动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新进展.docx

动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新进展.docx

《动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新进展.docx（9页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新进展

动脉粥样硬化性疾病降脂治疗临床研究最新迸展

200余项流行病学研究、遗传学研究、病理研究及临床随机干预硏究均证实，低密度脂蛋白（LDL-C）并非只是动脉粥样硬化性心血管病

（ASCVD）的一个生物标志物，更重要的是心血管病的关键致病因素和治疗靶标⑴。

LDL-C与ASCVD之间存在因果关系。

LDL-C与ASCVD风险之间为剂量依赖性、对数线性关系⑴。

30多项临床随机研究一致证实，降低LDL-C可减少CVE发生，获益的程度与LDL-C水平的绝对降幅成正比。

这意味着,LDL-C降得越低，临床获益越大［2］。

各项血脂管理指南推荐,降脂药物对ASCVD事件的一级和二级预防有益，最强的证据是他汀类药物，并且根据ASCVD事件危险进行他汀类药物治疗［3］。

目前我国血脂异常和降脂药物使用情况如何、LDL-C降低获益的新证据、降低LDL-C的新方法、ASCVD患者LDL-C达标值和老年降脂治疗已成为人们关注的热点，本文回顾近年发表的有关降脂治疗研究，对上述热点问题进行探讨。

1中国血脂异常和降脂药物使用倩况

Zhang等［4］对2013〜2014年中国16万余成年居民的血脂异常情况进行了调查分析。

硏究显示,整体人群中，总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和LDL-C的人群加权平均值分别为4.70mmol/L1.35mmol/L和2.88mmol/L;甘油三酯（TG）中位数为1.49mmol/L。

高胆固醇血症（TC>6.22mmol/L）的患病率为6.9%,高LDL-C血症

（LDL-C>4.14mmol/L）患病率为8.1%，低HDL-C血症（HDL-C<1.04mmol/L）患病率为20.4%，高TG患病率（TG>2.26mmol/L）为13.8%。

ASCVD高危或极高危者估计约占人群10%。

但在高危人群中有74.5%的人LDL-C水平未达标（<2.6mmol/L），其中5.5%接受了降脂治疗；极高危人群中93.2%的人LDL-C未达标（<1.8mmol/L），其中14.5%接受了降脂治疗。

为了调查中国门诊患者致动脉粥样化的血脂异常（AD）患病率，血脂异常国际调查中国研究在中国122家医院进行硏究。

在LDL-C达到目标范围的患者中，AD被定义为TG水平>1.7mmol/L和/或低水平的HDL-C（男性<1mmol/L;女性:

<1.3mmol/L）。

该硏究对22039例接受他汀类单药治疗的患者进行了分析。

结果显示，基于中国血脂异常治疗指南,13551例患者LDL-C水平达到了目标范围，并且其中有7719例患者存在AD。

年龄、男性、体重指数、久坐不动的生活方式、冠心病、血清尿酸水平与空腹血糖与AD独立相关，他汀类药物的治疗强度不会影响AD的患病率。

该硏究提示,在接受最佳他汀类药物治疗的中国患者中的AD的患病率很高。

他汀类药物治疗的强度并没有降低AD的患病率,联合降脂冶疗可能更适合中国患者［5］。

2LDL-C降低获益的新证据

WOSCOPS硏究入选了45~64岁男性、随机化时无既往心肌梗死

（MI）证据、LDL-C水平入选标准、第2次和第3次筛查时LDL均沁0mmol/L、第2次和第3次筛查有一次或两次LDL>4.5mmol/L、第2次和第3次筛查有一次或两次LDL<6.0mmol/Lo20年随访的结果显示,①5年随访普伐他汀显著降低LDL-C水平20%,降低主要联合终点（非致死性MI和冠心病死亡）的发生风险31%,降低非致死性MI31%、所有心血管原因死亡32%,降低明确冠心病死亡28%、任何原因死亡的趋势22%。

