肿瘤基础知识.ppt

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肿瘤相关基础知识,内容,肿瘤的流行病学肿瘤的基础知识肿瘤的治疗肿瘤治疗的疗效评定,肿瘤发病率,恶性肿瘤中国现状,中国每年新增肿瘤患者160-17O万人。

主要癌症类型依次为肺癌、胃癌、肝癌。

中国城市居民死因第一位：

恶性肿瘤,转移与复发是恶性肿瘤治疗失败的主要原因,死亡,复发、转移,残留的肿瘤细胞,手术放疗化疗,遗留问题,我国每年新增恶性肿瘤患者160万，死亡肿瘤患者80万，其中死于复发和转移的占83。

肿瘤的流行病学肿瘤的基础知识肿瘤的治疗肿瘤治疗的疗效评定,肿瘤的基础知识,定义形态与结构代谢特点生长方式临床分期对机体的影响,肿瘤的定义,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。

肿瘤：

包括良性肿瘤和恶性肿瘤癌症：

泛指所有的恶性肿瘤,肿瘤的形态与结构1、数目和大小：

与肿瘤的性质、生长时间、生长速度、发生部位等有关。

2、形状:

发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质.3、颜色：

切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的色调。

4、硬度：

肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。

5、包膜：

肿瘤的生长方式,1、膨胀性生长：

大多数良性肿瘤所表现的生长方式。

瘤细胞生长缓慢，不侵袭周围正常组织，与周围组织分界清楚2、外生性生长：

发生在体表。

体腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道等）表面的肿瘤常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状或菜花状的肿物。

3、浸润性生长：

大多数恶性肿瘤的生长方式。

瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管内，浸润并破坏周围组织。

此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。

肿瘤形态与生长方式,肿瘤颜色、质地图片,恶性黑色素瘤脂肪瘤鳞状细胞癌,多囊性肾细胞癌血管瘤骨软骨瘤,肿瘤的组织结构1、肿瘤实质:

瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。

肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的。

2、肿瘤间质：

为肿瘤的支架，起着支持和营养肿瘤实质的作用。

包括结缔组织血管、淋巴管、淋巴细胞,乳腺浸润性导管癌,肿瘤细胞的代谢特点肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤更为明显。

其代谢特点与正常组织相比并无质的差别，但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生长旺盛。

1、糖代谢：

糖酵解抑制有氧氧化。

2、蛋白质代谢：

合成、分解代谢均增合成分解，与机体争夺营养。

3、核酸代谢：

细胞内DNA,RNA含量增加，合成DNA和RNA的聚合酶活性高。

4、酶系统：

参与合成的酶活性增强，参与分解的酶活性降低。

肿瘤细胞的糖代谢,过程的强弱肿瘤的恶性程度成正比,糖酵解关键酶的活性糖合成代谢的酶活性糖代谢的同功酶趋于胚胎化,糖酵解抑制有氧氧化,细胞膜甘露糖糖基化,糖加工途径,-1.2甘露糖苷酶甘露糖苷酶I甘露糖苷酶II9个甘露糖残基8个甘露糖残基5个甘露糖残基3个甘露糖残基高甘露型杂合型、复杂型,粗面内质网,内侧高尔基体,中间高尔基体,外侧高尔基体,多萜醇焦磷酸寡糖,细胞增殖迅速时，糖代谢酶活性下降，易形成高甘露糖型糖链结构,糖生物学,核心结构高甘露糖型复杂型杂合型肿瘤细胞正常哺乳动物细胞糖链结构糖生物学基础哈珀生物化学,常见恶性肿瘤高甘露糖型糖蛋白表达率,南方医科大学珠江医院肿瘤中心张积仁等,肿瘤细胞的增殖周期细胞增殖周期中各时相与其特点,G0期,M期（1小时）,分裂末期细胞核周围形成细胞膜并形成两个新的细胞,分裂中期纺锤体附着于染色单体上，染色体开始分裂,分裂前期染色体（包括DNA）形成相同的染色单体并向细胞中心靠拢,分裂后期两组新的染色单体形成并向细胞两端分开,普通细胞周期,G1期（18小时）,S期（20小时）,G2期（3小时）,细胞增殖周期,细胞增殖周期示意图,无增殖能力G2细胞MSG1增殖周期中的细胞暂不分裂的细胞（使肿瘤增大）（肿瘤复发根源）,G0,死亡,肿瘤生长的特性,自主增殖性：

