药石科技核心竞争力分析.docx
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药石科技核心竞争力分析
一站式创新药CDMO平台开启发展新阶段，“药石研发+药石制造”优势互补循环初成
1、一站式CDMO业务——核心中间体-API-制剂一体化CDMO平台布局初成
以优化药物分子砌块库和促进药物分子砌块产品销售为两大方向全面升级，凸显公司一体化发展战略决心。
公司今年计划进行募投项目，募集资金总额共9.35
亿元，其中，3.03亿元用于南京研发中心升级改造建设项目，提升创新药物研发服务及技术合作能力；3.52亿元用于药物生产基地建设项目，完善药物开发全产业链布局，实现中间体-原料药-制剂一站式CDMO布局。
图22：
立足分子砌块的创新+CDMO延伸
ØCDMO业务需求不断提升。
当候选化合物进入药物开发阶段，药物研发企业对合同开发生产外包服务（CDMO）需求激增，主要原因：
①制药企业的化学、生产及控制部门（CMC）的体量正在缩减，尤其是较为年轻的生物技术公司。
②随着候选化合物的结构复杂性提高，以及由于临床试验时间线缩短而促使CMC需要加快进入商业化阶段，CDMO起到的作用尤显关键。
和传统的合同生产外包（CMO）相比，CDMO具备更加完备的研究和开发能力。
Ø公司以技术差异化打造基于药物分子砌块的CDMO产业，新增cGMP生产基地，实现产能与质量体系双升级：
✓南京研发总部：
创新药物分子砌块研发、工艺平台，正在筹建一个全新研发中心。
同时，为确保更优质、更快捷地向欧美客户提供服务，药石科技在美国宾州新建工艺研发中心，目前其一期项目已投入运营。
南京研发总部的扩建将全面提升公司千克级以下分子砌块设计及规模化合成能力。
✓平原基地：
2016年收购山东谛爱，平原基地产能利用率从2016年的41%提升至2017年H1的60%，订单处于饱满状态，平原基地正在按照FDA的标准建造GMP制剂车间，为公司未来向下游制剂延伸的打下坚实基础。
✓上虞基地：
2018年收购浙江晖石扩充产能，上虞基地于2014年建成，2015年12月投产，拥有先进的生产设施、符合国际规范的环保、安全及质量体系。
其多功能生产单元可实现不同条件下的各种化学反应及新技术。
目前，上虞基地已为客户提供100多种非GMP及GMP中间体，用于临床前到商业化各个阶段，总量超过150吨，上虞基地API生产车间以零缺陷通过美国FDA的现场审计，已具备原料药生产资质。
Ø再添领军人才，带领CDMO业务快速突破。
在加大产能投入的同时，药石科技也在不断完善工艺研发能力和CDMO业务管理体系。
公司2018年7月任命章世杰博士担任首席技术官，全面负责CDMO业务。
在加入药石科技之前，章世杰博士在全球顶尖新药研发企业AgiosPharmaceuticals,Inc.担任工艺化学及原料药生产总监。
在推动Agios两款新药（Idhifa®，Tibsovo®）从临床前研究到最终通过FDA获批过程中，他带领CMC原料药团队主要负责管理原料药开发和生产，以及原料药部分的IND、IMPD、NDA等监管文件报备工作等。
表2：
CDMO建设的三个重点：
资质、场地及团队
场地
规模
资质
团队
南京研发中心
占地10900m2，正在筹建
一个占地近30000m2的全新研发中心
原Agios公司的工艺化学及原料药生产总监章世杰博士担任公司首席技术官，负责CDMO业务
平原基地
占地80000m2，30台反应釜200-3000L，总反应体积
60立方米
正在按照FDA的标准建造GMP制剂车间
上虞基地
占地133400m2，近百台
300-6300升反应釜，总容
量超过180立方米
API生产车间以零缺陷通过美国FDA的现场审计
图23：
反应釜总体积（L）反映公司生产能力
注：
浙江晖石反应釜总容量约为山东谛爱的3倍，从而估计其总体积也为山东谛爱的3倍
图24：
公司产能布局图
2、分子砌块业务——强大的化学解决能力+快速响应能力构筑公司难以复制的护城河
新药研发企业对研发进度有很高要求，供货是否及时系其选择供应商的关键指标。
能够快速响应、及时向客户提供其所需的药物分子砌块系客户的需求，亦是药物分子砌块产品提供商竞争优势的体现。
因此，分子砌块供应商的高壁垒不仅在于合成别人做不出的原创分子砌块，更在于能快速、规模化响应市场需求。
2.1、分子砌块重复使用的属性是公司做大做强的基因
分子砌块的用量随着药物研发推进而增长，具有较强的客户绑定性。