②不论是15年还是20年随访，均显示主要终点存在有统计学意义的差别。

提示早期治疗和持续治疗在相当程度上改善患者的自然病程，从而长期获益。

③普伐他汀治疗5年使患者的无事件生存期增加了5年，当然不能据此得出患者的心血管系统年轻了5岁的结论。

但是，普伐他汀的治疗确实使患者的心血管系统"年青了"。

④由于普伐他汀组患者继续应用他汀治疗的比例偏低（39%VS35%），造成各主要观察终点的差别较硏究结束时有所缩小，提示终止他汀治疗对长期获益有不良影响。

⑤不论是5年的硏究，还是15年以及20年的随访,全因死亡率均有显著下降，而不增加非心血管死亡和癌症发生率，证明了普伐他汀中等剂量的远期安全性。

®20年随访的统计学分析显示，早期开始晋伐他汀降低LDL-C可以节约成本,具有长期经济价值，这对于患者众多,资全有限的我国更具意义⑹。

Fung等［7］回顾性观察了10104例糖尿病患者，并与对照组进行了匹配。

研究结果显示,与未应用他汀者相比,他汀应用者的LDL-C水平降低了1.21mmol/Lo在中位随访50.5个月后，应用他汀患者的心血管病风险降低了54%，死亡风险下降62%。

如果应用他汀使LDL-C达到＜2.6mmol/Lz则心血管病风险降低50.9%,全因死亡风险降低51.3%。

该研究结果提示,对于糖尿病患者的一级预防，支持LDL-C降得越低，获益趣大的观点。

如果使LDL-C降至2.6mmol/L以下，心血管病风险和全因死亡风险均降低50%以上。

另一项真实世界硏究调查了意大利一级医院未筛选的心血管风险极高人群他汀的依从性和LDL-C达标率水平。

硏究包括新使用他汀、依折麦布或联合治疗的心血管风险极高的成年患者，随访3和6个月。

研究结果显示,尽管大多数患者先前有主要不良心血管事件

（MACE）（99.9%）,3个月后仅61%患者依从性好，6个月后55.14%依从性好。

高依从性的患者LDL-C达标率相当于依从性差患者的3倍（3个月：

OR二2.26;6个月：

OR二2.74）。

LDL-C治疗达标比在辛伐他汀-依折麦布固定组合中最高,其次分别是辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

使用低效他汀的患者中依从性差，使用低剂量和最大剂量时依从性差。

该硏究结果提示在有极高心血管风险，已采取强化降脂的患者中，他汀治疗可能是不足够的［8］。

在他汀的使用剂量上，也有几个大规模临床试验证实,高剂量他汀能够更好地降低心血管事件（CVE）发生的风险。

REAL-CAD试验入选了13054例稳定性冠心病患者，平均年龄68岁，平均LDL-C为2.41mmol/Lz其中83%为男性,91%曾服用过他汀类药物。

这些患者被平均分配到高剂量组和低剂量组，分别口服匹伐他汀4mg/d和1mg/d。

为了排除曾用药的影响，两组患者均采用低剂量组的用药方式度过导入期，基线LDL-C水平分别为2.28mmol/L和2.29mmol/L,其他病理指标也基本相当。

对心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性中风等主要结果进行分析,高剂量组风险为4.3%，低剂量组则为5.4%,相对风险降低了19%。

在全因死亡率等次要结果上，高剂量药物也表现出了显着的降低效果。

同时，两组患者的不良事件发生率是基本一致的。

该硏究结果提示,高剂量他汀类药物使用相对低剂量，能够将心血管疾病死亡等主要事件风险降低19%;全因死亡率、MI、冠脉重建等次要结果也均有显着下降；足以说明高剂量他汀药物能够为亚洲冠心病患者带来更好的健康收益⑼。

Zhu等［10］通过应用光学相干断层扫描术（OCT）,观察了69例冠心病患者在开始服用他汀、服用半年、服用1年时97处富含脂质斑块的形态变化。

中高危组中男性、高血压、吸烟者比例更高，最小管腔直径和参考血管直径更小。

纤维帽厚度最薄处在3个时间点进行了检测。

此外，受试者被给予阿托伐他汀60mg/d的强化他汀治疗，以及阿托伐他汀20mg/d或瑞舒伐他汀10mg/d的中强度他汀治疗。

硏究结果显示,不同弗明汉心脏风险评分的冠心病患者在服用他汀后，均可通过稳定脂质斑块而获益，其中对CVE发生后1年内的中高危患者尤为显着。

此夕卜,他汀可明显降低LDL-C、脂质扌旨数以及高敏C反应蛋白（hs-CRP）。

LDL-C在服药半年后降低在约1.8mmol/L后。

他汀増加了冠心病患者的斑块纤维帽厚度，薄帽纤维粥样瘤（TCFA,纤维帽厚度S65pm）即不稳定斑块的发生率则明显降低。

研究还显示,在弗明汉心脏风险评分＞10%即中高危患者中，从开始服用他汀到服用半年、1年后,巨噬细胞积累和胆固醇晶体形成显着降低（80.8%,61.5%,54.9%）。

