《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》Word文件下载.docx
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持有人应基于自身现状，并按照风险管理的原则，建立风险识别与评估的流程。
2、变更控制策略
在实施每一项已上市生物制品药学变更前，持有人均需综合变更目的、产品特性、变更的复杂性，依据变更风险等级和程度，并参照本指导原则设计规划并开展充分的研究和必要的验证。
鼓励申请人在上市后进行持续进行工艺优化、增强工艺控制、引进各种新技术等，但任何变更都应在至少不对最初注册生物制品安全性、有效性和质量可控性造成不良影响的基础上进行。
变更应基于对拟变更生物制品的了解，并以临床前、临床期间以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对已上市生物制品药学变更的研究越有帮助。
3、变更管理工具
为使已上市生物制品药学变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对已上市生物制品药学变更策略性的规划和更高效的管理，保证生物制品的可及性，持有人可自主选择使用先进的变更管理工具，如使用上市后变更管理方案（Post-ApprovalChangeManagementProtocols，PACMPs）、既定条件（EstablishedConditions,ECs）、生命周期管理（ProductLifecycleManagement，PLCM）等。
持有人可通过PACMPs将拟变更事项、变更类别、变更可比性研究内容、变更可比性验收标准提前提交至药品审评机构，以降低已上市生物制品药学变更的不确定性。
持有人可基于全生命周期（包括上市前研发阶段）知识的积累和对产品系统的研究确定ECs及其报告类别，一旦约定ECs，对于非ECs的任何变更都不需要申报，使已上市生物制品药学变更管理更加灵活。
变更管理工具使用的前提是具有完备的PQS，依赖于持有人对生物制品的认知、药学研究的深入以及知识的不断积累。
变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。
（三）变更可比性研究
开展可比性研究是已上市生物制品药学变更评价的基础和成功的关键。
应根据变更的类型，变更对产品影响程度，确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案。
通过对变更后数据与可比性验收标准比较分析，确定变更前后的可比性。
必要时，应实施非临床和/或临床研究。
可比性研究重点考量内容如下：
1、研究样品和验收标准
为了支持已上市生物制品药学重大变更，可比性研究样品一般应至少包含三批变更后连续生产的商业化规模产品。
在基于科学和风险的基础上，申请人可适当减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规模进行研究，但应具备充分的依据。
为证明可比性，应预先设定可比性验收标准。
可比性验收标准不等于质量标准，应根据工艺和产品质量的历史数据设定，通常比质量标准更严格。
对于可量化的质量标准，应运用适当的统计学工具来制订可比性验收标准。
对于没有包括在放行标准中的产品质量属性，前期注册申请、工艺研究和验证的数据将被用于制订验收标准。
排除任何数据都应该有充分的理由。
如因某些原因，变更前药学数据缺失，无法确定可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床和/或临床研究。
2、工艺可比性研究
对于生产工艺的变更或可能对生产工艺造成影响的变更，持有人应重新评估和/或重新验证变更后的工艺，证实工艺的稳健性和批间一致性。
如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物质量无影响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。
当变更对多个步骤产生影响时，应对工艺进行更广泛地分析和验证。
应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。
工艺可比性研究除了比较常规生产中的工艺过程控制参数外，还应对必要的额外工艺过程控制参数进行比较。
改进后的工艺过程控制一般应与原工艺相似或更加有效。
当重新确定相关控制时，持有人应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性。
如必要，应对变更后工艺增加中间控制点。
3、质量和稳定性可比性研究
质量可比性研究至少应包含批放行检定，必要时应进行扩展的质量对比研究。
若原料药/原液的变更会影响制剂，则应当同时收集原料药/原液和制剂的数据以支持可比性的结论。
对于多组分生物制品（如联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。
应关注检测方法的适用性等，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。
应科学制定稳定性可比性试验方案。
加速和强制稳定性试验是对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。
当试验结果表明变更前后产品间存在差异，则应进行额外的评价。
如果原料药/原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原料药/原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。
若证明变更可比，允许以有限的变更后长期贮存稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。
4、可比性桥接研究
若变更前后产品的生产工艺、质量特性和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床和/或临床研究。
但当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。
非临床和/或临床研究的方式和程度应结合质量可比性的结果、对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和/或临床研究数据以及该药物的用途，基于具体问题具体分析的原则来确定。
某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子批变更、增加或去除层析纯化工艺、特殊制剂辅料变更、多项重大变更同时开展等，可能需考虑开展非临床和/或临床桥接研究。
鼓励通过药学与非临床的方式开展变更研究，若在此基础上仍无法证明可比性，应进一步考虑进行临床研究。
鼓励提高生物制品的质量。
如变更能明显提高生物制品的安全性和有效性，则变更前后产品即使存在差异，也可能被接受。
建议持有人就此类变更与药品监管部门沟通。
（四）关联变更
已上市生物制品药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。
如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。
关联变更需要按照各项变更分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，技术要求按照较高的变更类别实施。
三、变更分类
按生物制品药学变更可能对安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。
重大变更（III类）：
指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有重大影响的变更。
