帕金森病传统治疗失败后的其他治疗选择.docx

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帕金森病传统治疗失败后的其他治疗选择

帕金森病：

传统治疗失败后的其他治疗选择

帕金森病：

传统治疗失败后的其他治疗选择

中国医学前沿杂志（电子版） 2014-04-28 发表评论（1人参与） 分享

帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是临床上常见的慢性神经退行性疾病，临床上以运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势障碍等为主要表现。

自20世纪70年代以来，临床上PD治疗以左旋多巴（Levodopa，L-dopa）相关制剂作为治疗金标准。

但约75%的患者在服用左旋多巴2～5年，即“蜜月期后”，会出现明显的疗效减退而致治疗失败，同时长期药物治疗亦会造成以运动波动、异动症为主的运动并发症，严重影响患者治疗效果及生活质量。

目前我国PD发病人数约为100/10万，可能占全世界发病人数的50%，且患病率随年龄增长而逐渐增加，患者在病程进展过程中，不可避免地将要面对传统药物治疗失效或出现不良反应的情况，因此重视拓展PD的治疗路径，在治疗中注意个体化原则，选择合适的治疗方案，减少疾病危害，提高中晚期患者生活质量，是当下最为重要的课题与任务。

脑深部电刺激术（deepbrainstimulation，DBS）、非多巴胺类新型制剂、细胞及基因层面治疗等已逐步成为临床上应用较广的非传统治疗方法，本文将通过综述上述几种治疗方法研究进展，为临床诊疗提供理论依据。

手术治疗

对于中晚期PD患者及左旋多巴治疗失败的患者，常考虑进行外科手术治疗。

经常采用的手术为立体定向苍白球或丘脑损毁术和深部脑刺激术（deepbrainstimulation，DBS）。

自第1例DBS术定向治疗PD患者起，其对PD患者静止性震颤等运动症状的改善以及安全、可调节等优点，使其逐渐取代损毁术。

对于面对异动症等可致残的运动并发症的PD患者，有效而及时的DBS术能够提供除了单纯药物治疗外更好的治疗选择。

电刺激的靶点常选择丘脑底核（STN-DBS）或内侧苍白球（GPi-DBS）。

作用机制　DBS术用于治疗中晚期PD患者由来已久，但其治疗机制至今仍不明确。

过去的观点认为电刺激能够对埋置电极的基底节部位产生抑制作用，从而影响相关神经细胞间的信号传导或神经递质的分泌。

随着研究技术的发展，目前则更多地从大脑皮质-基底节-丘脑回路系统层面对电刺激进行整体分析。

通过对患者进行PET-CT或fMRI等功能成像监测术后脑部变化，证实了DBS并非只对电极附近的神经元产生作用，而是对整个大脑皮质-基底节-丘脑回路的血流动力学、神经递质分泌等产生影响，从整体上发挥疗效。

最近的一篇研究表明，通过光遗传学及固态光学分析，明确了患者STN-DBS术后，大脑皮质到丘脑底核的传入神经被兴奋，与DBS疗效有着直接的关系。

临床选择　临床上，越来越多的证据证明DBS的疗效。

一项长达10年的前瞻性临床统计证实，STN-DBS能持续地改善患者运动障碍、症状波动以及其他所有主要的PD运动症状。

在DBS疗效得到日益普遍肯定的同时，为了更好地达到治疗效果，尽可能减少手术不良反应，关于手术靶点、病程阶段、患者年龄等诸多因素的选择显得更为重要。

临床上决定手术靶点，需要综合考虑手术对运动症状的改善效果，对认知功能的影响，患者的精神状态以及术后生活质量和社会功能等。

近期一项大型多中心、随机、前瞻性调查研究证实，STNDBS组和GPi-DBS组患者术后在UPDRS-Ⅲ运动评分均提高30%左右，STN-DBS组明显改善患者的姿势不稳、步态障碍等症状，使患者更大限度地减少药物依赖；但同时STN-DBS组患者较GPi-DBS组患者出现显著的易怒冲动等情绪改变。

另一项对COMPARE数据库收录的数据统计分析显示STN-DBS组患者较GPi-DBS组患者有更高频率出现逻辑计算能力的下降。

综合近几年的研究，两个常用靶点术后对典型的PD运动症状的疗效相近，但GPi-DBS对患者认知功能及行为精神的影响较小，而STN-DBS则在改善重症患者症状、缓解运动波动和异动症及帮助患者摆脱药物依赖方面显示出明显的优势。

最后，患者的发病年龄也需作为考虑因素。

目前对于接受手术的年龄尚无限制，但普遍认为年龄与手术疗效呈负相关，而与围术期并发症呈正相关。

近年来的研究显示手术年龄越小，术后认知功能的损伤越小，手术效果维持时间越长，肢体僵硬等改善越佳，生活质量提高越明显。

综上所述，当患者经过诊疗指南确诊为PD，经药物治疗失败后，需要及时考虑予以DBS术治疗。

当患者有非器质性精神或认知障碍症状或运动并发症较轻时首选GPi-DBS术，精神症状可予以抗精神疾病药物治疗；而对于年轻起病的患者以及运动障碍及震颤等较严重患者，使用传统药物治疗剂量需急剧增大以维持疗效，极大地增加了加重运动并发症的风险，选择STN-DBS术可取得满意疗效。

