配料罐结构：

立式，上椭圆封头。

下凹底封头（优点：

外形美观。

耐压、底部排放干净、无残留）带夹套、保温层，推进式搅拌的密封容器。

工作压力：

罐内0.2MPa;夹套内0.3MPa

材质：

凡接触药液部位均选用优质材料SUS316L型钢材，夹套及保温筒体选用进口优质材料SUS304型钢，可调支脚也采用SUS304型钢。

（设备内表面抛光Ra≤0.2um，外表面上下椭圆封头采用机械抛光Ra≤0.5um,直筒体喷砂亚光处理）。

4.4.3胶塞清洗机

CDDA-20胶塞清洗机是电脑程序控制，自动进料、高强烈喷淋、真空脱泡加气流冲击混合、清洗、漂洗、硅化、灭菌、冷却、自动卸料、等功能。

电脑程序可进行优化、操作过程可选择、操作时间可设定，设备具有自清洗选择、直接卸料选择。

每批胶塞用量：

60000×1.05=63000（设有5%损耗）

主要技术参数如下:

生产能力

干燥度

蒸汽灭菌温度（℃）

标准灭菌值

注射用水压力（MPa）

洁净蒸汽压力（MPa）

纯化水压力（MPa）

外型尺寸（mm）

6.5万只

≤0.1％

122±1

F0值＝15

≥0.250.9×103

Kg/次

≥0.2560×103

Kg/次

≥0.251.1×103

Kg/次

3200×1490×2000

4.4.4铝盖清洗、烘干设备

每批耗用铝盖量：

60000×1.05=63000（设有5%损耗）

可以选用集清洗、干燥和灭菌于一身的铝盖清洗烘干机。

其主要参数如下：

规格型号

台数

电机功率（kw）

外形尺寸（mm）

生产能力

重量（kg）

BNG-40

1

电加热17KW，蒸汽加热13KW

2300×1650×1900

60000只/批

1200

4.4.5洗瓶机

超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于1-20ml规格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。

SY-I系列西林瓶清洗机