即释吗啡镇痛作用的剂量滴定及其增效剂NMDA受体拮抗剂右美沙芬增加吗啡镇痛作用的安全性及有效性研究.docx
《即释吗啡镇痛作用的剂量滴定及其增效剂NMDA受体拮抗剂右美沙芬增加吗啡镇痛作用的安全性及有效性研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《即释吗啡镇痛作用的剂量滴定及其增效剂NMDA受体拮抗剂右美沙芬增加吗啡镇痛作用的安全性及有效性研究.docx（27页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
即释吗啡镇痛作用的剂量滴定及其增效剂NMDA受体拮抗剂右美沙芬增加吗啡镇痛作用的安全性及有效性研究
即释吗啡镇痛作用的剂量滴定及其增效剂NMDA受体拮抗剂—右美沙芬增加吗啡镇痛作用的安全性及有效性研究
刘淑俊1谢广茹2聂鋆1徐国柱3
目前据统计，由于恶性肿瘤而造成的死亡率，在我国城镇中已排名为第一位，而在农村中也达到了第二位。
癌症疼痛是伴随癌症的最常见、最令人恐惧的症状。
根据调查，有1/4-1/2初诊的恶性肿瘤病人；1/3的正在接受治疗的病人及超过3/4的晚期病人均伴有癌症疼痛，因而有效的止痛治疗是世界卫生组织癌症综合规划的重点之一。
重度疼痛是影响病人生活质量的主要原因，故针对重度疼痛的治疗是止痛任务的中心。
今年是WHO癌痛三阶梯止痛原则推行20周年，WHO仍郑重强调三阶梯止痛原则的科学性、实用性。
癌症三阶梯止痛治疗原则在国内已推行十六年，吗啡仍然是重度癌痛患者治疗所必不可缺的药物，控、缓释剂型的临床应用及其滴定方法已在各大城市被医务人员广泛接受，但对即释吗啡仍存在观念上、临床应用技巧上的不足。
本研究旨在验证即释吗啡治疗癌性疼痛的安全性及有效性、达有效镇痛时患者所需的最大剂量、剂量滴定的时间以及对不良反应处理的有效方法，并进一步探讨防止和延迟患者对吗啡耐受性的措施。
一般资料
一、试验设计：
采用多中心开放及随机双盲双模拟对照试验两步骤进行。
二、入选标准：
年龄18—80岁，男女不限；
经抗肿瘤治疗仍需口服吗啡治疗的重度癌症疼痛患者；
入组前两周内未接受吗啡治疗者；
签署知情同意书。
三、排除标准：
4小时内用过镇痛药或12小时内口服过缓释镇痛药；
呼吸抑制，呼吸道阻塞；
心、肝、肾功能不全，难以完成本试验者；
意识障碍；
疼痛部位正接受放疗者；
对阿片类镇痛药过敏者；
孕妇或哺乳期妇女；
正在服用或本试验开始前2周内曾服用单胺氧化酶抑制剂者（如优降宁、苯
乙肼等）。
四、剔除标准
试验期间合并应用其它阿片类止痛药者；
未能按方案执行者；
因严重不良反应自行退出者，统计不良反应，但不统计疗效。
五、试验用药
试验药：
盐酸吗啡即释片，每片5mg；硫酸吗啡即释片，每片10mg、20mg、30mg。
增效剂：
右美沙芬片，每片5mg。
模拟片：
与右美沙芬片外观完全一致的安慰剂，称右美沙芬模拟片。
以上两种药品均由青海制药厂提供。
领药手续按麻醉药品管理办法执行。
六、给药方案
1.开放试验阶段：
凡符合入选标准患者依次入组。
第1日固定吗啡剂量：
吗啡5mgQ4h，如疼痛无/很少缓解者，给解救量吗啡5mgPRN；
第2日固定吗啡剂量：
第1日吗啡固定剂量+第1日总解救量，分6次口服（即Q4h）为第2日固定吗啡剂量。
第2日每次的解救量为当日总固定量的10%。
逐日依次调整直到疼痛缓解（疼痛持续稳定在0-2级）。
对于既往曾应用控、缓释剂型吗啡，目前又符合入选标准者则用原每日口服控、缓释剂型吗啡总量，分6次单次剂量改用即释吗啡服用，解救剂量同初治者的解救方案。
不良反应处理：
给予吗啡同时告之患者可能出现的不良反应及处理方法，指导其生活及饮食习惯，同时予以药物辅助治疗，如胃复安5-10mg饭前服用或氟哌啶醇2mgBid以预防恶心、呕吐发生；口服通便灵、麻仁润肠丸预防便秘，必要时可口服番泻叶等。
凡完成15天即释吗啡滴定计划，并完善所有表格填写者，本研究第一阶段试验完成。
2.随机双盲双模拟对照试验阶段：
完成第一阶段试验的患者如有条件可进入第二阶段试验，按预先设定的随机原则进入一个随机号码、填写有关入组表格（同第一阶段表）、进入第二阶段试验。
第二阶段试验方案随机分为两组：