需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生影响。
中等变更（II类）：
指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有中等影响的变更。
需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。
微小变更（I类）：
指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性基本不产生影响的变更。
按照GMP管理的变更不属于此列。
如与重大变更相关的中等变更和微小变更，应在重大变更时说明，与中等变更相关的微小变更，应在中等变更中说明。
已上市生物制品变更可根据相关管理规定和技术审评需要进行变更生产现场检查和/或样品检验。
四、沟通交流
由于已上市生物制品药学变更复杂多样，本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的研究事项、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题与药品审评机构进行交流。
药品审评机构通过建立相应的沟通交流机制和可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部门的承诺。
建立审评人员和检查人员的沟通机制有助于对产品提交申请的监督审查。
当需要时，有关GMP和上市合规的信息可以通过相关的沟通机制从检查人员传递到审评人员，反之亦然。
五、生物制品常见变更类别及技术要求
本章节例举了常见的生物制品药学变更事项;
在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际已上市生物制品药学变更指南相协调。
若未满足所有前提条件，该变更将自动转到上一个更高级别的报告类别（例如未满足中等变更中的所有前提条件，该变更将被视为重大变更）。
中等变更A类需以补充申请方式申报，经国家药品监管部门审批后实施；
中等变更B类按备案管理。
本指导原则中由于部分微小变更涉及注册信息的变更，因此实际按照中等变更进行变更管理。
在日常监管过程中，若药品监督管理部门判断持有人所采用的变更类别、报告方式不恰当，需持有人更正变更类别和/或增补资料，或按规定重新报批。
为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了其所涉及的通用性技术文件（CommonTechnicalDocument，CTD）章节，以与CTD申报相衔接。
（一）原料药/原液（3.2.S）
A、表达载体、种子批及细胞库
变更事项
主要内容
前提条件
参考类别
技术要求
表达载体
表达载体变更
①
重大
1-14
生产用种子批及细胞库（3.2.S.2.3）
新主种子批
②
1,5-11,13,14
③⑥⑨
中等A
1,5-10,13,14
新工作种子批
④⑤
中等B
④⑤⑥
微小
5
新主细胞库
1,5-11,13,14
新工作细胞库
1,5,6,11,13,14
13
菌（毒）种/细胞库冻存保护剂改变
⑦
1,13
种子批/细胞库质量检验标准变更
⑧
1,11
前提条件：
①目的基因和宿主细胞均未改变。
②若为预防用生物制品主种子批变更，则新主种子批应由之前批准的原始种子批或已批准的主种子批制得。
③新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。
④新工作种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/主细胞库制得。
⑤新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。
⑥制备方法不变,种子批/细胞库质量检验标准未发生改变或缩紧。
⑦仅限去除工作细胞库所含的动物源成分，如新生牛血清。
⑧增加新检定项目或缩紧验收标准，符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。
⑨新主种子批/细胞库代次未超出已批准的代次。
技术要求：
1、说明变更原因。
详述变更内容、依据和优势等。
2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。
说明载体组成和功能。
使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。
3、详细说明表达载体构建、筛选方法。
酶切鉴定结果是否正确。
对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。
如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。
4、详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。
分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。
启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。
5、种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。
如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。
提供种子批/细胞库完整的检定报告。
6、明确各级种子批/细胞库的贮存地点、方法、条件。
如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。
分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。
7、进行连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）工艺验证。
通过连续批次产品的一致性确认种子批/细胞库的适用性，证实能避免外源因子污染和变异的风险。
8、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。
提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。
对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。
变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
9、制定稳定性研究方案。
继续进行长期稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。
承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
10、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供免除的依据。
11、如涉及，更新种子批/细胞库质量检验标准。
提供变更种子批/细胞库质量检验标准的依据和检验结果。
12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。
13、进行生产终末代次和/或超生产终末代次种子批/细胞库的全面检定，以证实生产期间细胞和菌（毒）株的遗传稳定性。
种子批/细胞库的检定结果应符合《中国药典》、国际其他相关指导原则要求。
14、提供连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后质量可比性研究。
B、培养基和生产用原材料
培养基（3.2.S.2.3）
成分变更
1-11,15,17,18
①②
中等A
1-7,9,10,11,15,
18
