多基因检测在乳腺癌中的应用.pptx

多基因检测在乳腺癌中的应用.pptx

《多基因检测在乳腺癌中的应用.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《多基因检测在乳腺癌中的应用.pptx（51页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

山东省肿瘤医院乳腺病中心刘岩松,多基因检测在乳腺癌临床应用,目录,CONTENTS,1,2,乳腺癌易感基因检测的临床应用-BRCA为核心,乳腺癌流行病学,2015年中国恶性肿瘤流行情况分析显示：

在女性前10位恶性肿瘤发病构成和死亡构成中，乳腺癌发病率位居第一，死亡率位居第五。

2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期,乳腺癌发病相关因素,www.breastcancer.org,乳腺癌易感基因BRCA1/2,BRCA1和BRCA2基因是抑癌基因1,2其编码的蛋白通过同源重组（HR）通路参与DNA双链（dsDNA）损伤的修复功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长,并防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分裂,1PMID:

169985012PMID:

117075113PMID:

15343273,BRCA1,BRCA2,BRCA11990年发现，定位于17q21，约100kb，含有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，另外22个转录出7.6kbmRNA，最终可编码含1863个氨基酸的蛋白质。

而第11号外显子较大，长3.4kb。

已报道其突变位点多于1785个。

BRCA21994年发现，定位在13q12-13，有27个外显子,仅编码区就有11.4K。

其中11号外显子几乎含编码序列的一半，完整的BRCA2编码3418个氨基酸的蛋白质。

已报道其突变位点多于2011个,BRCA1/2结构与功能,BRCA与乳腺癌/卵巢癌关系,至80岁时乳腺癌累积风险：

72%（BRCA1，95%CI,65%-79%），69%（BRCA2，95%CI,61%-77%）至80岁时卵巢癌累积风险：

44%（BRCA1，95%CI,36%-53%），17%（BRCA2，95%CI,11%-25%）,PMID:

28632866,中国女性乳腺癌患者BRCA1/2携带情况,1.BreastCancerResTreat.2016Apr;156（3）:

441-445.2.XiaorongZhongetal.PlosOne,20163.BreastCancerResTreat.2016Aug;158（3）:

455-62.4.IntJCancer.2017Jul1;141

（1）:

129-142.5.JCancerResClinOncol.2017Oct;143（10）:

2011-2024.6.ClinCancerRes.2017Oct15;23（20）:

6113-6119.,中国女性乳腺癌患者总BRCA1/2突变率约为5%-10%,中国女性乳腺癌患者BRCA1/2携带情况,1.PMID:

287246672.PMID:

27393621,早发性：

BRCA1突变携带者平均确诊年龄44.8岁（P0.001），BRCA2突变携带者平均确诊年龄47.8岁,（P0.001）家族性倾向:

乳腺癌家族史的患者检出BRCA2突变频率较高，卵巢癌家族史的患者检出BRCA1突变的频率较高。

更易患三阴性乳腺癌：

BRCA1/2携带者三阴性乳腺癌发病率9.1%，50岁以下三阴性乳腺癌BRCA1突变携带率10.6%双侧乳腺癌：

BRCA突变携带者占12.2%发生第二种癌症的风险增加：

甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、子宫颈癌和腮腺癌,BRCA致病突变的患者其发病具有以下特点：

BRCA1突变不同人种患者中的出现率,DOIhttps:

/doi.org/10.1200/JCO.18.0185,BRCA1/2突变与TNBC,男性乳腺癌,男性携带者比非携带者对乳腺癌更易感与女性相反：

遗传性BRCA2突变者似乎比BRCA1突变者风险更高。

BRCA2突变男性乳腺癌终生风险约为6%BRCA1突变的男性乳腺癌风险约为1%男性一般人群中乳腺癌终生风险约为0.1%,LiedeA,KarlanBY,NarodSA.CancerrisksformalecarriersofgermlinemutationsinBRCA1orBRCA2:

areviewoftheliterature.JClinOncol2004;22:

735.,指南规范推荐检测BRCA1/2,2017-2018年BRCA检测共识,BRCA1/2基因检测意义,保乳手术禁忌症：

携带BRCA突变患者不宜行保乳手术；BRCA携带患者能够从双乳切除术中获益,BRCA突变携带乳腺癌、卵巢癌患者铂类治疗疗效更好；50岁的、携带BRCA致病突变的三阴性乳腺癌患者蒽环化疗疗效更好；FDA批准奥拉帕尼、他来唑酸等用于gBRCAm乳腺癌和卵巢癌患者,BRCA携带患者对侧乳腺癌风险增加多种恶性肿瘤的预防,预防及预后指导BRCA1/2携带患者对侧乳腺癌风险增加,6294名乳腺癌患者复发风险研究发现，携带有BRCA1/2突变的患者对侧乳腺癌发病风险增加，且发病年龄越年轻，风险越高。

