药物设计学考试题库及答案Word格式文档下载.docx
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5.（）可以影响IMP、AMP或GMP的形成，从而抑制DNA和RNA的合成
A.次黄嘌呤B.鸟嘌呤C.腺甘酸D.巯嘌呤核苷酸
6.下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）
A.特异性较强B.信息量较大C.反义药物以核酸为靶点D副作用可能较多
1在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占（）
A.25%B.40%C.45%D.50%
2.酶的激活作用不包括以下（）
A.酶原的激活B.酶的变构激活
C.酶的共价修饰激活D.酶的活性位点激活
3.（）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。
A.米式方程B.米歇尔方程
C.Hansch方程D.Whitney方程
4.下面哪个不是从动力学角度划分酶抑制剂的（）
A.快速结合B.缓慢结合
C.快速-紧密结合D.缓慢-紧密结合
5.药物的酶抑制剂不具备以下哪种特征（）
A.对靶酶的抑制活性B.对靶酶的特异性
C.对靶酶的高效性D.良好的药物代谢与动力学性质
6.以下哪种不是已上市的DDPIV抑制剂（）
A.西他列汀B.维格列汀
C.沙格列汀D.阿格列汀
7.腺苷脱氨基酶可以使腺苷脱氨基生成肌苷的反应速度提高（）倍。
A.10¹
³
B.10¹
º
C.10¹
¹
D.10¹
²
8.（）系统是机体重要的体液调节系统
A.肾素-血管紧张素B.胰岛素
C.促甲状腺激素D.肾上腺素
9.（）是引起全球艾滋病蔓延的主要病原体
A.HIV-1B.HIV-2
C.HSVD.VZV
答案1.C2.D3.A4.C5.C6.D7.D8.A9.A
1、肽分子中使原子或原子团结合在一起的力是（B）
A.共价键B.非共价键C.非极性键D.极性键
2、下列哪个不是肽类药物的缺点（D）
A.易被内源性肽酶快速降解
B.排泄快、作用时间短
C.不能透过血脑屏障
D.可以在低数量级显示出受体亲和力
3、下列关于氨肽酶N错误的是（D）
A.是一种金属内切蛋白酶B.是一种蛋白水解酶
C.表达于肿瘤细胞表面D.其催化化学中心有一个镁离子
4、类肽常见的修饰方法不包括（D）
A.环化修饰B.引入限制性氨基酸
C.骨架修饰D.三级结构模拟物
5、关于β-分泌酶错误的是（A）
A.其活性部位有相对亲水性、短厚的特点
B.抑制β-分泌酶是治疗阿尔茨海默病一条非常有前景的途径
C.它是产生β-淀粉样蛋白的关键酶
D.可在β-分泌酶底物的肽序列中引入Sta来设计β-分泌酶抑制剂
6、类似物设计的常用途径不包括（D）
A.生物电子等排取代。
B.环类似物（合环与开环）。
C.烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。
D.调节药物所处溶剂的PH
7、钛二级结构的模拟结构不包括（B）
A.α-螺旋模拟物B.β-螺旋模拟物
B.β-转角模拟物D.β-折叠模拟物
1药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统转运至体内各脏器组织（包括靶组织）的过程称为（B）
A药物的转移B药物的分布C药物的转运D药物的吸收
2药物排泄的主要途径（D）
A肺和口腔排泄B口腔和皮肤排泄C皮肤和肾排泄D肾排泄和肝消除
3可以有效改善药物水溶性的方法是（A）
A增加离子化基团B增加亲脂性C降低亲脂性D增加亲水性
4（B）一般被用来描述化合物的代谢速度和程度，是影响药物的ADMET性质的主要因素之一。
A透膜性B代谢稳定性C代谢清除率D代谢活性
5hERG通道阻滞剂的共性结构特征不包括（D）
A一个碱性氮离子B亲脂性较强C缺乏阴离子基团D一个酸性离子
6化合物的（A）性质是影响其能否成药的关键因素。
AADMETBADMTECAMTEDDADEMT
7（A）是药物具有选择性作用的前提。
A特异性分布B专一性分布C均匀分布D特定分布
1前药设计的目的不包括下列哪项（D）
A促进药物吸收
B提高药物在作用部位的特异性
C遮蔽药物的不适气味
D为了降低成本
2下列药物属于前药的是（A）
A磷苯妥英钠B青霉素C新斯的明D强心苷
