微生物制药发展及存在问题修改版Word下载.docx
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在抗细菌方面，20世纪后半叶,抗生素的发现和应用控制了大多数由细菌引起的感染,明显降低了与感染相关的死亡率。
此为微生物药物的主要应用领域,种类繁,品种多,用量大。
临床上普遍使用的有B内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等。
抗真菌方面，此类抗生素的品种和数量较为有限,少有新品投入市场,90年代以前,主要有多烯大环内酯,如制霉菌素、两性霉素,克念菌素等,以及非多烯抗真菌抗生素,如灰黄霉素、西卡宁等。
近年又相继开发出微生物来源的新型抗真菌抗生素卡帕芬净、米卡芬净和anidulafungin等。
抗病毒方面，几十年来,筛选出不少具有抗病毒活性的抗生素,但皆因体内疗效与毒性等问题不能实际应用。
但由微生物制造的中间体用于合成抗病毒药物不乏成功的例子,尽管如此,新的抗病毒微生物药物的筛选与应用,是医药微生物工作者面临的艰巨任务。
抗肿瘤方面，抗肿瘤抗生素在抗癌药物中占有重要地位,有几十种之多,如丝裂霉素C、博来霉素、阿霉素、柔红霉素、放线菌素C、D等。
抗肿瘤药物是药学研究的热点领域,正从传统的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,从植物、海洋生物以及微生物中寻找新型结构的化合物仍是肿瘤药物研发的一种有效途径。
2，应用领域
微生物药物在临床上的应用已从其典型的抗感染和抗肿瘤作用,拓展到免疫调节,降血糖、降血脂等临床治疗。
此外,微生物药物又是农业和畜牧业中的重要药物,广泛使用的有除草剂、动植物生长促进剂以及抗菌抗虫剂等。
微生物资源丰富,尤其是对一些稀有微生物的深入研究,必将发现新的微生物来源的药物,应用领域也会随之而扩展。
二，我国微生物制药产业发展中存在的问题
目前，我国生物制药企业已有670家左右，全部从业人员10万多人尽管这些企业有着很强的科研实力，也有一些企业取得了很好的成绩，一些产品已经在世界上达到先进水平，但生物制药产业具有高技术、高投入、长周期、高风险、高收益的特点，受这些特点的制约，我国生物制药产业的发展还面临着许多问题，与国际水平尤其是发达国家的水平差距很大。
1，产业结构不尽合理。
企业多小散乱的问题尚未根本解决，微生物制药所占比重不高。
我国生物制药企业以小型企业为主，占全部企业数量的90%左右，经济类型以民营企业和外商企业为主，与外资企业相比民营企业的盈利能力较差具有国际竞争能力的龙头企业尚未形成，市场同质化竞争加剧。
2，创新能力不足。
人才缺乏生物技术产业化程度较低，企业在研发投入和自主知识产权方面存在致命的弱点，主要表现在产品缺乏明显优势欧美发达国家制药业50%以上的销售收入来自所谓的年销售额超过10亿美元的重磅炸弹药物，而仅生物制药领域就有22个重磅炸弹如果以年销售额超过10亿元人民币作为衡量我国药物重磅炸弹的标准，那么到目前为止，我国只有天津天士力集团生产的中药复方丹参滴丸达到这一标准由此可见，我国整个生物制药产业的实力偏弱，产品小而散，而生物制药产业更是没有一个在技术和市场上有明显优势的产品由于普遍缺乏核心技术，我国生物制药产业还处于低水平重复建设阶段。
3，生物医药系统平台建设不够。
跟不上生物制药产业的发展以大肠杆菌发酵技术以及产物纯化技术为例来说，这些都是相对简单的生物制药生产技术，容易掌握，这些产品的基因及蛋白序列没有专利保护，而生产工艺专利几乎对产品开发没有限制作用，因此我国现有不少大肠杆菌表达的干扰素白介素粒细胞集落刺激因子肿瘤坏死因子等生长因子的生产企业，而他们的生产规模均在几十克/年水平（即实验室规模），然而，用动物细胞表达的技术门槛高的生物技术药物，在国内则极少有问津者。
我国生物制药领域的这种浮躁作风使有限的资源不能被分配到真正有发展、代表生物制药“主流”的以哺乳动物细胞表达的产品的研发与生产上。
4，生物制药科研人才储备不足目前我国生物制药科研人才呈现相对集中分布不均的趋势偏生物工程与制药工程者居多偏工艺设计者较少导致国家缺乏综合性高素质科研人才。