用药或为即释吗啡加右美沙芬片，或为即释吗啡加右美沙芬模拟片。
该两组患者将观察镇痛疗效、用药剂量和间隔、不良反应。
试验期间随时根据患者疼痛程度给予解救处理，及时完成表格填写。
用药方法：
进入本对照试验，试验组与对照组用药初始剂量将重新进行调整，即在第一阶段结束前全日剂量的基础上均减少30%左右。
例如：
某患者第一阶段结束时口服吗啡剂量为90mg，进入第二阶段试验时该患者口服药物为：
吗啡10mgQ4h同时口服右美沙芬片（或模拟片）10mgQ4h，随时观察疼痛变化，及时加减剂量。
如患者疼痛达到稳定缓解（疼痛持续稳定在0-2级）则可延长给药时间为6小时或8小时一次，疼痛等级增加则依照开放试验剂量滴定的方法增加剂量（即给予解救量）（注：
加用即释吗啡同时加用等量的右美沙芬片或其模拟片），直到疼痛达第二次稳态。
总观察时间为15天到30天。
第二阶段试验不良反应的预防和处理同第一阶段。
七、入组前评价及工作流程
入组前完成镇痛药临床验证记录表和简明疼痛调查表；
入组后逐日完成止痛效果记录表及不良反应记录表；
患者完成第一阶段观察出组时填写简明疼痛调查表；
如患者进入第二阶段观察需重新按入组前要求重新填表及追踪以及完成
治疗后总结表。
八、疼痛强度分级及记录
采用0-10数字疼痛强度分级法：
0为无痛，10为酷痛，1-4为轻度疼痛，5-6
为中度疼痛，7-10为重度疼痛，每日将患者疼痛程度在相应数字上划圈。
记录时间：
每日早8时。
九、不良反应观察
记录患者血压（mmHg）、呼吸（次/分）、心率（次/分）变化。
观察临床出现的不良反应，并按照WHO药物毒性及亚急性毒性反应分级标
准记录其严重程度并注明不良反应起、止时间；
不良反应相关性：
指不良反应与所用药物的关系，按0无关，1可能有关，
2很可能有关，3肯定有关填写。
观察结果
开放阶段
一、一般资料：
门诊或住院的重度癌性疼痛患者，共86例，其中男性48例，女性38例，平均年龄61.67+12.66岁。
该86例病人中，肺癌23例（26.75%），消化道肿瘤25例（29.08%），乳腺癌11例（12.79%），泌尿生殖系统肿瘤7例（8.13%），头颈部肿瘤3例（3.49%），多发性骨髓瘤、淋巴瘤、间皮瘤各1例，其他肿瘤14例（16.28%），其中，Ⅲ期患者占17.44%，Ⅳ期患者占77.91%。
疼痛的性质、类型及部位分别见表1-3。
表1疼痛性质
疼痛性质
例数
百分数（%）
慢性持续性疼痛
66
76.74
间歇性疼痛
11
12.79
持续性疼痛伴一过性加剧
9
10.47
表2疼痛类型
疼痛类型
例数
百分数（%）
内脏疼痛
钝痛
41
47.67
痉挛样痛
3
3.49
躯体疼痛
跳痛
1
1.16
锐痛
1
1.16
牵拉痛
3
3.49
骨疼痛
骨痛
34
39.53
神经性疼痛
放射样痛
1
1.16
针刺样痛
0
烧灼样痛
2
2.33
麻木样痛
0
刀割样痛
0
表3疼痛主要部位
疼痛主要部位
例数
百分数（%）
头面部
3
3.49
颈部
2
2.33
四肢
3
3.49
胸背
26
30.23
内脏
20
23.26
骨/关节
8
9.30
会阴
2
2.33
其它
15
17.44
头面部和颈部
1
1.16
头面部和四肢
1
1.16
颈部和其它
1
1.16
胸背和内脏和骨/关节
1
1.16
胸背和骨/关节
2
2.33
内脏和骨/关节
1
1.16
二、癌痛治疗情况：
1、吗啡止痛用药剂量：
根据方案制定原则规范应用吗啡，药物剂量从第2天开始增加，至第4天镇痛药物的使用已达到稳定且第4天以后以稳定的剂量持续用药（表4）。
表4吗啡用药剂量：
用药天数
均值±标准差
范围
D1
32.15±7.61
20.00-60.00
D2
48.35±17.38
30.00-120.00
D3
59.06±22.29
30.00-120.00
D4
62.59±26.55
30.00–160.00
D5
62.59±26.55
30.00–160.00
D6
62.59±26.55
30.00–160.00
D7
62.94±26.31
30.00–160.00
D8
62.94±26.31
30.00–160.00
D9