3青霉素类抗生素海他西林制成前药的目的是（B）
A提高药物在作用部位的特异性
B提高稳定性延长作用时间
C增加水溶性，改善药物吸收或给药途径
4下列药物不属于孪药的是（D）
A对乙酰氨基酚—布洛芬B萘普生—对乙酰氨基酚C普齐地洛D奥美拉唑
5生物前体药物的活化方法不包括（Ａ）
A硝化活化B氧化活化C还原活化D消除活化
6前药设计的原则不包括下列哪项（C）
A共价键连接，在体内经酶解或化学断裂
B前药本身鹦鹉火星或活性低于母药
C载体分子应无毒且具生理活性
D前药在体内能定量转化
7哌氨托美丁制成前药的目的是（B）
A提高患者的依从性
C延长作用时间
D促进药物吸收
1.组合库的构建方法之一的平行法不包括以下哪一项（D）
A.多针法B.茶叶袋法C.点阵法D.裂分法
2.抗菌化合物等化合物库的建立主要应用以下哪种技术（A）
A.平行法B.裂分法C,物理法D.基因工程技术
3.点阵法是以（A）为固相载体的合成技术
A.纤维素制片B.聚苯乙烯二酯C.聚乙烯小棒D.以上答案均不正确
4.组合库合成技术不包括以下哪一项（A）
A.气相合成技术B.固相合成技术C.液相合成技术D.动态组合化学
5.下列哪一项不属于高通量筛选技术（D）
A.化合物样品库B.自动物操作系统C.高效率数据处理系统D.固相合成技术
6.高通量筛选中最常见的筛选方法（A）
A.均相筛选法B.紫外可见筛选技术C.化学发光筛选技术D.邻近闪烁筛选技术
7.高通量药物筛选方法的步骤不包括（A）
A.计算机虚拟筛选B.初筛和复筛C.深入筛选D.确证筛选
1.一般来说，基于片段分子的设计研究可以分成三个阶段，下列哪项不是（）
A片段筛选B片段与药靶复合的结构确证
C片段链接D基于片段构建新分子
2.片段与靶的结合力一般比较弱，通常为（）级
AmmolBnmolCµ
molDmol
3.下列哪一项不是基于片段分子设计的研究方法（）
A片段库的建立B片段库的筛选
C片段库的检测D结构信息的确定
4.电喷雾电离质谱是（）检测的代表方法
A共价结合B非共价结合
C离子结合D非离子结合
5.（）技术是研究分子结构最有效和最精准的方法
A离子共振技术B磁共振技术
C质谱技术DX-射线单晶衍射技术
6.一般来说，将先导化合物优化至候选药物的过程会伴随着化合物分子量和疏水性的（）
A升高B降低C不变D先升高后降低
7.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是治疗2型糖尿病的重要靶点，它有三种亚型，下列哪项不是（）
APPAR
BPPAR
CPPAR
DPPAR
8.下列哪项不是从片段到先导化合物的设计方法（）
A片段生长法B片段连接法
C片段自组装法D片段拆分法
9.（）是治疗老年痴呆的重要靶点
A神经氨酸酶抑制剂B乙酰胆碱酯酶抑制剂
C尿激酶抑制剂D基质金属蛋白酶抑制剂
10.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个（）级的新化合物，这种现象称为“加和效应”
答案1C2A3C4B5D6A7B8D9B10C
二填空题
1.理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。
2.多肽有三种不同形式：
无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽。
3.蛋白质的三级结构主要是靠氢键、盐键及疏水键来维系。
4.青霉素的抗菌作用是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键。
5.参与蛋白质生物合成的RNA有三种：
mRNA、tRNA和rRNA。
6.生物靶点可分别以受体、酶、离子通道和核酸为靶点进行分类。
1.肽和蛋白质是由相同或不同的——经酰氨键缩和形成开链或环状聚合物（氨基酸）
2.肽分子相互作用的本质为非共价键作用，包括有——，——，——，是由肽键和侧链上特定基团的性质所决定，对维持多肽或蛋白质的结构和功能起重要的作用。
（盐桥键，疏水作用，氢键）
3.——产生与甲状腺特异细胞（降钙素或甲状腺激素）
4.以内源性生物活性肽为先导物，设计类肽的途径有，一通过改变天然活性肽的分子结构，——；
二设计非肽模拟物。
（衍生出活性肽的类似物或非肽类化合物）
5.在生物活性肽的序列中，引入限制性氨基酸的主要目的是获得柔性肽分子构像的局部限制，尤其是限制——和——键的旋转及由共价和非共价空间相互作用引发的侧链构像变化。