5，相关体制机制不完善与生物产业发展相关的科研创新体制医药卫生体制投融资体制产品评价及定价机制转基因市场准入制度政府采购制度等改革滞后难以适应大规模产业化需要。
参考文献：
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【4】唐瑞阳，朱昌蕙.我国生物制药业现状及发展制约因素分析.现代预防医学2011年第38卷第21期ModernPreventiveMedicine2011Vol.38NO.21【5】郭新建洪素霞.我国生物制药产业发展中存在的问题及对策研究科技风2010年11月（上）
【6】万林峰.生物制药行业发展新动态探析.医学信息医疗论坛
No．082011
第二篇：
微生物论文微生物制药
微生物制药
【摘要】微生物制药利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。
。
【关键词】微生物制药抗生素甾体激素酶及酶抑制剂
半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。
微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”，也就是不仅“种子”要优而且只能是一种，如其它菌种进来即为杂菌。
微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其他生物机能的低分子量代谢物。
微生物制药利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。
微生物制药的生物来源是青霉素，放线菌；
作用对象是抗菌药，抗肿瘤药，抗病毒药，除草剂，酶抑制剂，免疫调节剂；
作用机制是抑制细胞壁合成药，影响细胞膜功能药，干扰蛋白质合成药；
化学结构是抗生素，维生素，氨基酸，甾体激素，酶及酶抑制剂。
一、代表人物及主要成果
LouisPasteur（1822～1895）法国微生物学家，化学家。
对狂犬病的研究是他科学生涯中最后、也是最重要的一项工作。
将狂犬患者的唾液注射到兔子体中，使兔感染狂犬病后，再将兔的脑和脊髓，制成可供免疫用的弱化疫苗，1885年在一个9岁的被患狂犬病的狼咬伤的孩子身上试用，获得成功。
这一研究成果当时被誉为“科学纪录中最杰出的一项”。
巴斯德研究所就在那时筹款建立。
开创了药物微生物技术的新时代。
AlexanderFleming英国细菌学家。
他首先发现青霉素。
后英国病理学家弗劳雷、德国生物化学家钱恩进一步研究改进，并成功的用于医治人的疾病，三人共获诺贝尔生理或医学奖。
青霉素的发现，是人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物，结束了传染病几乎无法治疗的时代；
从此出现了寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的新时代。
SelmanAbrahamwaksman抗生素之父瓦克斯曼，美国人。
对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作，发现了链霉素是结核杆菌的克星。
二、抗生素
细菌对抗生素的抗性有内在抗性（intrinsicresistance）和获得性抗性（acquiredre2sistance）。
内在抗性是指细菌天然对某些抗生素不敏感。
获得性抗性涉及细菌遗传背景的改变。
细菌可通过随机突变,或表达潜在抗性基因获得抗性;
也可通过抗性基因水平转移获得抗性。
细菌可移动遗传元件（mobilegeneticelements,MGE）可以在同种甚至不同种菌株间水平转移,加速了临床上耐药及多重耐药菌株产生。
【1】链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。
1943年美国S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。