62.94±26.31
30.00–160.00
D10
62.94±26.31
30.00–160.00
D11
62.94±26.31
30.00–160.00
D12
62.94±26.31
30.00–160.00
D13
62.94±26.31
30.00–160.00
D14
62.94±26.31
30.00–160.00
D15
62.94±26.31
30.00–160.00
2、解救吗啡用量：
在止痛治疗的第1天和第2天使用解救吗啡的患者较多，但随着基础吗啡用量的不断增加，从第3天起，使用解救吗啡的患者明显减少，且解救吗啡使用的剂量也趋于稳定。
表5解救吗啡用量
用药天数
例数
均值±标准差
范围
D1
77
8.05±5.69
5.00–35.00
D2
48
9.69±4.77
5.00–30.00
D3
18
11.94±8.07
5.00–40.00
D4
14
9.64±3.65
5.00–20.00
D5
11
10.45±3.50
5.00–20.00
D6
10
10.00±0
10.00–10.00
D7
10
10.00±0
10.00–10.00
D8
8
10.00±0
10.00–10.00
D9
9
9.44±1.67
5.00–10.00
D10
9
9.44±1.67
5.00–10.00
D11
9
11.11±3.33
10.00–20.00
D12
10
9.50±1.58
5.00–10.00
D13
8
10.00±0
10.00–10.00
D14
8
10.00±0
10.00–10.00
D15
7
10.00±0
10.00–10.00
3、疼痛强度：
入组患者的疼痛强度自第3天开始明显减弱且在治疗期间保持稳定。
表6疼痛强度（PI）
观察时间
疼痛强度（±SD）
范围
用药前
7.56±0.61
7.00–10.00
D1
4.76±0.96
2.00–8.00
D2
2.61±1.22
0–8.00
D3
1.44±0.89
0–5.00
D4
1.02±0.72
0–4.00
D5
0.94±0.75
0–4.00
D6
0.87±0.77
0–4.00
D7
0.87±0.87
0–5.00
D8
0.82±0.74
0–3.00
D9
0.84±0.74
0–3.00
D10
0.80±0.74
0–3.00
D11
0.84±0.83
0–5.00
D12
0.80±0.75
0–3.00
D13
0.81±0.76
0–3.00
D14
0.76±0.75
0–3.00
D15
0.80±0.74
0–3.00
4、疼痛缓解度：
由表中可以看出，入组患者从第3天开始，中度以上的疼痛缓解均达到了100%。
表7疼痛缓解度
观察
时间
0
未缓解
n（%）
1
轻度缓解
n（%）
2
中度缓解
n（%）
3
明显缓解
n（%）
4
完全缓解
n（%）
2-4
中度以上缓解
n（%）
D1
1（1.16）
10（11.63）
60（69.77）
15（17.44）
0
75（87.21）
D2
0
3（3.53）
10（11.76）
51（60.00）
21（24.71）
82（96.47）
D3
0
0
4（4.71）
21（24.71）
60（70.59）
85（100.00）
D4
0
0
2（2.35）
11（12.94）
72（84.71）
85（100.00）
D5
0
0
2（2.35）
9（10.59）
74（87.06）
85（100.00）
D6
0
0
2（2.35）
9（10.59）
74（87.06）
85（100.00）
D7
0
1（1.18）
1（1.18）
9（10.59）
74（87.06）
84（98.82）
D8
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D9
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D10
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D11