非多巴胺类制剂

目前临床上使用最多的左旋多巴为多巴胺替代疗法的代表，同时也是一种典型的对症治疗，但并不能延缓疾病的进展。

其他常用的替代药物包括B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂、多巴胺受体激动剂、神经修复制剂等，同时近年来新型药物剂型也逐步得到广泛应用，如皮下注射阿扑吗啡和持续肠道微量泵输左旋多巴等。

在PD治疗过程中，为了尽可能达到药物的治疗效果，临床上需要结合患者病程及身体状况，灵活选择合适的替代剂型及药物，维持抗PD药物在体内的有效浓度以及增加药物通过血脑屏障的滤过率。

PD早期阶段　PD早期阶段，口服左旋多巴尚不足以出现严重的症状波动和异动症，但目前有部分临床实践开始在早期就使用左旋多巴的替代药物，以更好地延缓病程发展，防止运动并发症的发生。

普拉克索是一种完全性的D2受体激动剂，其缓释片剂适用于早期PD患者。

最近的一项研究显示，普拉克索缓释片剂相比较传统左旋多巴用药，1天口服1次即可，服用次数减少，患者用药依从性明显提高，能够在病程早期取得更好的治疗效果，缺点为价格较为昂贵。

英国国家健康和临床研究所（NICE）在2011年出版了最新的PD诊疗指南，其中建议在早期的PD患者中使用多巴胺透皮贴剂以及有神经保护作用的MAO-B抑制剂。

透皮贴剂（transdemaldosageforms）是一类新型药物剂型，目前除了常用的多巴胺类透皮贴剂外，罗替戈汀透皮贴剂临床应用也较广，最新的一篇临床研究报道其在减轻患者运动及非运动症状方面疗效显著，同时患者对药物耐受程度也较多巴胺类提高。

然而，罗替戈汀透皮贴剂常温下易结晶从而影响机体吸收，因而需要冰冻保存，这对于药物的运输、日常保存带来了困难。

B型单胺酶氧化抑制剂（MAO-B），临床常用司来吉兰（selegiline）、雷沙吉兰（rasagiline）等，新型口腔崩解司来吉兰片剂能够快速溶解于唾液中，减少了药物的体内代谢，提高生物利用率。

一项为期12周的非盲临床研究，选择了60例被症状波动和口服药物不良反应困扰的PD患者，使用口腔崩解片对其进行治疗，结果显示此种剂型药片相比传统左旋多巴剂量要求低，同时还可明显改善患者日间嗜睡、下肢水肿、幻觉和冲动控制障碍等症状。

因为口腔崩解片在吸收、安全、疗效等方面的优越性，被NICE推荐为处于“关”时相期患者用药，特别适用于有吞咽困难的PD患者。

使用此类片剂需置于舌下含服，5分钟内建议患者不可饮水、吞咽、漱口等。

PD晚期阶段　晚期PD患者运动症状严重，同时亦会因吸收功能减退而影响左旋多巴的效果，而长期口服左旋多巴也会伴发症状波动及异动症等运动并发症。

口服药物方面，雷沙吉兰是目前应用较多的MAO-B抑制剂，最新一项双盲研究表明速效雷沙吉兰可以明显延缓PD患者的病程发展，减少症状波动的“关”时相。

最近亦开始尝试将速效多巴胺与缓释恩他卡朋（entacapone）结合用药，恩他卡朋血药浓度有两个峰值，可延缓多巴胺的体内代谢，增强抗PD效果，给纹状体提供持续的多巴胺能刺激，减少运动并发症的发生风险。

两种药物组合优化的关键在于精确的个体化药物浓度微量滴定。

另外，透黏膜片剂也是晚期患者的选择之一。

颊黏膜为无角质覆盖组织，有丰富的毛细血管分布，药物可通过此处丰富的血供直接进入循环系统中，避免了人体的初级代谢。

已投入临床使用的透颊黏膜片剂包括阿扑吗啡片、罗匹尼罗片等，近年来许多临床实践证实通过颊黏膜透过药物除了可缓解PD症状外，还能有效改善与口服药物剂量相关的不良反应，如恶心、消化不良、头痛头晕等。

最新的颊黏膜渗透泵更是提供了稳定持续供药的装置，可以稳定地维持血药浓度，避免药效波动，但目前尚未广泛推广。

其余新型制剂及给药方式包括肺部给药及胃肠外投药。

肺部给药因为不需代谢，可使药物更加迅速而直接地发挥效用。

过去研究较多的为雾化吸入阿屈高莱（adrogolide），目前吸入阿扑吗啡粉剂逐渐得到关注。

吸入粉剂可以在1～3分钟内迅速达到浓度峰值，快速改变“关”时相患者的状况，在一项临床研究中也记录到参与试验的57例PD患者有83%的患者在吸入阿扑吗啡粉剂后5分钟内“开—关”症状得到改善。