低危组患者中虽也可见下降趋势，但无统计学差异。

他汀在弗明汉心脏风险评分不同的低危组和中高危组中，血脂变化、纤维帽厚度变化以及巨噬细胞积累和胆固醇晶体变化均无差异。

该硏究提示,就他汀治疗强度而言，对于中高危组,强化他汀治疗对于纤维帽厚度的影响似乎更为敏感。

SECURE-PCI试验为多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验，共纳入了4191例冠脉造影准备经皮冠脉介入手术（PCI）的急性冠脉综合症（ACS）患者。

这些患者在计划PCI前和PCI24h后随机给予2次负荷剂量阿托伐他汀80mg或安慰剂。

所有患者在第二次给药后24h开始给予40mg阿托伐他汀。

4163例完成随访，其中2710例进行了PCIz333例进行了冠脉搭桥手术,1144例只进行了内科治疗。

30d时，阿托伐他汀组和安慰剂组发生MACE的比例分别为6.2%和7.1%（绝对差AD二0.85%;HR,=0.88,P二0.27）。

无肝衰竭病例，安慰剂组3例发生横纹肌溶解，阿托伐他汀组0例。

亚组分析发现进行PCI的ACS患者围手术期使用负荷剂量阿托伐他汀能够降低MACE危险。

该硏究提示对于ACS和计划进行PCI的患者，围手术期给予负荷剂量阿托伐他汀不能降低30d的MACE发生危险［11］。

2降低LDL-C的新方法

由肝脏产生的PCSK9,可与LDL-C受体结合，使LDL-C的被清除率降低，升高血清LDL-C水平而増加动脉粥样硬化风险。

因此，阻断PCSK9被认为是降低LDL-C的一个新方法。

Landlinger等［12］评估了靶向阻断PCSK9活性疫苗（AT04A）的效果，对照组和AT04A疫苗治疗组小鼠均给予西式饮食（高脂、高糖和高胆固醇）18周。

使用ELISA、FPLC和多重免疫分析分别测定抗体滴度、血脂和炎症标志物水平。

通过主动脉窦连续横断面的组织学分析评估动脉粥样硬化进展。

结果显示，与对照组相比,AT04A疫苗组小鼠有持续的高PCSK9抗体水平，血浆TC降低了53%（P<0.001）和LDL-C水平显著降低。

AT04A治疗组小鼠的血浆炎症标志物如血清淀粉样蛋白A、巨噬细胞炎症蛋白-邛、巨噬细胞源趋化因子、细胞因子的干细胞因子和血管内皮生长因子A水平均显舂降低。

硏究还发现，与未接种疫苗的小鼠相比,AT04A疫苗接种组小鼠动脉粥样硬化相关血管损伤减少了64%。

此外，疫苗可使血管炎症生物标志物水平降低21%〜28%。

重要的是，疫苗产生的抗体在整个18周研究期间保持高效功能，这表明它具有长期获益。

核受体可以调节像生长、发育、代谢稳态等生理过程，REV-ERB是其中一个可以通过结合特定的DNA序列限制靶基因转录的核受体。

Sitaula等［13］硏究表明，REV-ERB在胆固醇代谢通路中发挥着重要作用,REV-ERB缺陷会扰乱脂质代谢，缺乏REV-ERB的小鼠LDL和TC水平都显著增加。

REV-ERB具有抑制几种胆固醇相关酶基因的作用，通过药物激活REV-ERB可以导致这些基因的进一步抑制，这与胆固醇水平降低相关。

研究结果揭示了REV-ERB直接或间接调节胆固醇代谢的方式，表明靶向REV-ERB可能是临床上一种抑制LDL胆固醇水平的有效方法。

2017年ACC血脂管理指南推荐ASCVD患者在他汀治疗的基础上,加用依折麦布和PCSK9抑制剂［14］oHIJ-PROPER研究是一项前瞻性随机试验、评价大剂量强效他汀联合依折麦布对伴血脂紊乱的ACS患者临床效果。

1734例患者被随机分酉己到强化降脂组（LDL-C<1.8?

mmol/L）和标准降脂组（LDL-C?

在2.3~2.6?

mmol/L）及匹伐他汀联合依折麦布组和匹伐他汀组，平均随访3.86年。

硏究结果显示，匹伐他汀联合依折麦布组和匹伐他汀组患者LDLC平均水平分别为1.68和2.19mmol/L,两组MACE危险没有显著性差异（32.8%比36.9%,HR二0.89,P?

