已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.docx
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已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则
已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则
1998年12月美国FDA发布
2009年6月药审中心组织翻译
诺华制药翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则
I.引言
本指导原则的目的是指导申请者如何规划已上市抗肿瘤药物和生物制品新适应症的申请文件。
审评机构对于递交已批准药物和生物制品新适应症的补充申请持鼓励态度，并为此正在进行很多工作，本指导原则就是其工作容的一部分。
另外，1997年食品药品监督管理局现代化法（theModernizationAct）第403章明确指出，FDA将继续鼓励申请者提交增加其产品新适应症的补充申请，本指导原则与该法规的要求一致。
本企业指导原则讨论了增加抗肿瘤药处方信息的新适应症这一补充申请所需要资料的质量和数量，另外，还介绍了FDA更新抗肿瘤药标签说明书容的具体步骤。
关于本文相关信息，申请者可参考下列指导原则：
提供人用药品和生物制品有效性的临床证据（1998年05月）；有效性补充申请加速审评的标准，包括优先审评有效性补充申请（1998年05月）。
II.背景
一个产品标签说明书是为了提供某个产品的全面处方信息，应包括所有具有足够数据证明产品安全性和有效性的临床适应症。
在临床实践中，抗癌产品增加许多新的适应症是很常见的现象，但是，却未被列入产品标签说明书中，尽管它们已得到了临床研究发表数据的支持。
目前，上市许可证持有者在对其已上市产品递交增加新适应症补充申请的过程中，同时存在着积极和消极因素。
除了可以给患者和临床医生提供已得到科学证实的最佳、最新信息的目标之外，积极因素还包括：
（1）因为能促进产品用于治疗更多的临床适应症，因此能增加销售量；
（2）更有可能获得第三方保险公司报销。
但是，同时还存在着大量消极因素，包括：
（1）需要支付一定成本和工作量来完成新研究以证实新适应症患者能够获益；
（2）需要支付一定成本和工作量提交临床新适应症申报资料，以获得药政当局批准；（3）如果临床上已经将该药物用于新适应症–特别是它不再处于专利保护的状态下，那么即使修订了标签说明书容也无法获得商业利润。
迄今为止，积极和消极因素的净效应作用结果为，申报已上市抗肿瘤药增加新适应症的补充申请数量较少。
FDA从1997年开始着手改进补充申请的批准程序，使增加药品标签说明书中安全有效的抗肿瘤治疗新适应症更为便捷，FDA的这一举措得到了1997年现代化法第403章的支持。
1997年现代化法中明确规定应采取的更多鼓励措施，FDA认为这些措施将鼓励抗肿瘤药增加新适应症补充申请的申报。
下一节对FDA在这方面所做工作进行了较详细的讨论，包括：
（1）说明抗肿瘤药物增加新适应症的补充申请中需要提供什么样的证据（该说明还与评估初期申请中介绍的适应症相关）
（2）发现在抗肿瘤治疗中已广泛使用了药品标签外用途（unlabeleduses），并且现有资料或新近出现的资料可能支持了上述应用。
（3）与企业和其它研究机构（如国立卫生研究院）沟通交流，以减少抗肿瘤治疗增加新适应症补充申请申报过程中的障碍。
III.支持补充申请需要的数据