在药物发现阶段，公司为药企提供研发的多种结构新颖、功能高效的药物分子砌块产品，帮助药物研发客户加快其药物研发进度并提高其药物研发的成功率。
由于公司的药物分子砌块产品在研发初期成功的应用在这些新药研发项目中，随着药物研发阶段不断向前推进，公司的药物分子砌块产品可以持续的实现销售，且需求量会不断增加。
当这些在研新药进入临床阶段，特别是公司一旦进入客户的优选供应商，相应药物分子砌块产品或者其下游产品的需求和销售会大规模增加；在客户新药最终上市后，公司的药物分子砌块产品或者其下游产品将成为商业化品种，形成稳定销售。
客户不会轻易更换供应商，客户粘性较强。
①公司产品从技术角度看难度较大，早。
期的研发、工艺路线探索都是壁垒，市场上不容易找到能供货的其他供应商
②结构/路线容易的项目比较容易被转出，而复杂的结构转到竞争对手那边经常进展并不顺利，因此更换供应商面临巨大风险。
③通过海关数据调研，公司的成本是非常有竞争力的。
在GLP毒理或临床I期进入客户的供应商序列后，如果
公司能提供关键起始物料及之后的产品，作为供应商被列入客户向FDA的申报
文件，就很难被换掉。
表3：
药物研发和分子砌块使用关系
分子砌块规模
项目阶段
采购量
客户价格敏感度
客户关注点
克级规模
药物发现阶段
小
低
产品结构新颖性、产品质量、供货速度
千克级规模
临床前开发阶段
适中
适中
产品质量、交货及时性及供应商的研发和技术能力
十千克级、百千克级及吨级规模
临床试验或商业化生产阶段
较高
较高
供应商稳定的规模化生产、良好的质量管理体系和较强的风险控制能力
3.2.2、获得客户青睐的因素：
丰富的分子砌块研发储备和供货及时性
丰富的分子砌块库包含众多原创新型分子砌块，满足客户多元化需求。
公司有
18个核心产品系列，60多个化学产品系列涵盖所有小分子药物研发常用的化学结构，库存化合物的规格从克级到吨级，始终保持高品质的可持续供应，20000多个分子砌块可实现两周内快速交付。
同时，公司设计开发了一个包含数万多种独特新颖的用于小分子药物研发的药物分子砌块库，其中有超过数千种未见文献报道。
图25：
公司药物分子砌块库
实时跟进市场热点，主动及时备货。
公司拥有SciFinder、Reaxys、科睿唯安
（Integrity、NewportPremium、CortellisforCI）等数据库使用授权，实时掌握前沿的研究进展与先进技术，确保产品设计和开发均以信息和数据为依据。
公司有一支专业的分子砌块设计团队，由经验丰富的药物化学家指导，每天跟踪药物研发领域的最新文献和专利，深入分析全球上市药物及临床药物的化合物结构信息，结合药物化学知识，迅速设计新颖、高效和安全的分子砌块。
同时，公司组建了多支技术实力强劲的化学合成团队，分别专攻某一个或几个系列产品，凭借对系列化合物性质、相关反应及合成技术的深刻理解，力求短时高效攻克化学难题，达到效率最大化。
图26：
公司拥有多个权威数据库使用权
积极参与国际盛会，打开公司知名度。
由于医药行业的专业性极高，知名的行业展会是业内信息交流的重要方式，公司每年都会参加AmericanChemicalSociety
（ACS）系列化学会议、ChemicalPharmaceuticalIngredients（CPhI）系列制药原料药博览会、ChemOutsourcing化学外包会议等大量专业展会，将公司药物分子砌块库、研发合成实力及市场影响力向国内外客户进行展示，与潜在客户进行交流，获取潜在市场需求信息，同时向正在进行相关新药研发项目的客户进行定向产品营销。
图27：
公司2020年参会计划表
3.2.3、核心技术为分子砌块放大生产的转化落地保驾护航
一些在实验室阶段可快速合成新颖分子砌块的路线和方法由于成本、反应性质等问题，并不适用于公斤级以上的放大生产。
因此当新药项目进入开发和商业化阶段，对分子砌块或相关中间体的量级需求加大，这就要求分子砌块供应商能从实验室到中试放大到商业化生产的无缝技术对接。
公司公斤级以上分子砌块收入的快速增长离不开成熟化的核心技术。
公斤级以上项目收入占比和同比增速表现亮眼离不开两大核心因素：
①自带流量前端项目不断转化，进入业绩兑现期。
②核心技术保障项目后端能实现成本化和高质量生产。
图28：
公司公斤级以上项目业绩表现
领先的核心技术加深公司护城河。
公司研发平台持续加大新工艺和新技术的开发投入，酶化学技术、连续流技术、微填充床加氢技术，结晶技术等得到了持续的发展和生产应用，不仅提高了分子砌块和下游关键中间体在生产过程的安全性、环保性，且使得成本和生产周期大幅下降，极大提升了分子砌块及相关业务的持续发展性和市场竞争力，公司的核心技术都是自主研发并可用于批量生产或小批量生产。