二?

0.152）;但是,在胆固醇吸收高的ACS患者中，匹伐他汀联合依折麦布可以显著降低MACE危险性（HR二0.71）。

该研究提示，匹伐他汀联合依折麦布仅对胆固醇吸收率高的ACS患者有效［15］。

3ASCVD患者LDL-C达标值

为比较ACC/AHA指南和美国胆固醇教育规划成人治疗组第三次指南（ATPIII）对他汀治疗资格的不同,Miedema等［16］对1062例ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的数据进行了回顾。

大多数患者在STEMI发病之前并没有诊断过心血管病（n=761，平均年龄63岁；71%为男性）。

在这些无已知心血管病的患者中,19.3%患者在STEMI发病前被处方了他汀治疗。

无已知心血管病且未服用他汀者的平均LDL-C为2.86mmol/L,心血管病患者LDL-C为2.80mmol/LoSTEMI发病前已诊断心血管病者接受预防性药物治疗的比例更高，62.5%服用他汀。

按照ATPIII指南的标准,38.7%未被处方他汀的患者符合治疗标准，而按照ACC/AHA指南标准,79%患者需要接受治疗。

在STEMI发病前2年，41.1%无已知心血管病的患者接受了门诊治疗，而存在心血管病的患者中49.2%接受了门诊治疗。

该研究结果显示，血脂正常也会突发MI，他汀治疗还需趁早。

Bucholz等［17］采用1999〜2014年全国健康和营养调查数据估算年龄>20岁的美国成年人LDL-C严重升高或为4.94mmol/L的自我报告筛查,意识和他汀治疗的情况。

结果显示，在有明确/可能的家族性高胆固醇血症和胆固醇严重升高的成人中胆固醇筛查和意识的频率很高;>80%）;然而,使用降胆固醇药物的比例很低（38%）。

其中，只有30%的胆固醇严重升高的患者接受了高强度他汀类药物治疗。

胆固醇筛查与药物治疗之间的差异在年轻患者，未接受保险的患者以及没有定期医疗保健的患者中最为明显。

该研究提示，胆固醇水平>4.94mmol/L就该服用他汀类治疗。

Matsui等［18］调查了LDL-C与未接受他汀类药物治疗和接受他汀类药物治疗的患者血管功能之间的关系;以及维持血管功能的最佳LDL-C水平。

结果显示,在957例未进行他汀类药物治疗的患者中，血流介导的血管舒张功能（FMD）和硝酸甘油诱导的血管舒张功能（NID）与LDL-C呈负相关，但在392例接受他汀类药物治疗的患者中与LDL-C不相关。

在未接受他汀类药物治疗的受试者中，非高LDL-C（<2.60mmol/L）与低水平的FMD（HR二0.62,P二0.003）和NID（HR=0.69,P=0.03）调整后的比值比下降独立相关。

相比于高胆固醇组（>2.60mmol/L），低LDL-C组（<1.80mmol/L）（HR二0.4乙P二0.006）和中等LDL-C组（1.80-2.60mmol/L）（HR二0.66,P二0.02）?

?

调整后的比值比显著降低。

在低LDL-C组与中等LDL-C组受试者中FMD之间没有显著差异。

在未接受他汀类药物治疗的患者中LDL-C水平与FMD和NID之间具有显著的相关性。

该硏究结果提示，在一般人群中，LDL-CS2.60mmol/L可能是维持血管内皮功能稳定的最佳的目标水平。

Giugliano等［19］探讨了超低LDL-C含量是否会产生负面影响。

硏究人员检查了使用FOURIER试验的数据发现用依伏库单坯evolocumab）和他汀类药物治疗的患者在一个月的治疗后心血管死亡,MI或中风风险降低了20%。

随着LDL-C水平降至0.5mmol/L以下，CVE（包括心血管死亡，心脏病发作和中风）在2.2年以上的风险逐渐下降，而LDL-C小于0.26mmol/L的CVE风险比LDL-C>2.60mmol/L的患者低40%以上。