为了增加已上市药品标签说明书中的新适应症信息，上市许可证持有者必须递交补充上市申请，以提供数据来证明产品对新适应症的安全性和有效性（21CFR314.70,21CFR601.2）。
申请资料中应提供所有相关的临床研究资料，包括阴性结果、含糊不清的结果和阳性检查结果。
资料有两种来源：
一种是以制药公司为申办者所进行的临床研究，目的是为了检测该药物在新适应症中的安全有效性；或可来自大量其它替代资源（见下面第B节）。
申请者必须提供足够数量的高质量资料来证明新适应症的安全有效性，提供的资料应具有高度的可靠性，满足上述条件才能获得批准。
这也是法规的要求、也是科学的要求。
A.需要的临床数据类型和数量
已上市产品增加新适应症的补充申请中，支持产品安全有效性声明所需要的资料类型和数量取决于该药物已有的信息（请见提供人用药品和生物制品有效性的临床证据）。
在很多情况下，既往临床研究的结果可以支持后续临床研究的检查结果。
另外，应提供的临床数据类型和数量还取决于以下因素：
所研究的癌症适应症；其它治疗方法的有效性和适用性；研究中的特殊观察结果。
例如，对于难治性癌症，即现有治疗方法不能提供显著获益的状况下，如果非随机化研究结果显示某种新的治疗药物能提供显著的客观缓解率，其用药毒性为可耐受的，那么该结果可能足以支持按照加速批准法规进行批准。
在这种情况下，可将客观缓解率视为一种合理的替代终点，其可能预测出临床获益；提供证据以证实在批准后可得到临床获益效果。
在可获得持久性完全缓解的状况下，具有持久性完全缓解有效率的非随机化研究结果可成为显示有效性的有力证据（无需其它依据）。
在现有治疗方法能提供获益的状况下，单独的部分缓解结果通常不能成为批准依据。
在这种状况下，通常应进行并行的随机对照研究，并采用临床终点如生存期和/或症状改善获益等。
在辅助治疗情况中，如果所有已知肿瘤均已得到有效治疗（如外科手术切除）、且许多或大多数患者可获得长期生存期获益，即使其未接受进一步治疗也不会出现复发，此时，具有严重用药毒性的风险可能会难以接受，因此通常需要较大规模的随机化研究来评估新药的获益和风险。
正如提供人用药品和生物制品有效性的临床证据中所指出的那样，支持已上市产品新增适应症所需要的附加临床数据可能不如初期申请所需要的临床数据广泛（通常要求包括一项以上对照试验结果以提供独立证明），因为现有对照试验数据可对新适应症提供有力的支持。
下面举例说明可能足以确定产品在新癌症适应症中有效性和安全性的临床数据类型和数量。
1.如果某药在某一类型癌症患者治疗中已显示了安全性和有效性，且单个、充分的、良好对照的多中心研究结果证明了其在另一类癌症中可接受的安全性和有效性，并已知其应答模式与化疗结果大体相似时，那么该研究结果可作为支持在标签中说明书增加上述附加癌症类型的依据。
例如，如果目前某产品已被批准用于治疗晚期头颈鳞癌，那么为了批准其在另一种晚期呼吸消化道鳞癌治疗中的应用（如鳞状细胞肺癌或食管癌），单个、充分的、良好对照的多中心研究可能已足够提供批准依据。
同样，对于晚期难治性实体瘤，如果某药已显示其在治疗患者时的安全性和有效性，那么另一种晚期难治性实体瘤患者中进行单个、充分的、良好对照的多中心研究（采用适当的终点，取决于与其它已有治疗方法相比所显示的获益状况），可能足以作为支持其治疗另一种难治性实体瘤的批准依据。
2.如果某药在某类癌症成人患者治疗中已显示了安全性和有效性，那么证明该药在儿童患者中安全性和有效性所需要的附加数据便可以简化。
如果儿童和成人中的药物效应和所研究癌症生物学性质相似，且该药的适应症在儿童中目前尚无已知的根治疗法，那么证明儿童用药安全性的单项研究结果（通常提供的药代动力学数据于之前成人研究中的药代动力学检查结果具有可比性，包括缓解率观察结果）通常已经足够支持该申请批准。