2020年上半年完成了200多个不同系列的公斤级至吨级的分子砌块生产业务。
2019年完成了多于500个不同系列的公斤级至吨级的分子砌块生产业务，成功实现了某一重要分子砌块产品200kg级连续化生产，使得成本大幅下降，极大提升了该系列产品的市场竞争力和占有率。
同时，深入挖掘酶催化潜在应用项目，2018年酶化学技术团队已建成400余种酶的酶库，且种类和数量在不断增加，目前已完全具备酶化学筛选及工艺优化能力，多个酶化学项目完成了工厂中试生产规模，实现了产业化应用。
图29：
公司核心技术特点
3.3、新型分子砌块可及市场规模可达200亿美元
VertexPharmaceuticals和LoxoOncology均是药石科技的前五大客户，通过计算，估计客户购买分子砌块占外包服务费用的比例约为10%，2017年Loxo在研项目大致处于临床阶段，因此，预测在临床阶段10%的研发投入用于购买分子砌块。
随着分子砌块的用量上涨，其相对价格会有所下降，基于此逻辑，可以得出处于临床前阶段的分子砌块外购或外包价格会高于临床阶段。
图30：
重要客户采购分子砌块占研发费用比例
市场空间测算的参考假设：
各研发阶段费用占比是基于《HowtoimproveR&Dproductivity:
thepharmaceuticalindustrysgrandchallenge》得出，文中对各阶段的研发投入进行了详细的计算。
✓药物研发阶段：
根据上面计算，推测临床阶段分子砌块购买费用占总外包费用的10%，药物发现阶段客户只购买克级分子砌块，为了丰富化合物组合种类客户需要数百种不同的分子砌块，单个分子砌块单价会较高，所以假设苗头化合物发现、先导化合物发现、先导化合物优化、临床前阶段、临床阶段外购或外包分子砌块费用占比为：
30%、25%、20%、15%、10%。
✓商业化阶段：
随着药石客户项目的转化，临床后期及商业化订单会逐渐增多。
药石的原创分子砌块适用于创新药的研发，原创新药由于其首创和独家性，享有独家定价权，因此享有较高的毛利水平，参考微芯生物原创新药西达本胺毛利率为93%，假设创新药毛利水平为90%，其成本占比为10%，假设其中25%用于外购分子砌块，计算可得商业化阶段分子砌块的市场空间。
表4：
新型分子砌块可及市场规模可达200亿美元
苗头化合物发现
先导化合物发现
先导化合物优化
临床前
临床阶段
本阶段研发支出占总研发费用的比例
3%
6%
17%
7%
63%
外包渗透率
10%
10%
10%
3%
40%
用于购买分子砌块费用占比
30%
25%
20%
15%
10%
研发支出（亿美元）
1890
本阶段分子砌块规模（亿美元）
1.70
2.84
6.43
0.6
47.63
研发阶段分子砌块市场规模（亿美元）
59.19
小分子创新化药市场规模（亿美元）
5610
创新药平均毛利率
90%
创新药生产成本
10%
分子砌块外购率
25%
商业化阶段分子砌块市场规模（亿美元）
140.25
创新型分子砌块市场总规模（亿美元）
200
3.4、“药石制造”能力获知名药企认可，大订单商业化开启公司稳定增长新阶段
一旦公司成为跨国制药企业的合格供应商，吨级放量的分子砌块规模业务具有持续稳定性，带动业绩的稳定高增长。
1）、2017年，药石与Agios签订了药石
首个商业化生产合同，正式进入Agios的供应商名单。
2）、2020年，药石成为礼来公司（收购loxo公司）loxo-292的商业化分子砌块的供应商。
3）、仅2020年上半年，公司签订的超千万元人民币的大额订单数多达11个，客户包括吉利德、药明康德等，公司品牌、质量和能力逐渐被行业客户认可。
图31：
公司CDMO业务布局阶段
从公司招股书中披露的项目储备情况可以看出订单的结构：
1）研发级项目受益于高行业景气度（新药研发高热情+外购分子砌块高需求），迅速累积大量的早期项目池；2）临床阶段项目快速转化不断推进；3）商业化订单兑现之际到来，实现从1到2到3的演变，汇流成河推动CDMO业务的高增长。
图32：
2017年1-6月，公司客户新药研发进展
3.4.1、Tibsovo，全球首款IDH1靶向口服抑制剂：
公司首个商业化供应合同销量爬坡启动
Agios一直是公司的重要客户，2017年贡献超2000万收入，是当年的第二大客户。