细胞周期失控，不受正常生长调控系统的控制，不启动细胞凋亡，能持续的分裂与增殖。

可移植性：

在临床上称为侵袭和转移。

能侵犯基底膜和血管壁，造成局部和远处转移。

去分化：

缺乏成熟的形态与完整的功能，向不成熟方向退行性发育，故称之为去分化或反分化。

恶性细胞生长,局部侵润,局部扩散,远处播散,肿瘤细胞转移到淋巴结,原发肿瘤,从原发灶转移而来的肿瘤,原发肿瘤,肿瘤转移,肿瘤转移与复发的主要过程及机制,过程机制,原发灶癌细胞游离,侵蚀周边组织,形成转移灶,附着内皮穿出血管,循环扩散,粘附分子下调（钙黏蛋白）,蛋白分解酶分泌（如MMP）,T和NK细胞活性下降MHCI类抗原表达下降,粘附分子表达增加（选凝素）,层黏蛋白受体数目增加VEGF分泌,肿瘤细胞间粘附下降，肿瘤细胞游离,基底膜等成分降解，肿瘤细胞侵袭周边组织。

肿瘤细胞逃避免疫监视。

肿瘤细胞与内皮细胞间粘附作用增强,新生血管生成转移灶形成,肿瘤转移分子机制,信号传导糖复合物,信号传导,EGFR的高表达往往显示了肿瘤细胞的高侵袭力、高转移性和预后不良。

EGFR结构图,EGFR是一种糖蛋白，分子量170KU，富含甘露糖，这些糖全部为N-糖苷键连接。

信号传导,EGFR引起肿瘤细胞转移机制：

注：

MAPK通路：

丝裂原活化的蛋白激酶信号转导通路PKC通路：

蛋白激酶C通路,EGFR,MAPK通路,PKC通路,激活cyclinD1基因,促进VEGF分泌,肿瘤细胞增殖侵袭能力增强,糖复合物,糖链结构异常,膜糖蛋白糖基化,糖链分支增加（甘露糖、唾液酸、岩藻糖增加）,多天线,后果,接触抑制丧失,黏着作用消失,膜组成分子异常,严重后果,有利于肿瘤细胞转移,糖链变短，糖基暴露,肿瘤转移的方式：

（一）直接侵润肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。

（二）转移（Metastasis）：

瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。

肿瘤转移途径,淋巴道血道种植,1、淋巴道转移,2、血道转移,多数通过静脉入血，因为壁较薄且压力较低。

少数经淋巴管入血。

血肿瘤的血行播散道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。

体循环右心肺门静脉肝肺肺心全身器官胸、腰骨盆静脉脊椎静脉丛脑。

1.形成转移灶的机率12.形成转移的条件癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力3.转移的部位倾向性对器官的特殊亲和力对器官的排斥性,肿瘤的血行播散,3、种植性转移发生于胸腹腔等体腔器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，癌细胞脱落，像播种一样种植在体腔其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤结节。

胸腹腔可有血性积液。

肿瘤的临床分期,TNM分期T0-4代表原发肿瘤的体积或范围递增N0-3代表区域淋巴结侵犯递增M0代表远处转移不存在M1代表远处转移存在TXNXMX均代表不确定,肿瘤的发生发展分为5个阶段,癌前阶段：