但是，如果儿童疾病患者中目前已有明确的根治疗法，通常需要进行一项采用符合伦理学和科学的随机对照设计试验（采用生存期和/或出现进展时间终点，其取决于具体状况），然后才能将新药物疗法标示为已知根治疗法的替代方法。
3.用于减轻癌症治疗不良反应的某些药物，其通常可能也会出现同时显著降低疗效问题。
如果某药用于某类肿瘤患者能够在减轻不良反应的同时、而不显著降低疗效，那么通常这种药物的说明书中应标明仅限于用于该类癌症。
如果要求扩大用于其它癌症的治疗，那么将根据是否会出现以下特别担忧的问题而作出判定：
在其它癌症治疗中药品可能不会减轻毒性或者可能会显著降低疗效。
如果出现了这些担忧的问题，所进行的单个、充分的、良好对照的多中心补充的研究能够表明该药物能够相似地降低另一种癌症患者的不良反应，同时又不会显著降低抗癌疗效，此时该单个研究结果就足以支持在药品标签说明书中增加以下容说明：
将该药物用于缓解所有（其他肿瘤）相似姑息治疗中的不良反应。
但是，如果已有的治疗方法可能已达到治愈目标或与患者重要的生存期获益有密切关系，那么该单个研究结果就不可能支持在说明书中增加上述说明。
在这种状况下，能否保持原有有效性尤其重要，因此通常需要额外的研究来证实对原有有效性的保持状况。
4.新用药方案（包括对已批准适应症的给药剂量围变更和用药时间变更）可改善有效性、耐受性或方便性。
一般来说，如果单个、充分的、良好对照的研究结果证明了药品的不同用药方案在批准适应症治疗中安全而有效时，那么该研究足以作为支持在药品标签说明书中增加新用药方案的申请依据。
5.如果某药已显示在治疗某种晚期难治性癌症患者中的安全性有效性，且如果补充申请拟用于同一癌症的早期，那么证明其安全有效性的单个、充分的、良好对照的多中心研究足以作为支持该补充申请的依据。
例如某药已批准用于一线治疗失败的转移性结直肠癌或乳腺癌，那么该药的单个、随机对照、一线治疗试验（采用生存期或者可能以疾病进展时间作为终点指标，但以疾病进展时间终点进行评估时应谨慎）就可以作为支持其作为相同症状一线用药的批准依据。
6.如果某药作为治疗某种癌症联合用药方案的一部分已显示安全有效性，且如果单个充分的、良好对照研究结果表明该药在相同临床的情况中作为不同联合用药的一部分或进行单药治疗时是安全有效的，那么该研究就足以作为支持在产品标签说明书中增加该新的联合用药方案或新单药治疗用药方案的依据。
同样的，如果某药作为某类癌症治疗的单药治疗药物已显示安全有效性，且如果单个充分的、良好对照的临床研究能证明该药物与其它药品（已知其在治疗该症状时安全有效）联合用药的安全有效性，那么该研究就足以作为支持在药品标签说明书中增加该新的联合用药方案的依据。
7.如果某药的安全性/毒性特征在之前研究中已完全确定，且新药用药方案、合并治疗、或需要补充安全性数据的治疗患者人群中未出现重大变更，那么支持该药增加临床适应症所需要的安全性资料可以简化。
8.根据之前上市申请中向FDA递交的资料、以及之前申请中评价的患者人群与本品计划新适应症中所包括患者人群的相似程度（包括合并用药），新适应症的补充申请通常不需要提供下列额外资料：
药代动力学（PK）资料；合并用药和可能的药物间相互作用资料；以及评价药物与年龄、性别、人种以及合并症的安全性关系资料。
所有上述例子目的为介绍对支持典型标签说明书变更所需要提供的资料数量和类型的一般要求。
但根据对药品认识的程度和所研究的特殊癌症适应症，有时针对不同的情况可能会要求提供很大不同的特殊数据。
FDA大力鼓励申请者在进行临床研究前咨询FDA对支持新药品标签说明书所进行的研究项目设计的建议。
B.临床研究数据的其它来源