它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。
链霉素属于不含伯胺基的氨基糖苷类抗生素，可采用两种方法制备免疫原。
一是利用醛基可以采用O-（羧甲基）羟基胺法，将其生成含有带羧基的半抗原衍生物，然后采用碳化二亚胺法，将带有羧基的半抗原与载体蛋白的胺基或者羧基结合。
二是利用链霉素其醛基直接与载体蛋白的胺基缩和。
【2】目前已发现的天然抗生素约2/3来源于链霉菌。
利用链霉菌产抗生素能力与链霉素抗性基因之间的对应关系定向筛选正向突变株,是目前农用抗生素科研领域的研究热点，紫外诱变是菌种选育过程中最常用的诱变方法之一,但该法导致的菌种突变是随机的,正突变株的出现频率很低,需要进行大量的筛选工作。
通过将链霉素抗性筛选法与传统紫外诱变法结合,可快速、有效的获得理想的抗生素高产突变株。
三、甾体激素
甾体激素药物是仅次于抗生素的第二类药物,由于其结构极其复杂,目前利用全合成的方法比较困难,通常以具有甾体母核结构的天然产物为原料采用半合成的方法改造后制得。
以前生产甾体激素类药物以薯蓣皂素为起始原料,但自20世纪70年代以来,薯蓣资源日渐枯竭,皂素价格不断上涨,促使国内外一些公司寻找和开发新的甾体激素药物的原料。
植物甾醇的结构特点决定了它可以作为甾体激素药物半合成的原料。
微生物选择性降解甾体侧链技术的发展使这些廉价易得的甾醇充分利用成为可能。
（1）植物甾醇的微生物转化
诺卡氏菌、分枝杆菌、节杆菌和假单胞杆菌等微生物都能将甾醇类化合物作为碳源利用,而使甾醇降解。
甾体微生物转化是利用微生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定的化学反应来获得一定的产物。
（2）微生物选择性降解甾醇侧链
微生物对甾醇作用产生42AD和ADD主要包括侧链的降解,C23位羟基氧化成酮基以及C25,6位双键的氢化。
其中,起决定作用的是侧链的降解。
甾醇侧链的降解开始于C227位的羟化,然后经过氧化,最终截断于C217位。
选择性控制微生物降解侧链的途径主要有以下两种:
加入酶抑制剂以及利用诱变技术。
（3）影响植物甾醇侧链降解收率的因素
一是发酵液中植物甾醇的溶解度，甾醇是脂溶性化合物,在水中的溶解度很低,因此反应中甾醇的有效浓度相当低,这就导致反应速度和转化率偏低。
因此,应采取措施提高甾醇底物的溶解度,使甾醇与微生物细胞有良好的接触从而提高产物收率；
二是微生物细胞膜的通透性，甾体微生物降解缓慢的原因不仅在于发酵液中底物和产物溶解度低,也在于它们进出微生物细胞的速度也很低。
因此改变微生物细胞膜的通透性使甾醇底物及其转化产物能自由地出入细胞,也是促进侧链降解的有效方法。
【3】
四、微生物发酵制药
微生物有着非常强大的分解转化物质的能力,并能产生丰富的次生代谢产物,通过微生物的生长代谢和生命活动来炮制中药,可以比一般的物理或化学的炮制手段更大幅度地改变药性,提高疗效,降低毒副作用,扩大适应症。
中药发酵制药技术是在继承中药炮制学发酵法的基础上,吸取了微生态学研究成果,结合现代生物工程的发酵技术而形成的高科技中药制药新技术,是从中药（天然药物）制药方面寻找药物的新疗效。
（1）微生物对中药发酵的作用
微生物在生长过程中会产生各种各样的生物活性物质,并易于组织工业化生产。
现代工业中许多生物产品都是通过微生物发酵生产的,如各式各样的酶、抗生素。
有些微生物在生长过程中可以分泌几十种胞外酶到培养基中去,微生物进行生命活动所产生的胞内酶更是有成百上千,这些丰富而强大的酶系是中药发生化学反应的物质基础,可以将药物的成分分解转化形成新的成分,这些新成分就是新的活性药物筛选的物质基础。
这就是微生物可以用来发酵炮制中药的理论根据如酶法已成为中药炮制的一种方法。
（2）由于微生物也会形成丰富多样的次生代谢产物,它们有些本身就是功效良好的药物;
或以中药中的有效成分为前体,经微生物的代谢可以形成新的化合物或微生物的次生代谢产物和中药中的成分发生反应形成新的化合物。
微生物的分解作用有可能将中药中的有毒物质进行分解,从而降低药物的毒副作用。
微生物容易诱变,可以根据需要,运用现代生物技术对微生物进行改造,使之更适合中药发酵的需要。