细胞发生改变，但仍不是癌，可双向发展原位癌（称为0期）：

细胞刚刚发生恶变浸润癌（用T代表）：

细胞由原发部位向深处浸润局部或区域性淋巴转移（用N代表）：

细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结远处播散（用M代表）：

指肿瘤细胞随血流转移到远处,肿瘤的临床分期,肺癌的TNM分类与举例TX细胞学阳性T13cmT23cm,扩散到肺门区，或侵犯内脏胸膜，或部分肺不张T3胸膜、横膈、心包、纵膈等，全肺不张T4纵膈、心脏、大血管、气管、食管等，恶性胸水N1同侧支气管周围，同侧肺门N2同侧纵膈N3对侧纵膈，斜角肌或锁骨上M1有远处转移,肿瘤的临床分期,表1、肺癌的分期与TNM分期,肿瘤对机体的影响,一、良性肿瘤对机体的影响：

压迫阻塞二、恶性肿瘤对机体的影响:

（除良性瘤影响外）破坏组织器官的结构和功能出血和感染疼痛发热恶病质：

机体严重消瘦，无力、贫血和衰竭状态。

6.异位内分泌综合征7.副肿瘤综合征,肿瘤的流行病学肿瘤的基础知识肿瘤的治疗肿瘤治疗的疗效评定,肿瘤的治疗,肿瘤的治疗手段四种治疗手段的适应症及局限综合治疗的原则综合治疗的模式肿瘤的化学治疗,肿瘤的治疗手段,外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗,四种主要治疗手段的适应症及局限,药物治疗对肿瘤细胞影响方式,综合治疗的原则,根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理的应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率,综合治疗的模式

（一）,术后放化疗（传统模式）乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肉瘤术前放化疗骨肉瘤（各期）头颈部癌（II-III期）乳腺癌（III期）肺癌（IIIa期）不能手术的病人先化疗或放疗后手术宫颈癌睾丸肿瘤小细胞肺癌头颈部癌乳腺癌,综合治疗的模式

（二）,放化疗同时进行尤文瘤非小细胞肺癌化放疗加生物治疗非何杰金淋巴瘤胃癌乳腺癌化疗加靶向治疗B细胞淋巴瘤乳腺癌头颈部癌非小细胞肺癌,化学治疗,化疗的发展史化疗药物的作用机理与分类影响化疗药物疗效的因素化疗的适应症与禁忌症,肿瘤化疗的发展史,恶性肿瘤的化学治疗以1946年氮芥用于治疗淋巴瘤，即以烷化剂的临床应用为开端1948年Farber等应用抗叶酸药MTX治疗急性白血病、绒癌1955年长春花碱类药物用于临床开创了植物类用药1956年放射菌素D（ACTD）治疗绒癌和肾母C瘤取得疗效，开创了抗代谢药和抗肿瘤抗生素的先例1957年按设想合成了环磷酰胺（CTX）和氟尿嘧啶（5-FU），至今仍为临床常用抗癌药70年代阿霉素（ADM）顺铂（DDP）用于临床，扩大了抗肿瘤适应症，进一步提高了疗效80年代-90年代，去甲长春花碱（NVB）和紫杉醇（PTX）用于临床，对乳腺癌和卵巢癌取得稳定的疗效，成为当前最受关注的药物。

化疗药物的作用机理及分类,细胞周期动力学恶性肿瘤细胞的增殖动力学细胞动力学及抗肿瘤药物分类细胞动力学与化疗从药物来源及作用机制分类,细胞周期动力学,所谓细胞周期动力学是研究细胞群体生长、繁殖、分化、游走、死亡等各种运动变化规律既适用于正常细胞，也适用于癌细胞。