尽管由制药公司所实施的临床研究通常经过了严格的监督和质量控制稽查，能达到很高的质量，但其它方法（如下所述）同样可以提供可靠的资料来支持产品在抗癌治疗中的安全有效性。
例如，大部分乳腺癌和肠癌辅助治疗相关资料的来源研究不是由制药公司实施的（见“提供人用药品和生物制品有效性的临床证据”），下面举例说明了一些搜集资料的其它方法：
1.富有经验的独立癌症临床试验组织所提供的资料，包括各患者资料、研究报告和统计分析报告，该类组织机构完整，有公开的研究数据管理、监查、稽查程序；高质量研究记录（例如，美国国立癌症研究所发起的癌症研究合作组、或其它具有高度可信度而不以获取商业利益为研究目标的机构）。
符合以下两个条件时，制药公司就可以将上述资料递交FDA用于补充上述申请注册，而不需要进行其它资料收集、稽查或分析，这两个条件为：
（1）临床试验机构能提供必要的信息以供FDA检验核实资料的准确性和真实性，并分析提供的资料能否支持所有主要研究检查结果（例如，在使用客观缓解率作为主要有效性变量指标时，应提供分层资料、随机资料、肿瘤大小的测定方法等；
（2）临床研究组织愿意配合FDA的工作，回答FDA在审评过程中提出的问题。
尽管上述研究机构通常不像制药企业那样每个月进行一次现场监查，但他们确实已经建立了稽查程序。
FDA在过去的几年中对这种独立研究机构所提供的资料和分析报告已有了广泛的审评经验，结果发现他们所提供的资料和分析报告通常是非常可信和可靠的。
2.在同行评议期刊上发表了足够详细容的几项多中心对照研究报告，其一致表明该药物在癌症适应症中的安全有效性，那么这些报告就可以作为证明该药物在癌症适应症中安全有效性的主要基础。
但研究报告这些数据的中心和研究者应该对肿瘤临床研究有足够的经验，并且不以商业利益为研究目的。
大多数情况下，除非能获得许多已发表的确证结果报告，一般还需要选择性提供额外信息来补充上述文献报告（如研究方案复印件；提供相关基线情况、研究结果信息的计算机数据库；和/或报告了主要有效性和安全性检查结果的各患者病历）。
从近期进行的研究中通常不难获得这些额外信息，其可大大增加研究支持产品标签说明书中的容的批准。
以单篇发表报告加上述额外信息，其可能会具有说服力。
对上述额外信息的一般要求是根据以往经验提出的，都是以前对研究记录的审评结果来看，FDA有时无法验证已发表研究中的主要研究结果（包括发表在高水平同行评议期刊上的多中心研究）。
IV.FDA鼓励对抗癌药物进行补充申请的措施
在私人机构、学术机构和政府部门中许多研究者的努力工作下，不断会有许多治疗癌症的方法被开发出来，有时甚至是以很快的速度来创新。
当一个药物在获得初次上市批准后，往往会被应用于治疗各种肿瘤疾病，特别是那些还缺乏有效治疗手段的肿瘤。
因此，药品标签说明书中就不可能包括那些有希望用于新用途的最新信息。
很多情况下，早期被认为有希望的用法往往被后来的确定性研究结果所否定。
但是，重要的一点是，抗癌药物标签说明书中应该包括所有已经得到科学证实安全有效的用法信息。
FDA已采取了大量措施来提高目前已批准用于抗癌治疗药品标签说明书的质量，按照现代化大法中的要求，FDA还将采取以下其它措施：
A.鼓励向审评机构提出建议
FDA将给予考虑各种来源的关于目前已上市抗癌药物极有希望的新适应症信息，并且实施检查以确认其是否可以被纳入药品标签说明书中。
关于药物和生物制品的上述新适应症建议，可以分别递交至以下单位：
肿瘤药品部（HFD-150）
FDA药品审评与研究中心
5600FishersLane,Rockville,MD20857
或
临床试验设计和分析部肿瘤组（HFM-573）
FDA生物制品审评与研究中心，
1401RockvillePike,Rockville,MD20852.