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D12
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D13
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D14
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
D15
0
0
1（1.18）
10（11.76）
74（87.06）
85（100.00）
5、对生活质量的改善：
经统计治疗前后的生活质量的7项内容的改善，结果显示，这7项内容的改善均具有统计学意义，P值<0.01，这一结果说明，疼痛的缓解与生活质量的改善明显相关。
表8用药前后生活质量受疼痛影响的程度
项目
用药开始时
用药结束时
评分（±SD）
范围
评分（±SD）
范围
日常生活
4.92±4.54
3.00-10.00
1.82±1.33
0-7.00
情绪
4.84±1.60
3.00-10.00
1.59±1.00
0-7.00
行走能力
4.70±2.00
0-10.00
2.05±1.54
0-9.00
正常工作
4.45±2.04
0-10.00
2.23±1.73
0-9.00
与他人关系
3.90±1.60
1.00-9.00
1.52±0.88
0-5.00
睡眠
5.21±1.55
3.00-10.00
1.42±0.87
0-6.00
生活乐趣
4.39±1.92
2.00-10.00
1.68±0.92
0-6.00
对照阶段
一、一般资料：
第1阶段治疗完成后，有34例患者进入对照治疗阶段，随机分为A、B两组，各17例。
患者的一般情况、疼痛的性质、类型及部位分别见表9-12。
表9癌症患者的一般情况
项目
A组
B组
P值（统计量）
例数
数值
（范围）
例数
数值
（范围）
性别（男/女）
17
13/4
17
12/5
1.000（0.1511）*
年龄（岁）
17
57.0±11.6
（38.0–74.0）
17
59.2±11.8
（41.0-73.0）
0.5456（-0.6043）**
体重（公斤）
16
64.13±8.62
（45.00-77.00）
15
60.07±10.09
（48.00-75.00）
0.3939（-0.8525）**
体表面积（平方米）
12
1.66±0.11
（1.50-1.80）
14
1.64±0.14
（1.50-1.88）
0.6719（0.4235）**
身高（厘米）
16
170.69±6.88
（158.00-180.00）
15
168.73±8.38
（156.00-180.000
0.4823（0.71）***
表10疼痛性质
疼痛性质
A组
B组
例数
百分数（%）
例数
百分数（%）
慢性持续性疼痛
15
88.24
15
88.24
持续性疼痛伴一过性加剧
2
11.76
2
11.76
表11疼痛类型
疼痛类型
A组
B组
例数
百分数（%）
例数
百分数（%）
内脏疼痛
钝痛
8
47.06
8
47.06
痉挛样痛
1
5.88
1
5.88
躯体疼痛
跳痛
0
0
锐痛
0
0
牵拉痛
1
5.88
0
骨疼痛
骨痛
7
41.18
8
47.06
表12疼痛主要部位
疼痛部位
A组
B组
例数
百分数（%）
例数
百分数（%）
头面部
1
5.88
1
5.88
四肢
1
5.88
1
5.88
胸背
4
23.53
4
23.53
内脏
8
47.06
4
23.53
骨/关节
1
5.88
4
23.53
其它
1
5.88
2
11.76
头面部和四肢
0
1
5.88
胸背和骨/关节
1
5.88
0
二、癌痛治疗情况：
1、吗啡止痛用药剂量：
A、B两组患者进入第2阶段治疗后，吗啡的用量均有所减少，但B组的吗啡用量少于A组。
表13对照阶段用药剂量
用药天数
A组（n=17）
B组（n=17）
用药量（mg）
范围
用药量（mg）
范围
D16
47.06±20.85
20.00-90.00
44.12±15.43
20.00-60.00
D17
50.59±23.31
20.00-90.00