②③
1,6,15,16
动物源材料（3.2.S.2.3）
来源变更
1-8,15,17,18
②④
1,3-7,15,18
②③⑤
1,2,6,8,11,15,16
非动物源材料（3.2.S.2.3）
1,3-7,15,17,18
②⑦
1,3-7,15
②③⑦⑧
1,6,7,15,16
②③⑦⑯
生产用原材料检定项目和标准（3.2.S.2.3）
减少项目/放宽标准
中等B
1-3,5
⑨⑩⑪⑫⑬
1,2,16
增加项目/缩紧限度
1,12,13,14
⑨⑩⑫⑭
1
人血白蛋白原料血浆（3.2.S.2.3）
采浆站/检测地址增加/替换
⑮
12-15
采浆站/检测地址减少
引入病毒标记物的检测
⑥
19
①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变。
②不影响产品关键质量属性。
③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变。
④替换为非动物源原材料，如组织或血浆来源的原材料变更为重组产品，由动物来源替换为植物来源等。
⑤替换为符合药典标准的动物源材料，如新生牛血清等。
⑥因病毒风险评估有显著影响而引入该病毒标记物的检测。
⑦非培养基成分。
PEG、脂肪酸链等结构复杂的生产用原材料除外。
⑧例如从A盐更换为作用机理类似的B盐；
或者不改变物质种类只改变生产商（供应商）。
⑨原材料标准的变化未使原液质量标准超出已批准的范围和限度。
⑩原材料标准的变化未使原液杂质的变化超出已批准的范围和限度，没有新的杂质出现。
⑪检测项目因不适用而减少。
⑫变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。
⑬检测项目变更不影响产品关键质量属性（如纯度、杂质、关键理化性质等）。
⑭人原料血浆的检定项目除外。
⑮新增/替换的人血采浆站已在原产国获批，且原料血浆采集不发生变更。
⑯根据药典要求，去除抗生产中的抗生素。
1、说明变更理由。
明确生产用原材料的来源、变更前后活性成分改变的情况和质量标准异同。
提供质量检定报告，并结合关键原材料的检定报告评价生产用原材料的质量和稳定性。
若涉及分析方法变更，需要开展方法学验证。
2、如涉及,评价动物源或者人源物料的病毒安全性。
牛源性物质应具备非疫区来源证明，进行TSE安全性风险评估，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。
鼓励使用重组产品替换动物源原材料，最大限度降低产品安全风险。
3、进行连续三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺验证。
进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究。
证明变更前后的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
4、如涉及，修订原液质量标准，对新分析方法进行方法学验证。
5、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。
6、生产用原材料应满足生产需求，且符合《中国药典》中“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”及国际相关指导原则规定。
7、原则上，生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料。
必须使用时应验证后续工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。
8、如涉及，应参照国际通用的有关技术指导原则进行研究，提供生物安全性评估或声明。
9、进行培养基适用性检查试验，分析和验证培养基成分改变对活性成分的影响。
10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。
如涉及用化学成分明确的培养基替换含动物源成分培养基，则应关注培养基对生长曲线、产物等的影响。
11、如涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。
除另有规定外，用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，应来自无特定病原体的鸡群。
生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合《中国药典》相关要求。
12、原料血浆不应从血液传染病高危人群中收集。
提供原料血浆采集中心新近至少6个月的供者中确认的阳性血清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。
提供原料血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。
13、具备采浆机构完整资料和资质证明。
具有生产企业与供浆机构的合同文件。
进口产品应具备原料血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明。
原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合相关规定。
14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信息。
应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份原料血浆可追溯至供原料血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少检疫期内所采集的原料血浆，或该献浆员的血液标本。
该献浆员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检定，合格时才能放行检疫期前的原料血浆。
15、制定稳定性研究方案。
继续进行长期稳定性研究以确证原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的放置时间/有效期。
16、如适用，进行至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺确认（如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等）。
并进行变更前后的工艺过程控制和产品质量对比。
证明两种来源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
17、如涉及，提供非临床和/或临床研究数据，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。
否则需提供免除的依据。
18、如适用，进行细胞传代的遗传稳定性研究。
分析、确定规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。
在生产周期结束时，监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。
提供生产终末代次外源因子检定机全面的检定数据。
19、提供变更理由以及支持性数据。
C、生产场地、规模和工艺
生产场地（3.2.S.2.1）
变更生产厂/厂房/生产线
1-18,21
①②③
1-6,8,10,13
生产规模（3.2.S.2.2）
发酵培养规模变更
2-10,12-15,18,
21
⑤⑦⑧⑨⑩⑪
2-10,13,14
纯化规模变更
2-9,12-15,18,21
④⑤⑧⑩⑪
2-9,13,14
微生物发酵或细胞培养工艺（3.2.S.
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