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高分子材料论文

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高分子药物载体的研究进展

（中国矿业大学李曲祥）

摘要：

高分子材料越来越多的被应用于化工医药领域作为药物的载体，这一技术愈来愈受到研究者们的重视，并且得到了较好的发展。

本文介绍了近年来研究比较广泛的高分子药物载体的应用情况及研究态势，展望了生物活性药物载体的应用前景。

关键词：

高分子药物载体；生物活性；应用前景

引言：

高分子分为天然高分子和合成高分子。

天然高分子用于药物已有很长的历史，例如,多糖、多肽和蛋白质及酶类药物的使用。

目前，我们所使用的药物大多数为低分子药物，低分子药物疗效高，使用方便，但存在较大副作用。

一般通过口服或注射使低分子药物进入体内，给药后短时间内，血液中药物的浓度往往高于治疗所需浓度，有时甚至高于最低中毒浓度，从而导致人体发生中毒、过敏等，有些低分子药物在人体内代谢速度快，半衰期短，易排泄。

随着时间的推移，血液浓度会很快降低到最低有效浓度以下从而影响疗效。

此外，由于低分子药物进入人体内后缺乏选择性，进而造成更多的毒副作用[1]。

高分子药物是指将本身没有药理作用、也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体,依靠二者间微弱的氢键结合形成、或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类药物。

其中高分子化合物充当低分子药物的传递系统,而发挥药理作用的仍是低分子药物基团。

然而用高分子作为小分子药物的载体可实现下述目的：

增加药物的作用时间；提高药物的选择性；降低小分子药物的毒性；载体能把药物输送到体内确定的部位（靶位）；高分子载体不会在体内长时间积累，可排出或水解后被吸收。

载体药物技术的关键是载体材料的选择,目前已有各种高分子材料和无机材料被用于载体药物的研究,但对材料的选择必须满足组织、血液、免疫等生物相容性的要求[2]。

此外,载体药物的制备也很重要,因为这将影响到载体药物的给药效率。

1合成高分子药物载体的基本原则

1.1高分子载体的选择

可充当高分子载体的化合物必须具备无毒、水溶、无药理活性、无免疫原性、在体内可以代谢、排泄或分解成可吸收物质等性质。

高分子载体在体内最终能否代谢排出体外是其能否实用的关键。

一般认为,聚合物的平均分子量分布窄些为好,因为大分子不易通过肾排出体外。

1.2药物与高分子载体的连接

一般先将小分子药物连接在单体上，然后聚合，也可以直接往高分子载体上枝接。

无论采用何种方式，都需注意反应条件，以避免连接过程对药物产生不良影响。

就连接方式而言，凡能使体内小分子药物从高分子载体上脱落下来的连接称暂时连接。

这种连接方式，多用于中枢神经系统药物、抗生素类药物等凡小分子药物不能从载体上脱落的连接称永久性连接。

这种连接可以显著延长小分子药物的作用时间。

1.3高分子药物的选择性

以高分子作为药物传递系统的主要目的是为了提高药物的选择性。

通常采用三种方法提高高分子药物的选择性：

（1）通过改变小分子药物与高分子载体的连接方式和连接基团，达到选择性的目的。

（2）给高分子载体装上导向装置，从而使高分子药物直接进攻靶区。

（3）利用高分子药物的高分子量能引起体内某些细胞对它的特异吸取，使具有活性的高分子在病变区积聚，达到有选择性的目的。

2常用高分子药物载体

天然高分子材料稳定、无毒、成膜性较好，是较常用的药物载体材料。

其中主要包括胶原阿拉伯树胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉衍生物。

近年来研究较多的是壳聚糖、海藻酸盐,而源于蚕丝的丝素蛋白则显示出巨大的潜力[3]。

半合成高分子包括羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等,其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大，由于易水解，故不宜高温处理，需临时现用配。

2.1聚乙二醇（PEG）药物载体

PEG被作为药物载体得到了广泛研究。

在人体内，PEG主要以完整的分子形式通过肝脏（PEGs>20@103）和肾脏排泄（PEGs>30@103）。

PEG倾向于在肌肉、皮肤、骨骼和肝脏等组织富集，因此可以改变药物在体内的组织分布，但与其他小分子不同，由于正常组织血管内皮细胞排列紧密，大分子PEG难以像小分子药物透过血管。