现代生物技术首先在微生物体中得到运用,也是基因工程等技术最成熟的领域。
【4】
五、酶抑制剂
酪氨酸酶广泛存在于自然界中，其化学本质是含铜蛋白，是黑色素生物合成的关键酶和限速酶。
酪氨酸酶的活性与色素沉着性疾病、食品褐变等均有密切关系。
抑制酪氨酸酶活性对人类皮肤色素疾病的治疗、食品保鲜及农业抗虫领域具有重要意义。
（1）微生物来源
从海洋红藻表面分离得到核盘霉菌中的葡萄孢菌，利用酪氨酸酶抑制活性追踪法对其代谢产物进行研究，分离得到3个含α-吡喃酮结构的化合物均对酪氨酸酶有抑制性，同时初步确定α-吡喃酮联接戊烷基时显示最强的酪氨酸酶活性抑制力。
从4000余个微生物代谢产物中找到一株活性化合物产生菌，经鉴定为链霉菌，以酪氨酸酶为底物，发现链霉菌代谢产物H7264A和H7263B均具有酪氨酸酶抑制活性。
（2）酪氨酸酶抑制剂的作用机理
国内外对酪氨酸酶抑制剂的抑制机理普遍认为包括：
清除氧自由基，终止自由基链的引发，削弱酪氨酸酶的供氧作用，削弱酪氨酸酶作用。
酪氨酸酶抑制剂结构与底物相似，作为酪氨酸酶的竞争性底物，从而削弱酪氨酸酶对酪氨酸及其系列氧化产物的催化氧化作用。
根据抑制剂与酶作用后是否引起酶永久性失活，可将酶抑制剂分为不可逆抑制与可逆抑制。
【5】【参考文献】
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【4】王玉阁，微生物发酵制药的研究[J]，齐齐哈尔医学院学报2006年第27卷第2期【5】李娜，鲁晓翔，酪氨酸酶抑制剂的研究进展[J]，食品工业科学，2010年第7期生物与环境工程学院周素花
第三篇：
微生物制药技术及研究前景
微生物制药技术及研究前景
摘要：
在人类基因组工程和生物信息学的推动下，生物技术创新日新月异，生物医药产业正在经历一个飞速发展的新阶段，工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。
工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。
本文通过对研究微生物制药技术的研究和前景的综述，介绍了微生物制药的原理和方法以及可能对人类医学事业产生的积极影响，旨在进一步明确为生物制药在社会发展过程中重要地位。
关键词：
微生物制药生物制品抗生素
微生物来源的药物通称为生物药物，是微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其他生物机能的低分子量代谢物。
包括抗生素和具有其他药理作用的微生物次级代谢产物，以及以微生物次级代谢为先导化合物、通过生物或化学方法制得的衍生物。
20世纪40年代青霉素问世，开创了微生物药物的新时代。
抗生素在世界范围内广泛使用，使人类许多传染性疾病得到控制；
随着微生物制药的发展，它们在肿瘤化疗、器官移植以及高胆固醇血症治疗等方面也发挥重要作用，成为不可缺少的药物[1]。
微生物制药在医药工业中占有重要地位，半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。
目前全世界为生物药物的总产量占医药工业总产值的15%左右。
在我国微生物制药也是医疗工业的支柱行业之一。
1.微生物制药的概念和特点
微生物制药是利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产[2]。
对固定产品来说，一定按工艺有它最合适的“饭”—培养基，来供它生长。
培养基的成分不能随意更改，一个菌种在同样的发酵培养基中，因为只少了或多了某个成分，发酵的成品就完全不同。
如金色链霉菌在含氯的培养基中可形成金霉素，而在没有氯化物或在培养基中加入抑制生成氯化的物质，就产生四环素。
2.微生物制药技术
微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。
但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物[3]。
微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。