胃肠外投药包括皮下注射、持续皮下注射以及持续十二指肠浸润。

3种方法均有报道证实可快速改善晚期患者的症状波动。

目前较多应用持续皮下注射阿扑吗啡（continuoussubcutaneousapomorphineinfusion，CSAI）。

CSAI可以在5～15分钟内扭转“关”时相，疗效可持续约45～90分钟，能有效地缓解患者运动困难的症状，减少口服多巴胺剂量。

另一项多中心大型临床实践证实，CSAI在患有严重症状波动的晚期PD患者中应用5年后，疗效显著，开展简易，有进一步推广的价值。

针灸治疗

传统中医药是替代医学（alternativeandcomplementarymedicine，CAM）的重要组成部分，目前国际上较为推广针灸治疗PD。

最近在瑞典进行的一项统计显示，在门诊部开展CAM的患者中，有高达17%的患者使用针灸治疗。

中医学家认为PD属于“震颤”、“内风”等疾患范畴。

临床上中医将PD分为4型：

痰热风动、气滞血瘀、气血不足、肝肾阴虚。

针灸治疗开展由来已久，疗效目前得到普遍肯定，但关于针灸治疗PD的机制尚未完全明了。

最近几年来，关于针灸疗效形成以下几种假说：

增加多巴胺神经元　PD的病理表现为黑质纹状体部分多巴胺神经元慢性退行性变，环境毒物、遗传易感性等都是可疑病因。

酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，TH）是多巴胺能神经元形成的限速酶，可作为衡量多巴胺神经元再生的标志物。

最近的一项动物实验表明，对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）PD大鼠进行持续地针灸治疗后，基底节区TH显著增加，通过SPECT定量扫描显示神经毒物的分泌受到明显干扰。

神经保护作用　另外一项实验证实，针灸治疗可以促进PD大鼠丘脑部分神经保护相关基因的表达，抑制凋亡基因的表达，在MPTP环境中保护细胞。

类似的研究报道过针灸治疗可增加如DUSP4，UCP2等神经保护基因的表达，可以减轻细胞内氧化应激的程度，重塑神经细胞。

神经营养　除了对神经细胞内精细通路的分析，还有另外一些基础研究和临床观察显示在针灸治疗后可监测到脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）和胶质源性神经生长因子（glialcellline-derivedneutotrophicfactor，GDNF）的增加。

最近一项研究显示，通过高频电针（high-frequentelectroacupuncture，EA）治疗6-羟基多巴胺（6-OHDA）PD大鼠后，在大脑损伤部分监测到多巴胺转运体的高表达，提示EA可能是通过对突触前和突触后多巴胺转运体的刺激针灸治疗目前也取得了循证医学方面的证据支持，一项对近几年经典针灸临床实践的系统性回顾分析显示，针灸对于传统药物治疗失败的PD患者是一种有效且安全的替代治疗方式。

但作者同时指出，所选取的临床实践来自不同国家，对于针刺位点的选择、针灸时程的安排以及治疗效果的评价没有统一的标准，这也是目前针灸治疗在世界范围内进一步推广存在的困境。

目前临床上常用针刺点为百会穴、大椎穴，以补肝肾之亏虚，提气血之不足，常搭配传统中药针药结合共同治疗，结合不同的中医PD分型对证补身，以达到延缓患者病情进展的目的。

其他方法

随着科技的发展，细胞移植治疗及基因治疗给PD的治疗带来了无限光明的前景，但两者皆处于试验阶段，均未真正运用于临床。

细胞移植包括向脑部定向移植多巴胺能神经元细胞、可分泌多巴胺细胞以及干细胞，其中干细胞移植是目前研究热点。

干细胞以其多向分化性在最大限度上保证了移植后能重塑患者脑部多巴胺神经元，但如何顺利诱导干细胞的分化、如何准确定位移植部位、精确计算移植细胞数量等是目前尚待克服的关键问题。

基因治疗包括移植多巴胺合成限速酶相关基因以及BDNF、GDNF相关基因。

目前研究较多的为直接注射法和间接转载法，前者通过直接向纹状体等部位注射目标基因，后者通过体外将目标基因合成到细胞中后，将细胞移植到脑内相关部位。

总结

PD是一种慢性疾病，严重影响患者生活质量和社会功能，在病程的不同阶段，临床医生需合理参考患者的全身状况，选择行之有效的治疗方案，特别是在患者面对传统药物治疗失败时，及时灵活调整疗法是保证最大限度地延缓疾病进展、提高生活质量的关键。

相信在不久的将来，随着对PD的不断深入了解以及新兴治疗方法的更新，PD将不再是一个难以攻克的难题。

作者：

上海交通大学附属第一人民医院神经科韩露，吴瑢，王晓平

来源：

《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第12期