而在类似于肿瘤等病变组织，新生血管丰富，而且血管内皮细胞彼此连接疏松间隙较大，因此大分子PEG药物可以透过进入病变组织。

PEG药物便可通过被动靶向作用增加药物在病变组织的分布，增加疗效。

5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎（IBD）和节段性回肠炎等炎症性肠道疾病的主要药物之一，口服5-氨基水杨酸,由于在胃和小肠被吸收，到达大肠的药物不能达到足够的浓度发挥其抗炎作用；被人体吸收的药物对身体的其它组织，尤其是肾脏会产生毒副作用。

邹燕[4]根据5-氨基水杨酸的相关特点（含有活泼的官能团氨基、水溶性小等），采用羧基活化法引入肠溶性的聚乙二醇（PEG）,借助FTIR分析了高分子药物的结构，考察了其水溶性及在不同pH值的磷酸盐缓冲溶液中药物的释放情况。

结果显示药物的半衰期得到了延长，溶解度大幅度提高。

2.2N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）药物载体

HPMA作为一个多功能性的聚合物载体在临床医学上得到了广泛的研究，如将阿霉素载于HPMA共聚物完全改变了阿霉素的药代动力学，载于高分子上的阿霉素的水溶性比自由阿霉素增加了近十倍，血浆中药含量的半衰期有明显的延长,毒性也大大降低。

动物实验表明，P（HPMA-Gly-Phe-Leu-GIy-ADR）具有广谱抗肿瘤活性，实验肿瘤动物的存活时间为60-120d，比单纯ADR给药延长了许多[5]。

Zarabi[6]将HPMA与阿霉素连接并通过稀土金属钆的螯合作用整合支链，得到的产物具有很高的稳定性和很好的释放效果，而且原药毒性大大降低，该研究在HPMA药物传输系统中的磁性粒子追踪成像技术开创了美好的应用前景。

聚乳酸在人体内的降解材料是自然产生的代谢物乳酸，会溶解在细胞外液中,然后通过肾脏和肺排出来，对周围骨组织均不会产生很大的影响，而且，骨骼和软骨组织慢慢复原，从而避免了第二次手术取出金属装置的麻烦。

但是熔融成型的聚乳酸强度不够高，不能满足矫形外科、上颌面等的需要。

此外，这种材料通常易脆，容易导致体内植入体系的破裂。

聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释载体，有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，减少了药物对肝、肾等的副作用。

目前以聚乳酸为载体的药物的研究主要是抗生素及抗癌用药、多肽药物及疫苗、激素及计生用药、解热镇痛剂、神经系统用药等[13]。

由于聚乳酸的疏水性影响了水的渗透，在体内降解时产生的乳酸使体内局部形成酸性微环境，从而容易导致多肽药物的凝聚和失活，为解决此问题将亲水基组分（如聚乙二醇、多糖等）引入到聚乳酸中，可以改善其亲水性、结晶性，调节其降解速度，同时也可解决药物的暴释问题。

这类聚合物在人体内无积聚问题，其体内代谢是通过聚酯水解，最终被完全降解为二氧化碳和水，故被广泛用作药物载体材料[14]。

2.6淀粉（Starch）药物载体

淀粉是由葡萄糖构成的天然高分子，包括直链淀粉和支链淀粉，它不溶于水，但与水接触后膨胀。

淀粉微球作为药物的缓释载体很早就有报道，主要用于癌症的治疗上[15]。

除了因为取材方便和价格低廉之外，淀粉微球的理化性质使其成为了一类主要的药物载体研究对象。

淀粉的非刚性性质使其具有了结构的可变性,这有利于它在人体内的分布和靶区的浓集。

淀粉微球作为鼻癌治疗中药物的载体材料应用十分广泛[16]。

但淀粉微球的制备主要是靠小分子交联剂的作用，包括:

环氧氯丙烷、偏磷酸盐、乙二酸盐和丙烯酰类化合物等，因此其酶解很大程度上取决于交联剂的用量和交联程度；而淀粉微球的载药主要靠溶胀、吸附和交联三种方法。

2.7高分子纳米粒子药物载体

纳米粒子由于具有超细小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可以通过人体最小的毛细血管，还可以通过血脑屏障。

纳米粒子由于具有超细小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可以通过人体最小的毛细血管，还可以通过血脑屏障。

盛洁等人[17]用化学偶联法将抗人膀胱癌单克隆抗体分子偶联到阿霉素白蛋白纳米微球上，构建了一个有靶向杀伤力的免疫纳米粒子，经免疫实验及显微镜观察分析证明，免疫纳米粒子可有效地和人膀胱癌细胞结合。