（N-C和C-C（O））
6.类肽设计的重要方法是——。
（通过生物等排置换法对肽骨架进行修饰）
1.目前，常用的识别片段技术主要有生物化学检测、表面等离子、（磁共振）、（质谱）、x-射线单晶衍射。
2.磁共振技术筛选片段的方法一般分为两种：
（检测配体的筛选）（检测受体的筛选）
3.质谱检测技术分为非公价结合法和共价结合法。
（电喷雾电离质谱）是非共价结合检测的代表方法，（tether技术）是共价结合检测的代表方法。
4.结晶筛选不仅可以检测片段是否（结合），而且还能精确地检测出结合在靶蛋白的（具体位置）
5.从片段到先导化合物的设计方法主要分为以下三种：
（片段生长）、（片段链接）片段融合、（片段自组装法）。
6.一般来说，两个mmol级活性的片段能够连接或融合为一个umol级的新化合物，这种现象称为“（加和效应）”。
基质金属蛋白酶是（抗肿瘤药物）作用靶点。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗（老年痴呆）的重要靶点
1.化学基因组学将化学和生命科学相结合，采用组合化学和高通量筛选技术，利用小分子化合物作为探针，探究生理和病理的生物学途径，研究靶蛋白和基因的结构和功能。
2.化学信息学是在化学计量学和计算化学的基础上演化和发展起来的。
3.化学数据库的创建包括化学信息的创建、存储和展示。
4.化学基因组学有正向化学基因组学和反向化学基因组学。
5.化学基因组学的关键技术是化合物库的建立、高通量筛选和靶点蛋白的鉴定。
6.化学基因组学的技术有质谱技术、磁共振技术、差热分析法和其他新技术。
1、类药性是（）和（）的总和。
药代动力学性质安全性
2、（）、（）和（）是基于理化性质的类药性评价。
亲脂性pKa水溶性
3、（）用于评价化合物通过生物膜的能力，是口服药物生物利用度高低的决定因素之一。
透膜性
4、常用的表示血脑屏障穿透能力的目标参数是（）。
血脑分配系数
5、用（）替代酯基常常可提高化合物的代谢稳定性。
酰胺基
6、ADMET包括吸收、分布、代谢、排泄和（）。
毒性
三名词解释
组合化学：
是将一些基于小分子构建模块通过化学或者生物合成手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术：
是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据操作进行分析处理，同一时间对数千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：
是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究的范围是化合物的性质和转化。
生物信息学：
是应用数学，信息学，统计学和计算机科学的方法研究生物学的问题。
基于片段的药物设计：
将随机筛选和基于结构的药物设计有机结合的药物发现新方法
1.组合化学是将一些基本小分子构建模块通过（化学合成）或（生物合成）的手段，将它们系统地装配成不同组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
2.组合库的构建方法通常分为（平行法）和（裂分法）
3.组合库合成技术既可以采用固相也可以采用液相，研究者更追求哪一项（液相合成技术）
4.（组合化学）的运用加快了制备大量化合物的速度，提高了发现新药的成功概率
5.与传统化学技术相比，动态组合化学增加了（靶标模板）方法
6.组合化学的目的是通过（生物活性筛选）发现新的先导化合物或者对先导化合物进行优化
7.（高通量筛选）是对已有化合物进行体外随机筛选的一种方法
一、信号：
是指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
二、信号转导：
是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
三、第一信使：
由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质。
四、第三信使：
负责细胞核内、外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白。
五、核受体：