Tibsovo是一款针对易感IDH1突变的口服靶向抑制剂，是目前唯一一款获得FDA批准针对IDH1突变复发或难治性的急性骨髓性白血病（R/RAML）的药物。
作为该药的起始物料供应商，药石见证了药物从早期研究、开发直到商业化的各个里程碑，双方于2016年签订商业化供应协议。
IDH1突变被证实存在多种癌症中，包括白血病、神经胶质瘤、胆管癌和血液肿瘤等。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸（α-KG），IDH1
是人类癌症中代谢基发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
IDH1突变，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化α-KG到羟基戊二酸（2-HG）的转化。
而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。
图33：
Tibsovo作用机理
Tibsovo获批适应症：
✓2018年7月经美国食品药品监督管理局批准，用于治疗复发性或难治性
（R/R）IDH1m+急性髓系白血病（AML）。
✓2019年5月经美国食品药品监督管理局批准，用于一线治疗新诊断的
IDH1m+急性髓系白血病（AML）。
✓2019年12月经美国食品药品监督管理局批准，用于治疗携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征（r/rMDS），并授予突破性疗法认定
Tibsovo治疗胆管癌3期临床实验数据优异，年底有望获批该适应症。
根据2019年ESMO大会上提出的关键性III期ClarDHy研究显示，Tibsovo显著提高患者的无进展生存期（PFS），将患者疾病进展或死亡风险降低63%，试验结果表明：
1）Tibsovo组中位PFS为2.7个月，安慰剂组为1.4个月；2）Tibsovo组患者6个月PFS率为32%，12个月PFS率为22%；3）Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%；4）Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月。
图34：
ClarDHy临床试验无进展生存期数据
图35：
ClarDHy临床试验总生存期数据
Tibsovo具有出色的穿透能力，并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-HG的产生。
Agios公布围手术期研究数据：
1）术后客观缓解率为31%；2）在所有试验剂量
切除的IDH1突变型胶质瘤中显示2-HG控制率大于90%，证明具有脑渗透性；3）疾病控制率达到95%；4）在所有试验剂量中均表现出良好的安全性。
基石药业助推Tibsovo进入大中华市场。
2018年，Agios与基石药业宣布达成独家合作与授权许可协议，推进Tibsovo在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的临床开发与商业化。
基石药业已在台湾递交上市申请，今年有望获批上市，大陆地区的临床试验预估今年完成，明年提交上市申请。
此外，Agios也在推进
Tibsovo在欧洲市场的上市销售，从而扩大Tibsovo商业化版图。
基于以上对Tibsovo药品的分析，我们预测未来Tibsovo将会从两个维度提升销售额和影响力：
新适应症的获批和销售区域的扩张。
Tibsovo因其是IDH1靶点唯一获批上市的抑制剂，在市场垄断期拥有较大的定价话语权，跻身全球最贵药物排行榜，定价26115美元/月，最低疗程为6个月，叠加Tibsovo不断开拓新适应症，扩大患者基数，经测算Tibsovo市场空间可达12.3亿美元。
创新药由于其首创和独家性可享受较高的毛利水平，参照微芯生物原创新药西达本胺毛利率基本维持在93%，我们假设Tibsovo毛利率为92%，因此其成本占比为8%，假设分子砌块购买占成本比例为20%，其中假设药石科技供应的分子砌块占比60%，计算得出从药石科技购买分子砌块总额至少为0.83亿元。
图36：
Tibsovo市场空间达12.3亿美元
AML
骨髓增生异常综合征
胆管癌
神经胶质瘤
IDH1突变率
6%-10%
10%-14%
3%
80%
年发病人数
69200
210000
367500
92000
IDH1阳性患者数
5536
25200
11025