增殖中的细胞经过G1（或G0）、S、G2与M期使其一分为二。

继续繁殖。

恶性肿瘤细胞的增殖动力学,肿瘤细胞的异型性：

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。

肿瘤组织的异型性大小反映了肿瘤组织的成熟程度（及分化程度）。

肿瘤组织分化程度高，即成熟程度高，指肿瘤细胞与其来源的正常细胞在形态和功能上的相似，异型性小，多对化疗药物敏感。

异型性大者表示肿瘤组织成熟程度低，即分化程度低，多为实体瘤，对化疗药物不敏感。

恶性肿瘤细胞的增殖动力学

（1）,增殖细胞群是指不断按指数分裂的癌细胞。

其占整个癌细胞的比例，称为生长比率（GF），各种肿瘤的生长比率不同。

即使同一肿瘤早、晚期生长比率也不同，早期生长比率较大。

生长比率高的肿瘤，瘤体增长迅速，对化疗药物的敏感性亦高。

因此理想的化疗应在肿瘤生长的早期开始。

恶性肿瘤细胞的增殖动力学

（2）,静止细胞群（G0期细胞）它是后备细胞，有增殖力但暂不进入细胞周期，当增殖期的细胞被杀灭后，G0期细胞即可进入增殖期。

G0期细胞对药物敏感性低，是癌症治疗中复发的根源。

恶性肿瘤细胞的增殖动力学（3）,无增殖能力细胞群这部份细胞即不增殖也不丢失。

在癌组织中此类细胞很少，在化疗治疗中无意义。

注：

成人正常静态型组织中（如骨胳，神经）多属这类细胞,恶性肿瘤细胞的增殖动力学（4）,这三类细胞不是静止不变的，而是处于相对运动中的，增殖细胞可以变成静止细胞或无增殖能力细胞或死亡。

在了解细胞增殖动力学的基础上，可以设计出一些最佳治疗方案，近年来肿瘤化疗的进展，不仅是新发现了若干有效的化疗药物，而且应用细胞增殖动力学等原理，设计出很多高水平的化疗方案。

从细胞动力学角度分类,细胞周期非特异性药物（CCNSA）细胞周期特异性药物（CCSA）,CCNSA,细胞周期非特异性药物（CCNSA）能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G0期细胞作用特点呈剂量依赖性，杀死肿瘤细胞的疗效和剂量成正比，即增加剂量，疗效也增强。

这提示在使用CCNSA时，应大剂量给药，但考虑大剂量给药时毒性也增加，大剂量间歇给药是发挥疗效的最佳选择。

小结：

对癌细胞的作强而快，能迅速杀死癌细胞，与剂量相关,CCSA,细胞周期特异性药物（CCSA）主要杀伤处于增殖周期的细胞，尤其是S期和M期的细胞。

作用特点呈给药时间依赖性。

开始时，其杀伤肿瘤细胞的疗效也和剂量成正比，但达到一定水平后再增加剂量也无济于事。

因只作用于某一特定的时期，敏感细胞数量有限，应小剂量给药；此外敏感细胞在一段时间后又继续出现，因此小剂量持续给药为最好方式特点：

对癌细胞作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，临床上以静脉缓慢滴注或肌注为以宜。

常用细胞周期非特异性药物（CCNSA）,抗肿瘤抗生素烷化剂阿霉素、表阿霉素马利兰柔红霉素环磷酰胺、异环磷酰胺丝裂霉素氮芥亚硝脲类杂类卡氮芥顺氯氨铂、卡铂,常用细胞周期特异性药物（CCSA）,M期特异性药物G2期特异性药物长春新碱博来霉素长春花碱平阳霉素紫杉醇S期特异性药物VP-165-氟脲嘧啶MTXAra-CG1期特异性药物门冬酰胺酶肾上腺皮质激素,细胞增殖动力学与联合化疗