可以认为包括五个方面的内容：
2.1菌种的获得
根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；
从大自然中分离筛选新的微生物菌种。
新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来，进行生产性能测定。
这些特性包括形态、培养特征、营养要求、生理生化特性、发酵周期、产品品种和产量、耐受最高温度、生长和发酵最适温度、最适pH值、提取工艺等。
2.2高产菌株的选育
由于为生物基因突变是对即发生的，人们正在寻求基因的定向突变经诱变剂处理的细胞中只有一部分是突变型菌株，况且，在突变型菌株中又只有一小部分是理想得的正突变体菌株，而有害突变体往往占很大比例；
另一方面，从自然界筛选得来的菌株药物代谢合成能力低，野生型菌株由于长时间生长在非最适条件下，大多只产生不带10mg/L产物[4]，而对于工业生产来说，如果不尽心改良，势必造成成本过高，因而没有工业生产价值；
即使是以用于工业生产的菌株，危机不断提高产量、降低成本，军中改良也是手段之一要想使菌种产量不断提高，最根本的还是要依靠本身固有的遗传特性，这就必须不断的进行军中选育、改良。
工业菌种的育种是运用遗传学原理和技术对某个用于特定生物技术目的的菌株进行的多方位的改造。
通过改造，可使现存的优良性状强化，或去除不良性质或增加新的性状。
育种的方法包括：
自然选育、诱变育种、杂家育种、基因工程技术改良菌种。
2.2.1自然选育自然选育是指为生物细胞群体不经人工处理的自发突变进行菌种选育的育种方法。
自然选育也称自然分离，主要是对菌种加以纯化，以获得遗传背景较为均一的细胞群体。
一般菌种经过多次传代或长期保存后，由于自发突变或异核体和多倍体的分离，使有些细胞的遗传性状发生改变，造成菌种不纯，生产能力下降，亦即菌种退化。
因此在工业生产和发酵研究中要经常进行自然分离，纯化菌种。
但微生物的自发突变频率很低，正突变频率更低，因而通过自然选育虽能提高菌种生产力或获得某种优良特性菌株，但一般俩说，效率低、进展慢，效果不显著。
因此，经常将自然选育和有变育种交替使用，这样可以收到良好的效果。
2.2.2诱变育种
诱变育种使用不同的诱变剂处理微生物的细胞群体，易诱发遗传突变，然后采用渐变、快速和高效的筛选的方法，从中选出所需要的变株。
采用这种方法，微生物菌种突变的频率比自发突变有大幅度的提高，但所诱发的遗传性状的改变时随机的，因而需要进行大量的筛选。
诱变育种在工业微生物育种中应用最早。
当前，发酵工业中使用的高产菌株，几乎都是通过诱变育种而大大提高了生产性能的菌株，故至今仍是菌种改良的主要方法之一。
诱变剂育种的方法但很多，了归纳起来可分为物理诱变剂、化学诱变剂、和生物诱变剂三大类。
物理诱变剂包括紫外线、快中子、X射线、γ射线、β射线、激光、微波等。
化学诱变剂有烷化剂、嵌合剂、碱基类似物、亚硝酸、抗生素。
生物诱变剂有噬菌体和转座引子。
2.2.3杂交育种
杂交育种是将两个基因型不同的亲株的某些遗传信息，通过杂交重新组合与同一个充足体重，形成新的遗传型个体的过程。
杂交育种包括准性生殖、接合、原生质融合。
其中原生质融合包括选出标记菌株，两亲株分别制备原生质体，原生质体的再生，融合子的选择五个步骤。
2.2.4基因工程技术改良菌种
多年来，由于大量使用甚至滥用抗生素，一直普遍出现耐药菌，人们希望有更多的新抗生素代替现有瓶中，而常规方法从微生物中发现新抗生素已经越来越难，如果采用诱变育种方法来寻找新品种，存在选育周期长、效率低以及盲目性、随机性的问题。
基因工程，即重组DNA技术的实际应用，从分子水平上揭开了遗传的奥秘。
随着这一技术的不断发展和完善，重组DNA技术已在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用，在工业上已经取得有重要意义的成果。
在微生物菌种改良上，重组DNA技术可实现微生物药物的产量
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