PMID:

26700119,BRCA1/2基因检测意义之预防及预后指导,BRCA1/2基因检测意义之预防及预后指导,预防及预后指导BRCA1/2携带卵巢癌患者预后较好,铂类敏感的复发浆液性卵巢癌患者中，无论奥拉帕尼治疗或非奥拉帕尼治疗，携带有BRCA突变型的患者OS较BRCA野生型患者更好。

PMID:

24882434,预防及预后指导多种恶性肿瘤预防,BRCA1/2基因检测意义之预防及预后指导,PMID:

26132389,山东大学陈子江教授团队与复旦大学附属妇产科医院张锋教授在新英格兰医学杂志发表：

BRCA双等位基因突变导致早发性卵巢功能不全分别在一对POI（早发性卵巢功能不全）姐妹及其亲属散发患者中发现了新的BRCA2复合杂合突变：

c.68-1GC，c.4440TG（p.Y1480X）；c.8168AT（p.d237v），c.9697-9700del（p.c323wfs*15）；这一发现为肿瘤易感基因BRCA2突变导致卵巢早衰提供了新证据，揭示了肿瘤易感基因的多系统致病性。

DOI:

10.1056/NEJMc1813800,BRCA1/2基因检测意义之预防及预后指导,BRCA1/2基因检测意义之治疗方式指导,预防及预后指导BRCA突变携带患者不宜选择保乳手术,保乳手术的相对禁忌症：

已知乳腺癌遗传易感性强（如BRCA1/2突变），保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。

预防及预后指导BRCA突变携带患者更能从双乳切除术获益,1.PMID:

171833492.PMID:

24519767,保乳治疗前的术前谈话：

有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感（如BRCA1、BRCA2或其他基因突变）者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。

I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者：

术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者死亡率下降80%。

BRCA1/2基因检测意义之临床用药指导,临床用药指导BRCA突变携带乳腺癌、卵巢癌患者铂类化疗疗效更好,1PMID:

22817698，2PMID:

205479913PMID:

25480878,BRCA1阳性的转移性乳腺癌患者铂类治疗疗效更好：

该研究招募了20名BRCA1突变携带患者，铂类治疗ORR值为80%，9名患者（45%）达到完全缓解，7名患者（35%）部分缓解。

BRCA阳性的上皮性卵巢癌患者铂类治疗疗效更好：

BRCA阳性患者的DFS（34monthsv15months;log-rankP=.013）与OS（（72monthsv41months;log-rankP=.006）有显著提升。

50岁的、携带BRCA致病突变的三阴性乳腺癌患者蒽环化疗疗效更好：

BRCA1阳性患者具有更高pCR（53.8%versus29.7%,P0.001）,BRCA1/2基因检测意义之临床用药指导,临床用药指导FDA批准奥拉帕利、他来唑酸用于乳腺癌治疗,OlympiAD临床试验：

该试验招募了302名HER2阴性的携带有BRCA突变的转移性乳腺癌患者，研究结果表明，奥拉帕利治疗组显著延长中位PFS（7.0monthsvs.4.2months;HR0.58;95%confidenceinterval,0.43to0.80;P0.001），OR59.9%vs28.8%。

EMBRACA临床试验：

该试验招募了BRCA1/2突变携带的晚期乳腺癌患者并以1:

2比例分配至他来唑酸和标准治疗组。

研究结果表明，他来唑酸治疗组中位PFS显著延长（8.6monthsvs.5.6months；HRfordiseaseprogressionordeath,0.54;95%confidenceintervalCI,0.41to0.71;P0.001）,OR值62.6%vs.27.2%。

1PMID:

285786012.PMID:

30110579,乳腺癌影响基因,致病基因只有BRCA1、BRCA2？

还有CHEK2、PALB2、ATM、NBN、TP53、PTEN、STK11、CDH1.也具有高遗传易感风险,遗传性乳腺癌/卵巢癌易感基因,遗传性乳腺癌卵巢癌易感基因发现重要事项时间轴,doi:

10.1038/nrc.2016.72,遗传性乳腺癌卵巢癌易感基因发现重要事项时间轴,doi:

10.1038/nrc.2016.72,遗传性乳腺癌/卵巢癌易感基因,目前已建立和出现的HBOC易感基因,5%10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，其中BRCA1/2基因突变占15%，其他主要易感基因有TP53、CDH1、LKB1、PTEN、CHEK2、ATM和PALB2等。

doi:

10.1038/nrc.2016.72；doi:

10.19401/ki.1007-3639.2018.10,遗传性乳腺癌/卵巢癌易感基因,美国癌症学会和国际抗癌联盟癌症医学发表：

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河、王佳玉教授牵头，全国十多家医院和中心参与，拓普基因提供技术支持的“中国家族性乳腺癌遗传易感性的临床研究（BRCAS-China）”使用NGSpanel技术对中国家族性乳腺癌患者22个乳腺癌或卵巢癌易感基因种系突变谱进行测序分析入组：

28家医院481例女性乳腺癌患者,CancerMedicine,Firstpublished:

13April2019,DOI:

（10.1002/cam4.2093）,中国女性乳腺癌患者致病基因携带情况,Clinicopathologicalcharacteristicsbetweenmutationcarriersandnoncarriersin481patients,BRCA1基因70例占14.6%BRCA2基因24例占5.0%非BRCA基因突变41例占8.5%,CancerMedicine,Firstpublished:

13April2019,DOI:

（10.1002/cam4.2093）,中国女性乳腺癌患者致病基因携带情况,CHEK2、PALB2、ATM、NBN、TP53、PTEN、STK11、CDH1、RAD51D、BRIP1.也是影响基因,美国临床肿瘤学会临床肿瘤学杂志在线发表斯坦福大学、埃默里大学、国家癌症研究所、南加利福尼亚大学、信息管理服务、密歇根大学的研究报告；回顾分析20132014年加利福尼亚州和佐治亚州所有年龄20岁被诊断为乳腺癌或卵巢癌大样本乳腺癌和卵巢癌患者人群的临床基因检测及其结果。

大样本量统计乳腺癌患者致病基因携带情况,DOIhttps:

/doi.org/10.1200/JCO.18.0185,乳腺癌常见致病突变基因（n=77085例）,CHEK2、PALB2、ATM、NBN、TP53、PTEN、STK11、CDH1、BRIP1、RAD51C、BARD1、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PMS2、NF1,致病突变2.07%,大样本量统计乳腺癌患者致病基因携带情况,DOIhttps:

/doi.org/10.1200/JCO.18.0185,ASBrSCallsforGeneticTestingforAllBreastCancerPatients-Medscape-Feb20,2019PMID:

30526229,国际权威期刊JournalofClinicalOncology在线发表了一项由德克萨斯达拉斯乳腺外科中心、田纳西纳什维尔乳腺医疗中心、哈佛大学麻省总医院等22家机构联合开展前瞻性研究。

该研究连续入组原有或新诊断乳腺癌患者年龄在1890岁之间，结果显示，应对所有被诊断为乳腺癌的患者均要进行多基因检测。

美国乳腺外科医师协会（ASBrS）最新的共识声明：

所有乳腺癌患者都应接受基因检测，这种检测应至少包括BRCA1和BRCA2基因以及PALB2基因。

任何突变的鉴定都可能影响局部治疗以及手术后的全身治疗,多权威期刊推荐做多基因检测,NCCN临床实践指南：

遗传检测高风险评估-乳腺癌/卵巢癌推荐20基因的多基因检测,BC：

BreastCancer；OC：

OvarianCancer,NCCN指南推荐做多基因检测,小结,所有乳腺癌中约有5-10%是遗传性的；BRCA突变增加了乳腺癌，卵巢癌发病风险；年轻、三阴、有家族史乳腺癌患者BRCA突变率高，其他基因TP53、ATM等也具有高遗传易感风险；BRCA突变也与卵巢癌、输卵管癌、男性乳腺癌、前列腺癌相关；,NCCN、CSCO等多指南共识推荐有家族史的高危人群和乳腺癌有高危因素的人应做BRCA基因检测，NCCN指南推荐20个基因的多基因检测。

缩短筛查间期,以期早筛查、早发现、早诊断,改善疾病预后。

多基因检测指导乳腺癌临床用药,肿瘤是种基因病,基于PD-1/PD-L1免疫治疗相关信号通路,EGFR/RAS/BRAF信号通路,PI3K/AKT/mTOR信号通路,VEGFR血管生成信号通路,FGFR信号通路,CDK信号通路,常见用药靶点信号通路,信号通路,肿瘤是由于细胞发生基因突变、从量变到质变、长期累积而致的疾病。

