MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展.docx

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MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展

摘要】目前晚期肝细胞癌的标准药物治疗是索拉

菲尼，但其临床效果是有限的，而且副作用较大。

但除索拉

作为一线或二线用药时能明显提高生存率。

最近一项n期随

MET扩

ARQ197,在全身治疗失败或不耐受全身治疗的伴有

增的晚期肝细胞癌患者中应用，能明显提高总生存率。

在本

抑制剂做一综述。

旨在进一步了解MET抑制剂在肝癌中的应

用情况，为晚期肝癌的药物治疗提供新的策略。

Abstract】Foradvancedhepatocellularcarcinoma

HCC），sorafenibistheonlystandardtreatmentoption，

whoseclinicalbenefitisnotonlymodest，butalsohavingsignificantsideeffects.Recentlyfewdrugs,inphase川

randomizedcontrolledtrials，canprovideanysignificantimprovementofsurvivalasthefirst-orsecond-lineoption.

Recently，thesubgroupanalysisofaphasenrandomizedcontrolledtrial，patientswithMET-positiveadvancedHCC

afterthefailureorintoleranceofapriorsystemictherapywereenrolled，hasshownthatARQ197asaselectiveMETinhibitorcansignificantlyimprovetheoverallsurvival（OS）.WritingthepaperistofurtherunderstandtheapplicationofMETinhibitorsinlivercancerandprovideanewstrategyforthetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinoma..

Keywords】METinhibitors；hepatocellularcarcinoma；

therapy

肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC居我国恶性

肿瘤发病率的第三位，在恶性肿瘤死因中排第二位。

目前肝

癌治疗方法的选择还是依赖于BCLC（BarcelonaClinicLiver

肝移植

Cancer）分期[1]，只有早期肝癌才能接受如肝切除、等有效治疗。

尽管随着医学的发展，早期肝癌的诊断率升高，

但晚期肝癌的长期生存率依然很低[2，3]。

索拉菲尼是美国FDA批准的用于治疗晚期肝癌的唯一药物。

不管是作为

[4，

线药物与索拉菲尼的比较或是作为二线与空白的对照研究

5]，几乎所有药物的m期随机对照试验结果都是阴性的。

而最近一项n期随机对照研究结果的亚组分析显示，一种选择性MET抑制剂ARQ197,在伴有MET扩增的晚期肝细胞癌患者中应用，能明显提高总生存率。

在本文中，我们对所有目前正在进行及已经完成临床试验的MET抑制剂做一综述，进

步了解MET抑制剂在肝癌中的应用[6-9]。

MET基因（又叫MET原癌基因）初次发现是在骨肉瘤中，

所以又叫做人类骨肉瘤转变基因［8，9］。

肝生长因子

（hepatocytegrowthfactor,HGF）是其唯一配体，这条通路

能激活RAS-MAPKPI3K-PKB/AKT雷帕霉素途径、STATp

-连接蛋白及Notch通路［7-9］。

这些通路的激活可以促进肿瘤细胞的生长、增殖、浸润和转移［10］。

20%〜48%的肝癌患者

2MET抑制剂与晚期肝癌

2.1I期临床试验

ARQ197（Tivantinib）用药的安全性、耐受性是由4个I

期试验来评估的［16-18］。

Rosen等及Yap等的研究建议n期试验的剂量为360mg一天两次［16，17］。

Yamamoto等［20］考虑到ARQ197在体内代谢与CYP2C19［17直接相关，建议高

代谢患者360mg一天两次，低代谢患者240mg一天两次［19］。

Santoro等［19］进行了一个Ib期试验，来测试固定剂量

（360mg一天两次）在ChildA/B肝硬化肝癌患者中应用的安

XL184（Cabozantinib）的的I期试验在85个晚期实体癌

Bang等在32名伴有MET的异常调节的晚期实体瘤患者

中进行INC280的I期试验，建议n期试验的剂量为600mg

天两次。

在MSC2156119J（EMD1214063）的一项I期试验中，

500mg。

Falchook等[21]推荐n期试验的剂量为每天

对E7050（Golvatinib）Doi[22]等进行的试验显示最大耐

受剂量为200mg，一天两次，英国进行的结果显示毒性最大

Foretinib）的1期试验最大耐受剂量为30mg，一天一次

NCT00920192）[24]。

2.2n期临床试验目前，一项比较ARQ197和空白组作为晚期肝癌的二线

治疗的结果显示，其可延长进展时间，但对总生存期（overallsurvival,OS）无影响（NCT00988741）[25]。

在MET高表达的亚组分析中，ARQ197能明显的延长无进展生存期

（Progression-freesurvival,PFS）和OS通过分析，MET表达的高、低组之间有明显的统计学差异。

这些结果提示

ARQ197用于MET高表达患者时有生存获益。

Verslype[26]和Cohn[27]对XL184的n期试验结果示，41

例最多接受过一种系统治疗的ChildA晚期肝癌患者2例病人

在第12周复查时为部分缓解（partialresponse,PR）。

总的

疾病控制率在第12周时为68%。

INC280的n期试验以INC280作为局部治疗失败的MET

失调的晚期肝癌的一线治疗（NCT01737827）。

主要终点是

出现疾病进展的时间。

项Ib/n期试验正在进行用于检测MSC2156119J作为

肝癌二线治疗的安全性和有效性（NCT02115373）。

另一试验将比较MSC2156119J和索拉非尼在亚洲MET扩增和ChildA

的晚期肝癌患者中改善疾病进展时间上的疗效

NCT01988493）[28]。

在XL880的n期试验中，患者服用剂量为30mg一天

次。

在38名可评价患者中疾病缓解率为24%，疾病稳定率

2.3rn期临床试验

2.4

项双盲、随机对照的m期试验（NCT01755767）[29]

和安全性。

终点为PFS和客观反应（objectiveresponse,OR）。

与ARQ197in期比较，XL184不以MET表达筛选病人。

2.5联合用药试验

Camacho等［31,32］在晚期实体瘤患者中进行了ARQ197

联合吉西他滨的安全性和初步疗效的Ib期研究显示这种联

ARQ197联合厄洛替尼治疗的研究显示这种联合耐受性好。

在晚期实体瘤患者中研究ARQ197联合索拉菲尼应用的安全

性及抗肿瘤活性的试验正在进行。

患者耐受性好。

疾病缓解率和控制率分别为10%、70%。

结果表示ARQ197作为索拉菲尼治疗失败的肝癌患者的二线治疗有其合理性。

Chai等［34］总结了I期研究中使用ARQ197的肝癌或胆管癌患者，总的

缓解率和疾病控制率分别为6%、62%。

为研究E7050与索拉菲尼联合应用的安全性和有效性

（NCT01271504）［35］，一项Ib/n期试验正在晚期肝癌患者中进行。

I期研究表明E7050的最大耐受剂量为200mg每

天一次,索拉菲尼为400mg一天两次。

3展望

HGF/MET通路在恶性肿瘤的增殖及转移中发挥着重要

作用,对该通路信号的有效阻断,对于抑制肿瘤的发展有重大意义。

MET抑制剂ARQ197的n期试验结果表明MET抑制

为一线或二线药物的研究正在局部或系统治疗失败的晚期

肝癌患者，特别是伴有MET扩增的患者中进行。

随着m期随

机对照试验的进行，将有越来越多的证据表明晚期肝癌患者

可以从MET抑制剂的治疗中获益。

MET抑制剂在肝癌治疗中

有广阔的应用前景。

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