第九章--药物对内分泌系统的毒性作用.ppt

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第九章药物对内分泌系统的毒性作用,药物毒理学,第一节内分泌系统的生理功能与调节,激素的传递方式,下丘脑分泌激素,促甲状腺激素释放激素（TRH）：

促性腺激素释放激素（GnRH）生长激素释放抑制激素（GHIH；又称生长抑素，SS）生长激素释放激素（GHRH）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）泌乳素释放抑制因子（PIF）和泌乳素释放因子（PRF）促黑激素释放因子（MRF）及促黑激素释放抑制因子（MIF）抗利尿激素（ADH）催产素,脑垂体分泌的激素主要有：

（1）生长激素（GH）

（2）催（泌）乳素（PRL）（3）促甲状腺激素（TSH）（4）促肾上腺皮质激素（ACTH）（5）促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）,第二节药物对内分泌系统的毒性作用,一、药物对垂体的毒性作用,氯丙嗪，可阻断结节-漏斗通路多巴胺能神经通路的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱：

催乳素分泌增加，生长素分泌减少。

临床表现为溢乳-闭经综合征：

女性闭经、溢乳，男性性功能下降，少数也可溢乳。

儿童长期用药后影响发育。

舒必利降钙素：

垂体瘤,二、药物对肾上腺的毒性作用,肾上腺激素分泌,1促激素源性萎缩,ACTH长期分泌不足,糖皮质激素,2损伤性萎缩,皮质激素抑制剂双氯苯二氯乙烷毒性作用：

它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞膜萎缩、坏死，但不影响球状带，醛固酮分泌不受影响。

毒性作用机制：

这种化学性损伤与肾上腺皮质内线粒体损伤有关。

螺内酯和卡托普利毒性作用：

对醛固酮合成与分泌的特定抑制。

毒性作用机制：

其作用既可是直接的，如抑制18-羟化酶；也可是间接的，如抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。

3腺体增生,腺垂体激素和肾上腺髓质增生存在相关关系,尼古丁作用机制可能是：

尼古丁直接刺激肾上腺髓质的N1胆碱受体；利舍平作用机制可能是：

使去甲肾上腺素能神经递质耗竭，反射性增强肾上腺髓质功能。

阿替洛尔，特拉唑嗪，利巴韦林，帕米磷酸钠也能增加肾上腺髓质增生发生率。

三、药物对甲状腺的毒性作用,影响甲状腺激素的合成或释放导致甲状腺肿大,降低血液中甲状腺激素水平,苯巴比妥、苯二氮卓类药物长期用药后，可使大鼠肝微粒体二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进T4-葡萄糖醛酸苷的形成，后者经胆汁从粪便排出，从而导致甲状腺激素的降低，负反馈抑制消失，TSH升高，甲状腺增生。

四、药物对性腺的毒性作用,男性的性腺是睾丸，女性的性腺是卵巢。

（一）睾丸,睾丸塞尔托利细胞睾丸间质细胞,秋水仙碱对性腺毒性作用机制：

可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落。

严重时可引起睾丸萎缩。

睾酮或其他雄激素类药物：

当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。

棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。

顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。

在啮齿类动物慢性毒性和致癌性研究中发现，睾丸间质细胞瘤是最常发生的内分泌肿瘤之一。

与之相比，人类间质细胞瘤发生率就非常罕见，甚至只有15000000，发病高峰年龄在30-60岁，90以上的人类间质细胞瘤属于良性。

（二）卵巢,雌激素和孕激素可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素，使垂体前叶分泌FSH和LH减少，FSH的缺乏可使卵泡不能发育和成熟，LH减少会使排卵前必需的LH突发性分泌不能形成，从而抑制排卵。

可用于临床避孕。

抗雌激素类药氯米芬和克罗米酚因在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈调节，促进GnRH和垂体前叶的FSH和LH分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵，可用于不孕、闭经的治疗。

五、药物对胰腺的毒性作用,链脲佐菌素（STZ）毒性作用机制：

STZ直接破坏胰岛细胞STZ激活自身免疫过程，进一步导致细胞的损害通过一氧化氮（NO）和自由基两种途径损伤胰岛细胞,四氧嘧啶,产生超氧自由基而破坏细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。

其作用可能与干扰锌的代谢有关。

四氧嘧啶致糖尿病作用有抵抗：

豚鼠,第三节内分泌腺毒性检测方法和研究注意事项,一、内分泌腺毒性检测方法,

（一）垂体-甲状腺系统,1血清促甲状腺激素测定2血清甲状腺激素的测定血清游离甲状腺素（FF4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清总甲状腺素（TF4）、总三碘甲状腺原氨酸（Tr3）、血清反T3（rT3）等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。

3促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验4甲状腺摄131I率5T3抑制试验用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致。

具体做法是：

先测定基础摄131I率，口服20gT3，3次日，连续6天，之后再做摄131I率试验。

与基础摄131I率比较，正常人及单纯甲状腺肿患者摄131I率下降50以上；甲亢患者不被抑制，故摄131I率下降小于50。

（二）垂体-肾上腺皮质系统,1肾上腺重量测定2肾上腺内维生素C含量测定3肾上腺内胆周醇含量测定4嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数5肾上腺皮质激素和ACTH的测定,（三）垂体-性腺系统,血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素的靶组织发生的变化来间接评价。

如对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。

对雄性动物可通过测定睾酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。

二、药物对内分泌腺毒性研究的注意事项,

（一）人与实验动物内分泌腺存在着明显差异

（二）人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异,

（一）人与实验动物内分泌腺存在着明显差异,在大鼠和小鼠，去甲肾上腺素和肾上腺素被贮存在不同类型的细胞中，这些细胞的超微结构可以通过戊二醛固定及四氧化锇固定后明显地区别开来。

人类肾上腺髓质在同一的嗜铬细胞中可以同时包含有肾上腺素和去甲肾上腺素。

犬的甲状腺出现C细胞（滤泡旁细胞）在靠近甲状腺峡部的局部聚集是一种正常的解剖现象，不能认为是C细胞增生。

（二）人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异,大鼠和人类的嗜铬细胞瘤都是由不同数量的分泌激素颗粒的嗜铬细胞组成。

与人类比较，许多大鼠晶系的嗜铬细胞瘤的发生率是较高的，人类除遗传性多发性内分泌瘤临床综合征外，嗜铬细胞瘤并不多见。

大鼠嗜铬细胞瘤并不分泌过多的儿茶酚胺；,磺胺类能选择性地抑制甲状腺过氧化物酶，明显地扰乱甲状腺球蛋白中酪氨酸残基的碘化，从而扰乱T3、T4的有序合成。

一系列的资料证明长期使用磺胺更易导致对滤泡细胞中过氧化物酶抑制敏感的物种（如大鼠、小鼠和犬）形成甲状腺结节，而不敏感的物种（如猴、豚鼠、鸡和人）则不会。