在高风险患者中，达到LDL-C水平远低于最常见的1.8mmol/L治疗目标可以进一步降低MACE的风险，没有重大的安全隐患。

LDL-C水平对认知,反应时间或记忆没有负面影响。

除了神经认知事件之外，研究人员还研究了其他九个安全终点,发现LDL-C达到了两组。

该硏究结果提示,在高危人群中zLDL-C水平达到或低于0.5mmol/L可以安全地降低CVE风险。

另一项荟萃分析汇总了10项研究，包括了4974例患者［3182例服用阿利库单抗（alirocumab）z1174例服用安慰剂，618例服用依折麦布］；目的是观察在最大耐受量的他汀治疗基础上，与安慰剂或依折麦布相比，加用新型降脂药阿利库单抗是否可进一步降低LDL-C、非-HDL-C和载脂蛋白B100水平ZMACE事件是否进一步减少。

硏究结果显示,33.1%的队列LDL-C水平降至低于1.3mmol/L的水平（44.7%~52.6%的患者服用阿利库单抗，6.5%服用依折麦布，0%服用安慰剂），有104例患者发生了MACE事件（发生事件的中位时间为36周）。

在他汀最大耐受量基础上，LDL-C每降低1.0mmol/LzMACE事件的风险进一步降低24%

（调整HR二0.76,P二0.0025）。

这与CTT试验的meta回归线预测的22%的结果相当接近。

尽管强化他汀治疗已带来LDL-C近50%的降幅，但合并PCSK9抑制剂后，可在此基础上再降50-60%,相当于与基线相比的75-80%的降幅，且LDL-C降幅趣大，MACE事件风险越低

（RR=0.71;与基线相比每降低50%）。

在观察期间，与治疗相关的副作用并没有增加。

该硏究提示,LDL-C更大的降幅，更低的水平（甚至＜1.3mmol/L）,可进一步降低MACE事件（冠心病死亡、非致死性MI、缺血性中风或需住院治疗的不稳定型心绞痛）发生率,且安全性良好［20］。

4老年降脂治疗

Dai等［21］采用光学相干断层成像（OCT）和血管内超声（IVUS）方法，比较老年和青年人富含脂质斑块对降脂治疗反应的差别。

69例患者在基线、6个月和12个月接受OCT和IVUS检查，按平均年龄分成2组：

人组（年龄＜57岁，N二35例）和時且（年龄二57岁，N二34例）患者接受阿托伐他汀治疗。

结果显示，不管是年轻还是老年人，阿托伐他汀可稳定富含脂质的斑块。

特别是老年人,大剂量阿托伐他汀对稳定斑块纤维帽更有效。

但是,老年人对阿托伐他汀稳定脂质斑块的作用延迟发生。

有充分证据表明，老年人群可从他汀治疗中得到很大获益。

ASCVD低危及高危人群，他汀治疗降低相对风险的作用相似，降低绝对风险的作用则取决于基线ASCVD风险。

老年人群，尽管他;丁治疗的相对获益较小,但绝对获益更高,因为老年人群的CVE风险更高。

75岁以上老年人群起始应用他汀行一级预防，目前无直接随机对照临床试验证据。

他汀一级预防在年龄S75岁人群中的疗效及安全性数据，外推应用于年龄＞75岁人群应谨慎。

他汀用于一级预防的主要目的是实现净获益。

他汀的潜在危害是影响治疗决策的重要因素。

鉴于衰弱、合并症及多重用药可能增加他汀类药物不良反应相关风险,对存在上述情况的老年人群,从"风险-获益〃平衡的角度方面可能不支持他汀治疗［22］。

5小结

目前我国血脂异常的发生率较高，但采用降脂治疗的一级和二级预防措施距指南的要求相差甚远，需要ASCVD高危患者使用证据充足的他汀类药物。

LDL-C降低获益的新证据包括，WOSCOPS硏究20年随访结果显示，他汀类药物治疗可使ASCVD患者的心血管系统年轻了5岁；对于糖尿病患者的一级预防，如果使LDL-C降至2.6mmol/L以下，心血管病风险和全因死亡风险均降低50%以上。

REAL-CAD试5佥的结果证实，高剂量他汀药物能够为亚洲冠心病患者带来更好的健康收益。

新的降低LDL-C的方法不断被发现，除了在他汀药物联合依折麦布或PCSK9抑制剂（如：

依伏库单抗?

口阿利库单抗）可进一步降低LDL-C水平以外，靶向阻断PCSK9活性疫苗（AT04A）和核受体REV-ERB也将进入临床中。

因为临床证据显示血脂正常也会突发MI,因此进一步降低LDL-C水平已成为探讨的热点,目前硏究显示，将LDL-C降低到＜1.3mmol/L可进一步降低MACE事件发生率,且安全性良好。

但是,该水平是否适合老年人目前仍在争论中。