（一）,增长缓慢的实体瘤：

G0期细胞较多，应先使用CCNSA，以杀伤大量增殖期细胞和G0期细胞，使瘤体缩小，待瘤组织中的G0期细胞进入增殖周期，再用CCSA杀灭之增长迅速的肿瘤：

可先用CCSA杀灭M期和S期细胞，再用CCNSA杀灭增殖期细胞和G0期细胞。

待剩余的G0期细胞又进入增殖周期后，再使用CCSA以杀死S期细胞,细胞增殖动力学与联合化疗

（二）,联合化疗的优势在于可取得多种药物杀伤癌细胞的协同作用，减少或延缓耐药性的出现，分散毒性出现的时间及靶器官，而使毒性不增加。

抗肿瘤药进入体后，即可影响正常细胞，也可影响肿瘤细胞。

虽然两种细胞都可因抗肿瘤药引起细胞的不可逆损伤而死亡，但正常细胞的修复能力较强，损伤较小的可以继续生存下去。

肿瘤化疗正是利用了上述差别得以临床应用的。

烷化剂环磷酰胺、氮芥（体内生成烷化基团）抗代谢药主要影响核酸合成叶酸拮抗剂-甲氨蝶呤嘧啶拮抗剂-氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤拮抗剂-6-巯基嘌呤抗生素类药作用于核酸转录柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，放线菌素D天然药物抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微管蛋白的装配，导致细胞死亡。

长春花碱、紫衫醇激素类性激素、黄体激素、肾上腺皮质激素（降低肿瘤所依赖的激素活性）其他杂类药物-顺铂（与DNA结合形成交叉链）,化疗药物的分类,主要化疗药物的作用,嘧啶DNARNA酶等膜受体,核苷酸,嘌呤,微管,蛋白质,抗代谢类羟基脲干扰DNA合成所需的物质,烷化剂亚硝脲类铂类使DNA交链异常,拓扑异构酶抑制剂III使DNA支架破坏,博来霉素破坏DNA并阻止其修复修复,抗肿瘤抗生素同DNA结合，阻止RNA合成,左旋门冬酰胺酶抑制蛋白合成,长春碱生物碱紫杉醇抑制微管功能,单抗万特普安竞争抑制受体,影响化疗药物疗效的因素,药物的选择性药物杀伤癌细胞的比率肿瘤本身的原因,药物的选择性,药物对肿瘤细胞的选择性低，在杀伤癌细胞的同时，对机体的正常组织，特别是对造血组织、上皮组织这些更新型组织易产生明显的毒性作用,药物杀伤癌细胞的比率,抗癌药是按一定比率杀伤癌细胞的，不论原来癌细胞的数目是多少，一定量的药物只能杀伤一定比率的细胞，加大剂量也不能杀伤全部癌细胞,一万亿个细胞细胞数（对数）一个细胞,1cm3肿块,一公斤肿瘤,临床不易察觉的肿块,临床可诊断的最小肿块,临床容易检测到的肿块,致命的细胞数量,时间,肿瘤生长速度（Gompertzian曲线）,10121010108106104102100,肿瘤生长,药物杀伤癌细胞的比率,人体内癌细胞的致死性负荷量为1012个细胞=1kg重量，目前临床可检测到的最小肿瘤负荷量是109=1克，人体免疫能控制的肿瘤细胞104，而化疗一般只能消灭2-3个对数细胞（99%-99.9%），而体内残存的癌细胞仍然有108-9，因此获得CR的治愈患者只是可见的病灶消失，仍然存在复发或转移,肿瘤本身的原因,GF值高的肿瘤对周期特异性药物比较敏感。

而肿瘤生长的特点是体积越小，GF值越高，体积越大，GF值越低。

故药物疗效与肿瘤的大小成反比关系，早期疗效好，晚期疗效差,影响药物疗效的其他因素,耐药性的产生许多报告认为：

抗药基因的扩增是产生耐药性的主要原因，此时，要想增大药量，患者的骨髓和上皮组织等多不能耐受。

给药方法用药剂量、给药途径、药物的选择即联合用药是否得当都会对疗效发生影响。

如用5-FU治疗肝癌，肝动脉插管给药的疗效显著优于静脉给药。

化疗的适应症及禁忌症,适应症禁忌症化疗药物的不良反应,80,适应症

（一）,对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病，绒癌、恶性淋巴瘤为化疗的首选对象放射治疗前后用药可使肿瘤缩小，减少照射范围；在放射治疗的同时用药可增加肿瘤细胞的放射敏感性；放射治疗后用药，可消除照射野外的亚临床肿瘤，减少复发,适应症