是位于细胞核内或与相应配体结合后由胞浆转到细胞核内的一大类结构类似的蛋白质构成的一个超家族。
P物质
内皮素
逆向—翻转异构体
逆转修饰
金属蛋白酶
答案：
（1）存在于人，哺乳动物和禽类的大脑和肠道中的十一肽
（2）产生于内皮细胞的由二硫键形成的环状二十一肽
（3）将酰胺键中的羰基和亚氨基互换，以得到肽的类似物
（4）在肽键逆转的同时，常伴随着氨基酸构型的转变，由L-变为D-构型，这样生成的类肽。
（5）一大类活性中心中含有金属离子的蛋白酶的总称
核酸：
生物体内遗传信息储存与传递的一个重要载体。
叶酸：
核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。
病毒：
目前我们认识的最小的病原微生物，大小在10~250nm之间。
RNA干扰：
生物界普遍存在的一种抵御外来基因和病毒感染的进化保守机制。
PNA:
一类以酰胺键连接骨架替代核酸中核糖与磷酸二酯键骨架构成的核酸类似物。
1（信号传导）是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到效应部位。
2生物信息的特征分别是（级联反应），（网络结构），（多样性），（可逆性）。
3（细胞分泌化学信号）是细胞间通讯的最主要途径。
4凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动化学物质都称为细胞间信息物质，称为（第一信使）。
5（钙拮抗剂（或钙通道阻滞剂））能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放。
6（核受体）是位于细胞核内或与相应配体结合后由胞浆转到细胞核内的一大类结构类似的蛋白质构成的一个超家族。
第四章基于酶促反应原理的药物设计
变构效应：
体内一些代谢物可以与某些酶分子活性位点以外的某部位可逆结合，
使酶发生变构并改变其催化活性，称为变构效应。
合理酶抑制剂设计：
是将有关酶催化机制和结构的相关知识用于指导药物的设计
与发现。
前列腺素：
是一类在细胞内含量很低，但具有很强生理活性的不饱和、脂肪酸类
化合物。
肾素-血管紧张素系统：
是机体重要的体液调节系统。
四问答题
一.什么是核酸的从头合成与补救合成？
它们在药物设计中的意义何在？
答：
生物体内嘌呤核苷酸的合成有两种途径。
其一是从头合成途径，即利用磷酸核糖、氨基酸、及二氧化碳等简单物质，在一系列酶的作用下合成嘌呤核苷酸；
其二是补救合成途径，即利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷在酶的作用下合成嘌呤核苷酸。
另外，嘧啶核苷酸的合成也分为从头合成与补救合成，其从头合成与嘌呤核苷酸的从头合成类似，放射性核素示踪表明，嘧啶环上各原子也是来源于生物体内的简单物质；
其补救合成与嘌呤核苷酸的补救合成也类似，磷酸化酶能催化各种嘧啶与核糖1-磷酸或2-脱氧核糖1-磷酸生成核苷的反应。
它们在药物设计中的意义：
1.嘌呤核苷酸的从头合成过程通过“反馈抑制”进行精确的控制，这种交叉调控作用对维持ATP与GTP的浓度具有重要的意义；
2.嘌呤核苷酸的补救合成途径一方面与从头合成相比节省能量和氨基酸消耗；
另一方面体内某些组织如脑、骨髓由于相关酶的缺乏，不能从头合成嘌呤核苷酸，他们只能利用游离的嘌呤或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸，所以补救合成途径对于这些组织器官来说具有重要的意义。
某些癌细胞或病毒感染细胞核苷酸的需求比正常细胞大，补救合成是主要来源，因此补救合成也是设计化疗药物的一个关键性环节;
3.而嘧啶的补救合成途径可以运用于区别正常细胞和病毒感染细胞，设计抑制病毒感染的药物。
二.基于糖环修饰的核苷类抗病毒药物具有什么结构特征？
它们的主要作用机制是什么？
糖环修饰最常见的方式是针对脱氧核糖的3-羟基在DNA链的延伸过程中的作用而进行的。
通过对3-羟基进行非羟基化取代、脱氧修饰或L-构型修饰后，这些核苷类似物将被细胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。
其作用机制是：
核苷类似物发挥抗病毒活性的一个途径是由于这些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的竞争性抑制剂，他们通过与DNA聚合酶结合并连接到DNA链上，由于其3-羟基的缺失，不能再继续进行5—3的链的延长，因而使病毒DNA的复制被终止。