细胞从发生基因突变到形成恶性肿瘤大约需要几年甚至更长的时间，这是肿瘤早期检测的窗口期。

基因揭示更多药物靶点,截止到2019年4月获批的乳腺癌药物如下：

乳腺癌药物获批情况,化疗联合靶向治疗,PAKT研究试验是一项随机双盲安慰剂对照的II期研究，招募了来自6个国家42个地区的未经治疗的晚期乳腺癌患者。

患者随机化后按1:

1分入AZD5363联合紫杉醇组与安慰剂联合紫杉醇组；研究结果显示：

紫杉醇治疗联合AZD5363延长无进展生存期为5.9个月，高于对照组的4.2个月，同时治疗组的中位生存期（OS）为19.1个月，高于对照组的12.6个月。

亚组分析提示，PIK3CAAKT1PTEN变异的乳腺癌患者获益更为明显。

靶向治疗,FDA批准奥拉帕利、他来唑酸用于乳腺癌靶向治疗治疗,BRCA1/2基因突变乳腺癌患者由于同源重组修复功能缺陷，可能对铂类或多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP抑制剂等致DNA损伤药物更为敏感,OlympiA是一项III期研究，评估在已完成确定性局部治疗和新辅助或辅助化疗后的gBRCA1/2突变且高危HER-2阴性原发性乳腺癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕利作为辅助治疗的疗效和安全性（进行中）,https:

/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823,免疫联合靶向-MEDIOLA-免疫联合PARPi用于胚系BRCA突变转移性乳腺癌奥拉帕利和durvalumab的开放性II期篮式研究,局部进展或转移性Her2-阴性乳腺癌gBRCAm既往接受过含蒽环和/或紫杉类化疗既往接受过铂类化疗的患者，治疗期间或治疗结束后12个月内无疾病进展既往未接受过PARPi或免疫检查点抑制剂,Olaparib300mgpoBID,Durvalumab1.5gi.v.q4w,4weekrun-in,直至疾病进展或不可耐受的毒性,0,4,12,20周进行肿瘤评估,12周DCR（80%）超出预设目标（75%），提示对gBRCAm患者，在单药Olaparib基础上增加durvalumab进一步提高疗效；ORR在总体研究人群中达63%中位DoR达9.2个月，中位PFS达8.2个月在Olaparib单药治疗前或治疗后PD-L125%（ICs或TCs）可预测治疗反应，尤其在ICs中的高表达或表达增高与肿瘤反应相关。

研究展示前景,内分泌耐药治疗用药-ESR1,1.PMID:

241855122.PMID:

243980473.PMID:

27908454,ESR1基因编码雌激素受体，是受雌激素结合激活的转录因子，调节下游蛋白表达。

BOLERO-2研究中发现，ER配体结合结构域的突变后使ER不依赖雌激素而发生自磷酸化而活化。

Jeselsohn等研究发现，初诊IV期乳腺癌中ESR1突变率为8%，而在晚期转移性乳腺癌中其突变率为20%。

携带ESR1突变患者预后较差，且与AI耐药有关。

ESR1突变与内分泌耐药,治疗策略,FALCON研究表明，既往未接受内分泌治疗的ER阳性晚期/转移性乳腺癌中，500mg氟维司群较1mg阿那曲唑明显改善PFS（16.6个月比13.8个月），在无内脏转移的晚期乳腺癌患者中，疗效尤其显著（22.3个月比13.8个月）。

基于此项研究FDA批准氟维司群一线治疗激素受体阳性HER2阴性未接受过内分泌治疗的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者。

A,B,内分泌耐药治疗用药-ERBB2扩增,ERBB2扩增与内分泌耐药,1.PMID:

182275292.JournalofClinicalOncology,2009,27（33）:

5529-5537.3.PMID:

19786658,一项回顾tranATAC研究结果的分析表明，HER2扩增是内分泌耐药的独立预测因子。

研究结果显示：

他莫昔芬组5年复发率HER2+vsHER2-为18.8%vs9.0%；阿那曲唑组5年复发率HER2+vsHER2-为19.8%vs5.9%。

治疗策略,TanDEM研究（阿那曲唑曲妥珠单抗治疗ER阳性/HER2阳性转移性乳腺癌）和EGF30008研究（来曲唑拉帕替尼治疗ER阳性/HER2阳性或HER2阴性未接受过治疗的转移性乳腺癌）证明：

HER2阳性/激素受体（HR）阳性患者可以在抗HER2治疗内分泌治疗中获益，即延长无进展生存（PFS），但未改善OS。

ABC2共识推荐在ER阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用抗HER2治疗内分泌治疗。

内分泌耐药治疗用药-PI3K通路,PI3K/AKT/mTOR途径与内分泌耐药,治疗策略-mTOR抑制剂,1.PMID:

160889782.PMID:

154759313.PMID:

241587874.PMID:

24615500,1.PMID:

224750462.FASEBJ.2015;29（5）:

2150-21603.www.mycancergenome.org4.PMID:

25524798,transATAC队列研究,PALOMA-1/TRIO-18研究,CCND1-CDK4/6途径与内分泌耐药,内分泌耐药治疗用药-CDK4/6途径,治疗策略,1.PMID:

255247982.PMID:

26947331TurnerNC,NewEnglandJournalofMedicine,2018,在PALOMA-1研究中，帕博西尼来曲唑治疗初治晚期ER阳性乳腺癌，中位生存期显著延长（20.2个月比10.2个月）。

基于上述研究结果，2015年版NCCN指南推荐帕泊昔布来曲唑作为绝经后ER阳性、HER2晚期乳腺癌的一线内分泌治疗方案。

PALOMA3研究了氟维司群帕博西尼在既往内分泌治疗失败的HR阳性/HER2阴性绝经前/后的晚期乳腺癌的疗效。

与安慰剂组比较，联合治疗组明显改善患者的PFS，表明帕博西尼内分泌治疗有效地提高了HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的疗效。

最新研究结果表明：

整体人群而言：

OS结果从28个月提高到34.9个月；对既往内分泌治疗敏感人群而言：

OS结果差异显著,内分泌耐药治疗用药-CDK4/6途径,乳腺癌其他用药进展-免疫联合,IMpassion130：

一项在未治疗过的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中比较atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇的国际随机双盲III期研究；研究设计：

对比白蛋白紫杉醇联合或不联合atezolizumab；主要研究终点：

ITT人群和PD-L1+人群的PFS和OS；结果：

PD-L1阳性受试者的PFS结果，联合atezo降低疾病进展风险38%。

PD-L1阳性受试者的OS结果，联合atezo降低死亡风险38%，中位OS提高9.5个月，这是个很大的改善。

APHINITY主要研究终点取得阳性结果，在ITT人群显著降低19%的复发风险APHINITY是一项前瞻性、随机、多中心、国际性、双盲、安慰剂对照、III期研究，旨在评估帕捷特+赫赛汀联合化疗辅助治疗405例患者的有效性和安全性结果：

淋巴结阳性、HR阴性高危亚组获益更多,乳腺癌其他用药进展-双靶向,淋巴结阳性亚组（n=3005）,激素受体阴性亚组（n=1722）,全球人群：

淋巴结阳性或激素受体阴性患者复发风险降低近25%,乳腺癌其他用药进展-KATHERINE研究,HER2-阳性cT1-4/N0-3（不包括cT1a-b/N0）至少接受9周紫杉醇新辅助治疗至少接受9周的曲妥珠单抗靶向治疗乳腺或腋窝存在病理残余浸润病灶,KATHERINE研究是一项国际性、多中心、双臂、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估抗新辅助治疗后，乳房和/或腋窝淋巴结中仍有病理性残存病灶的早期HER2+乳腺癌患者使用T-DM1对比曲妥珠单抗进行辅助治疗的III期研究结果,DOI:

10.1056/NEJMoa1814017,在没有达到pCR的患者中使用T-DM114次对照曲妥珠单抗14次，改善的3年iDFS是11.3%。

Residualinvasivetumour（breast/node）（N=1486）,14cycles,主要终点：

无浸润性疾病生存（DFS）；次要终点：

无病生存期、总生存期、安全性、生活质量等。

小结,肿瘤是种基因病，基因并不是独立起作用的，它通过影响信号通路激活或者失活来引发肿瘤，这也为治疗肿瘤提供了靶点选择乳腺癌临床用药常出现耐药，针对治疗过程中耐药有不同的治疗策略临床用药有部分新进展Tecentriq联合Abraxane使三阴性晚期乳腺癌患者获益的机会，开启乳腺癌免疫治疗。

帕捷特联合赫赛汀作为早期乳腺癌有效治疗方案，多项国际研究证明其临床优势;CDK4/6抑制剂+AI有望成为ER阳性患者的新辅助治疗新方案;,基因检测从预防、预后、治疗等多方面提供与BC/OC防止等密切相关的综合参考。

手术，化疗、靶向治疗、免疫治疗等相关治疗方案，随着多基因的研究深入正在发生变革。

基因检测有助于提供更全面的人群数据库信息资料，有助于整合，更新和完善中国人群的数据库信息。

谢谢聆听,