76000
Tibsovo渗透率
20%
5%
15%
5%
Tibsovo实际使用患者数
1107
1260
1654
3800
Tibsovo定价
26115美元/月
疗程
6个月
各适应症市场空间（亿美元）
1.73
1.97
2.59
5.95
Tibsovo总市场空间
12.3亿美元
创新药毛利率
90%-93%
预测Tibsovo成本占比
8%
购买分子砌块占比
20%
药石分子砌块供应占比
60%
Tibsovo购买分子砌块总额
0.83亿元
3.4.2、Retevmo（loxo-292）FDA获批，迎来商业化备货新阶段
Loxo公司分子砌块需求呈数量级增长。
2016年Loxo公司未进入公司前5大客户；2017年Loxo是公司第4大客户，为公司贡献1038万元的销售收入，占当年总销售额的3.8%；2018年由于Loxo相关项目进入III期临床，购买分子砌块金额达1.5亿，是公司当年第1大客户，占当年总销售额的31.49%，需求放量呈数量级的增长。
图37：
Loxo公司分子砌块需求呈数量级增长
Loxo-292高度“专一”，毒副作用小。
据统计，RET融合变异的肿瘤中包括超过
60%的甲状腺髓样癌，约10%的甲状腺乳头状瘤，约1%-2%的非小细胞肺癌，约1%的食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和白血病患者。
目前已上市的药物中，没有“专一”抑制RET靶点的药物，均是小分子多靶点抑制剂，广谱抑制剂对单靶点的杀伤作用没有精准治疗高效，且易发生脱靶，导致严重毒副作用，疗效有限，例如，卡博替尼最常见不良反应是丙氨酸转氨酶的增加、天冬氨酸氨基转移酶增加、甲状腺功能减退、腹泻；凡德他尼最常见3或4级不良事件包括高血压、皮疹、腹泻和QT延长。
Loxo-292大多数不良反应等级较低，且与loxo-292无关；只有1.7%患者因治疗相关不良反应而停止治疗。
图38：
LOXO-292高度选择抑制RET靶点
Retevmo临床数据优异，2020年5月8日获得FDA批准上市，治疗三种类型癌症患者。
①非小细胞肺癌（NSCLC）RET阳性成人患者。
②需要全身治疗的12
岁及以上局部及已扩散的晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者。
③年龄在12岁及以上的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者，这些患者需要全身治疗，已停止对放射性碘治疗产生反应或不适合放射性碘治疗。
Retevmo是目前全球首款获批特异性治疗RET突变引起癌变，其最大的竞争对手是BlueprintMedicines的Pralsetinib（BLU-667），BLU-667也是针对RET靶点，于2020年2月FDA申报非小细胞肺癌适应症的NDA，并预计2020年Q2申报甲状腺髓样癌适应症的NDA。
从进度看，Retevmo拿到首家上市资格并且同时获批3种类型的适应症，覆盖患者基数广；从疗效看，50%的RET融合阳性非小细胞肺癌会转移到大脑，在脑转移患者中，Retevmo的颅内ORR达到93%，
是一款极佳的“入脑药”。
Retevmo正在中国进行III期临床试验，适应症为晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。
BLU-667在中国进行的临床试验适应症为甲状腺髓样癌、含有RET融合的非小细胞肺癌和其他含有RET变异的晚期实体肿瘤，目前处于I期临床阶段。
图39：
Retevmo（LOXO-292）vsPralsetinib（BLU-667）
Retevmo（LOXO-292）
非小细胞肺癌
甲状腺髓样癌
晚期甲状腺癌
经治患
者
初治患
者
经治患
者
初治患
者
经治患
者
初治患
者
患者数
39
105
88
55
8
19
ORR
85%
64%
73%
69%
100%
79%
Pralsetinib（BLU-667）
非小细胞肺癌
甲状腺髓样癌
乳头状甲状腺癌
经治患
者
初治患
者
经治患
者
初治患
者
患者数
80
26
53
19
6
患者数
ORR
61%
73%
60%
74%
83%
ORR
注：
经治患者：
接受过其它治疗的患者，如铂类、凡德他尼、卡博替尼、放射性碘治疗；初治患者：
未接受过
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