三.对天然结构的反义核酸进行化学修饰的意义何在？
化学修饰途径主要有哪些？
磷酸二酯键组成的天然的寡核苷酸易受体内各种酶的降解，同时也难于透过细胞膜，因此对天然的寡核苷酸进行化学修饰是提高寡核苷酸药物的生物利用度所必需的。
反义核酸的修饰方法可归纳为：
1.磷酸二酯键的修饰;
2.核糖环的修饰；
3.碱基的修饰；
4.缀合物的修饰；
5.将磷酸二酯键和糖环骨架用肽键取代形成肽核酸。
四.反义核酸在进行化学修饰时要进行哪些方面的考虑？
1.与靶RNA的亲和能力；
2.对碱基错配的识别能力，应不与错配序列结合；
3.对核酸酶的稳定性，应能拮抗外切酶和内切酶的水解；
4.对RNaseH的激活能力，与RNA形成杂合体后有能成为酶的底物与不能成为底物之分；
5.化学稳定性，应能在pH7.4的生理条件下稳定存在；
6.脂溶性，应与细胞膜或细胞组织具有高亲和性；
7.应具有足够高的血药浓度；
8.与蛋白质的结合，非反义作用通常与此相关，与血浆蛋白结合后往往能提高体内稳定性；
9.合成成本，应能在合理的成本范围内进行大规模合成。
1药物在体内的作用过程？
（1）吸收
（2）分布（3）代谢（4）排泄
2组合化学的概念是什么？
其合成新化合物总数的决定因素有哪些？
组合化学是将一些基本分子构建模块通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
其合成新化合物的总数取决于两个因素
（1）每一步反应中应用化合物的种数
（2）反应的步数
3根据化合物库的来源不同，可以将发现先导化合物的方法分为哪些？
（1）大范围多品种的随机筛选发现先导化合物
（2）通过主题库的筛选发现先导化合物
（3）基于已有知识进行定向筛选发现先导化合物
（4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物
4基于片段分子设计的研究方法是什么，它有什么优点？
研究方法:
（1）片段库的建立
（2）片段库的筛选
（3）结构信息的筛选
（4）基于片段构建新分子
优点：
（1）可以探索更为广阔的化学空间
（2）命中率高
（3）发现新药的可行性高
药物设计简答题
1
2
4
;
；
注意事项：
1.软药设计的基本原则是什么？
整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似
易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的
易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径
通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性
代谢过程不产生高度反应活性的中间体
软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂开始的
一些阳离子表面活性剂对微生物有效，但毒性大.
2.生物大分子结构方面的特征和共性是什么？
其功能方面的特征和共性有哪些？
结构方面：
1具有多种单体的共聚物。
包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。
2具有多层次结构。
包括蛋白质的三维空间结构、DNA
和RNA的三维空间结构。
3生物高分子结构的可变性。
包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。
功能方面：
1、作用的专一性。
生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性。
2、作用的配合和协调。
生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。
3.经典的生物电子等排体包括那些？
一价原子和基团二价原子和基团三价原子和基团四取代的原子环系等价体
4药物的受体相互作用的动力学说有哪几种？
占领学说诱导契合学说变构学说速率学说大分子微扰学说二态模型的占领-活化学说
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