45.88±16.98
20.00-80.00
D18
52.35±27.28
20.00-120.00
45.88±16.98
20.00-80.00
D19
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D20
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D21
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D22
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D23
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D24
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D25
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D26
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D27
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D28
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D29
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
D30
52.35±27.28
20.00-120.00
47.06±17.24
20.00-80.00
2、解救吗啡用量：
在第2阶段的治疗中，虽然A、B两组的患者均出现了使用解救吗啡处理爆发痛的情况，但B组在使用例数及使用剂量上明显少于A组。
表14急性疼痛处理（剂量）
用药天数
A组
B组
例数
用药量（mg）
范围
例数
用药量（mg）
范围
D16
1
20.00
20.00-20.00
0
D17
2
20.00±0
20.00-20.00
1
5.00
5.00-5.00
D18
3
13.33±5.77
10.00-20.00
1
10.00
10.00-10.00
D19
2
15.00±7.07
10.00-20.00
0
D20
1
20.00
20.00-20.00
0
D21
1
20.00
20.00-20.00
0
D22
1
20.00
20.00-20.00
1
5.00
5.00-5.00
D23
1
20.00
20.00-20.00
0
D24
1
20.00
20.00-20.00
0
D25
1
20.00
20.00-20.00
0
D26
1
20.00
20.00-20.00
0
D27
1
20.00
20.00-20.00
1
5.00
5.00-5.00
D28
1
20.00
20.00-20.00
0
D29
1
20.00
20.00-20.00
0
D30
1
20.00
20.00-20.00
0
但从吗啡的用药总剂量及解救吗啡的用药总剂量的两组比较来看，虽然数值显示出B组的吗啡的用药总剂量及解救吗啡的用药总剂量均少于A组，但统计学显示两组之间并没有差异。
表15用药总剂量
项目
A组
B组
P值
（统计量）
例数
用药量（mg）
范围
例数
用药量（mg）
范围
15天
用药总剂量
17
778.24±397.12
300.00-1740.00
17
700.59±253.98
300.00-1180.00
0.7760*
（0.2846）
15天解救吗啡总用量
4
87.50±128.94
10.00-280.00
3
8.33±5.77
5.00-15.00
0.1084*
（-1.6054）
3、疼痛强度：
两组患者的疼痛强度在治疗期间均保持稳定且没有明显的差异。
表16对照病例15天疼痛强度（PI）比较
观察时间
A组（n=17）
B组（n=17）
PI（±SD）
范围
PI（±SD）
范围
D16
1.82±1.51
0-4.0
升级会员 