B.利用社会团体资源
在过去的时间里，FDA曾经对参与癌症研究和治疗的私立机构、学术机构和专业团体等进行过调查，以了解他们对将药物用于现有药品标签说明书以外的抗癌治疗适应症的看法。
适当的时候，FDA还与上市产品的商业申请者见面，并鼓励他们进行补充上市申请。
正如现代化大法所要求的，FDA将继续采取扩大围的措施努力来对从事癌症研究和治疗的主要社会团体进行调查，以了解他们对抗癌治疗新适应症的观点，检查其是否可以被纳入现有上市药品标签说明书中，这些社会团体包括：
专业协会、癌症患者和研究支持组织、其它政府机构、及其它相关团体和个人。
FDA将要求这些团体和个人检索可支持补充申请的研究资料，包括已发表和未发表的信息。
FDA还将和他们合作，以鼓励申请者：
（1）在已经完成了确证性研究后，鼓励他们准备补充申请资料。
（2）在得到初步研究检查结果可支持进行补充申请的状况下，鼓励他们进行必要的进一步研究。
审评机构将与商业申请者讨论具有希望的品种，并鼓励他们对现有数据进行评价，在现有资料足够的状况下，鼓励他们进行补充上市申请。
C.协助寻找有希望的新适应症
FDA将制定专门程序，鼓励审评机构工作人员定期对各抗癌药物标签说明书容进行审核，其目的为发现尚未纳入标签说明书中、但又有充足临床研究结果给予支持的新适应症和用药方案。
尽管该项工作的成就取决于每位员工的工作量和效率，FDA将力争每年对10%—20%的已上市抗癌药物的标签说明书容进行定期审核。
D.支持申请者对药物应用的开发
在某些情况下，药品商业申请者可能无法按照FDA的要求对已有抗癌药物标签说明书以外的适应症用法给予评价、或考虑整理文件以进行补充上市申请。
在这种情况下，FDA可能会根据特殊情况、按照现有法律法规来寻求其它解决方法。
例如，FDA可发表公告，容为审评机构有兴趣受理某种补充申请以进行审评。
FDA可能会要求其它政府机构工作人员（如国立癌症研究所工作人员）对资料进行总结和分析，以供FDA审评。
需要时，FDA可直接联系研究者，要求他们提供研究资料以供机构审评工作人员进行总结分析。
E.继续优先审评某些补充申请
药品补充申请是否能继续获得优先审评将取决于药品新适应症的重要性6。
与原上市申请审评程序一样，如果对申请的初步审评结果认为某药的新适应症与其它已上市药物相比，在治疗、诊断、预防疾病等方面具有显著改善作用，那么该抗癌药物的新适应症补充申请就可获得优先审评资格。
已经获得另一种适应症批准的药物，并不影响FDA对新的补充申请做出能否获得优先审评的决定。
F.指派负责人
遵照现代化大法第403章（c）的要求，CDER和CBER已经指派了一些负责人，来负责
（1）督促对已批准药品补充申请的加速审评，
（2）并与申请者一同工作，以促进支持补充申请资料的开发和递交。
FDA药品审评与研究中心（5600FishersLane,Rockville,MD20857）中的医学政策部副主任应该是符合现代化大法第403（c）章要求的指定人选，其负责与申请者一起工作以促进补充申请的开发。
肿瘤药品部中的部门主任特别助理是指定人选，其负责与申请者一起促进支持抗癌药物补充申请资料的开发和递交。
负责人的工作容包括：
主动与癌症研究和治疗团体中的主要组织和个人联系，了解他们的观点；管理和监督可能对标签说明书容修订所采取的行动；撰写定期进展报告。
CBER中医学部（1401RockvillePike,Rockville,MD20852）副主任应该是符合大法第403（c）章要求的督促补充申请的负责人。
对于大部分肿瘤药物申请的审评活动，将由治疗研究和审评办公室，HFM-500，生物制品审评与研究中心，FDA（1401RockvillePike,Rockville,MD20852）负责。
临床试验设计和分析部的肿瘤组将与申请者合作，以促进支持抗癌生物制品补充申请资料的开发和递交。
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