（二）,手术的辅助化疗术前化疗目的是降低肿瘤的负荷，及早控制远处转移灶；术后化疗目的在于消灭进入血液循环的瘤细胞以减少转移防止术后复发姑息性化疗某些晚期的造血、淋巴等组织的全身性肿瘤及某些已发生远处转移的实体瘤，已失去了手术和放疗的时机，可考虑姑息性化疗，可使一些肿瘤患者延长生命，缓解症状,禁忌症,营养状况差，有恶液质或生存时间估计少于2个月者白细胞数低于4000/mm3，血小板低于10万/mm3，或既往的多疗程化疗或放疗使白细胞及血小板数低下者有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者严重肾功能障碍者心脏病心功能障碍者，不选用蒽环类抗癌药有严重感染的病人食管、胃肠道有胃穿孔倾向的病人妊娠妇女，可先做人工流产或流产过敏者,化疗药物的不良反应

（一）,常见的急性毒性反应：

骨髓抑制、白细胞降低、血小板减少和贫血恶心和呕吐黏膜溃疡脱发由于化疗药物作用于分裂旺盛的正常的骨髓和上皮组织，故很多毒性反应是相同的（恶心，呕吐除外）,化疗药物的不良反应

（二）,药物特异性的毒性反应：

长春碱类：

神经毒性蒽环类：

心脏毒性博莱霉素：

肺纤维化天冬酰胺酶：

过敏反应顺铂：

肾毒性和神经毒性丝裂霉素：

溶血性尿毒症紫杉醇：

神经毒性，急性超敏反应,肿瘤的流行病学肿瘤的概念肿瘤的治疗肿瘤治疗的疗效评定,WHO使用的疗效评定标准,完全缓解（CR）可见的肿瘤病变完全消失，症状体征完全消失，维持4周以上部分缓解（PR）肿瘤病灶的最大直径极其最大的垂直径的乘积缩小50%以上，其它病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上稳定（SD）或无变化（NC）肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%。

无新病灶出现，维持4周以上进展（PD）肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶,缓解期=自开始判定或起至肿瘤出现复发或进展的时间中位缓解期=各个缓解期由小到大排列后居中的数值治疗到进展时间/肿瘤进展时间（TTP）=由治疗开始到证实病变进展生存期=开始化疗至死亡或末次随诊时间无病生存期（DFS）=CR患者从开始化疗到开始复发或死亡的时间中位生存期（Mos）=各个生存期由小到大排列后居中的数值有效率RR=CR+PRQOL=生活质量,疗效评价的相关概念,功能状况评估,Karnofsky定义分数正常：

无不适主诉100无疾病表现可进行正常活动90轻微疾病症象勉强进行活动80部分疾病症象生活自理，不能工作70需专业护理60但基本需求能自理,WHO定义分数正常活动无任何限制0重体力活动受限1轻工作胜任，无需卧床无需卧床，能生活自理2但不能进行任何工作，清醒时间可有一半以上时间起床走动,功能状况评估（续）,Karnofsky定义分数需要相当多的照顾50及经常药物治疗病废，需住院照顾40严重病废，有住院指征30但生命暂时无危威胁病重，必需住院，20需积极的支持疗法濒死，死亡过程加速10死亡0,WHO定义分数少量生活自理；清醒时间3有一半时间需卧床或半卧完全丧失活动能力，生活4不能自理，完全卧床或半卧,