同时体外杀伤实验表明,此免疫纳米粒子对靶细胞EJ（人膀胱癌细胞株EJ）有高度特异性杀伤活性，而对于无关的人直肠癌Lovo细胞则无明显作用。

以Mcab为导向的免疫纳米粒子交联物,分子量大多在18万以上，很难通过毛细血管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部。

有研究表明，用酶切法得到的F（ab’）或Fab片段，分子量相当于原抗体的2/3和1/3左右，约5～10万。

以它为介导的靶向药物在体内分布的特异性比完整的Mcab高，且较易穿透细胞外间隙到达深部肿瘤细胞，而且毒副作用较低。

2.8基因药物载体

目前，基因治疗已经成为一个热门的话题，生物大分子由于其自身的优良特性使得它们在作为非病毒类基因载体方面存在巨大的潜力。

由于RNA和DNA是带负电荷的，通过静电作用可以使得带正电荷的生物大分子，如壳聚糖、明胶等与其凝聚形成纳米颗粒，然后这些载药颗粒可以通过内吞作用进入细胞内部，从而达到基因转染的目的。

Leong等人[18]首次使用明胶作为DNA载体，在硫酸钠的去溶剂化和静电作用下使得蛋白质分子与DNA形成200-700nm的颗粒，然后再通过1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）-碳化二亚胺（EDC）交联得到稳定的基因纳米载体，其对DNA的包封率超过98%，载药率可达25%-30%，在血清中DNA的释放速率为每天2.2%。

相比于裸露的DNA来说，明胶包裹的DNA可延缓核糖核酸酶的降解作用，但是随着时间的推移DNA仍然不能避免会逐渐被降解。

由于通过前面提到的靶向修饰的方法可以使DNA尽快到达特定的部位从而提高DNA的生物利用率，因此Leong等人［19］在前面的研究基础上采用铁传递蛋白来修饰明胶包裹的DNA纳米颗粒，结果显示的确可以提高纳米颗粒被细胞内吞的效率。

2.9胶原（Collagen）和明胶（Gelatin）药物载体

胶原蛋白又称胶原,是由3条肽链拧成螺旋形的纤维状糖蛋白质,在体内以胶原纤维形式存在,在水中加热即溶解成胶。

在高等动物机体中含量丰富,约占蛋白质总量的1/3。

存在于人体皮肤、骨骼、牙齿、肌腱等部位存在,在水中加热即溶解成胶。

在高等动物机体中含量丰富,约占蛋白质总量的1/3。

存在于人体皮肤、骨骼、牙齿、肌腱等部位。

明胶是胶原经温和水解而产生肽键的不可逆断裂后,所得的主要产物。

其优点是廉价易得、无抗原性、摩擦系数低、可生物降解。

明胶微球是目前动脉栓塞的主要材料，其栓塞时间从数日到数周不等，是一种中效栓塞剂，可在一般的血管造影导管内快速注射。

2.10白蛋白（Albumin）药物载体

白蛋白又称清蛋白，是一类分子较小，呈球状，能溶于水的蛋白质，主要存在于哺乳动物、细菌、霉菌和植物中。

血清白蛋白是血清中含量最丰富的蛋白质，占血清总蛋白量的50%以上，不含糖。

白蛋白微球制剂是人或动物血清白蛋白与药物一起制成的一种制剂。

自20世纪60年代Zolle[20]和Rhodes等[21]最先制成含射线源的人血清白蛋白微球（直径5-15μm）并用于检查肺循环异常现象，其后白蛋白作为药物载体的究得到了较快的发展[22]。

药物从白蛋白微球中的释放机理比较复杂，一般认为分为两个阶段，一是快速释放阶段，二是延缓临界释放阶段。

其中影响药物释放的重要因素包括：

药物浓度、蛋白浓度、微球粒径大小、载体的稳定程度、药物与微球之间的作用方式、微球中的其它成份、微球中药物存在的部位和释放介质的pH值和温度、以及药物的分子量。

3展望

高分子材料作为药物载体的应用在近几年得到广泛的重视和研究，其主要优点为：

减少给药次数，减轻患者痛苦；增加药物稳定性，延长药物作用时间，提高药物疗效；减少药物毒性。

虽然目前已有一些高分子载体产品，但对药物缓释改造还未取得突破性进展，离药物缓释的高效化、速效化、长效化距离尚远。

鉴于其在抗癌等医学领域的应用，使得高分子药物载体在药物修饰中具有广阔的前景，值得研究者们继续为之奋斗。

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